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1、81 6 医 学 综述2 0 0 8 年3 月 第1 4 卷 第6 期 M e d i c alR ec a p it ul ate， M ar Z 以 8 ， V ol . 1 4 ， N o . 6 1 0 目lesJ，.J ，卫2 ，几曰.二 ，r.L 1 3 1 4 1 5 1 6 1 七 e J H， C h an JL， Y i azin ako u d s N ， 以以. C i 花 u l a t ing resi stinlevel s 毗 not i at ed衍tho b 犯 l t y ori n s 己 i n 此 51 5 画c ed i n h u m 姗 胡d
2、毗 not re gUlatedb y fasti ngorle p 血 . d 而ni s tr a t i o n : c 咖5 一 secti on公 助d in t e rV e ntio n als 加 di esi n n o 可 囚， i n s u l i n 溉i s t a n t and d ia l犯 l etic subj ， ts J . J C l i n E n d ocri n olM e 切 山 ， 2 0 0 3 ， 8 8 ( 1 0 ) : 4 848 4 8 5 6 . o l i ver P ， Pi coC ， 乳而 F ， 以以 . R esi
3、s 五 n exp re ss io n i n d i ffere n t 诚- P O Set i ssue d e pol s d u ri 飞ratd ev e l 叩men t J . M ulC ellB ioc h e m ， 2 003 ， 2 5 2 ( 1 2) : 3 974 0 0 . R ei ll y M P ， 玩h rk e M， W o 】 feM L ， 材以. R e s i 拓n i s ani nllamm a t o ry m ar k erofat h ，sc l e 阴1 。i nh u m 皿， J l . C 二 lation， 2 (X)5
4、 ， 1 1 1 ( 7 ) : 9 3 2 习 3 9 B u m e t t M S ， L e C W， 儿朋ai 记珊 浮以 . The pot e nt ialrole ofresis - ti n inathe to s c l o51 5 J l . A the， le 、1 。 ， 2 (X)5 ， 1 8 2 ( 2 ) : 241 一8 . o h m ori R ， M o 而y ama y ， KatoR ， 以以 . A ssoc i ations bet w een 琳1 卜 血 l e v el 吕 andi n s ul i nre si s tance， i
5、nflamlll a l i o n ， 明d c o 拍 n 田 卿azt呵 di se ase J . J A C C ， Z I X ) 5 ， 46( 2 ) : 3 7 9 一 8 0 奥德格尔勒一 图木尔， 韩江莉， 毛节明. 绝经后女性患者血清抵 抗素水平与冠心病冠状动脉粥样硬化性心脏病病变严重程度 的相关性研究 J. 中国介人心脏病学杂志， 2 (X)7 ， 巧( 1 ) : 26- 3 0. J u n g H S ， P aJ 击K H ， C h o Y M， 以以. R es i s t i ni s se c re l edfl 习 m 办 p h 绍e s inat
6、 h eromasandp 印 m o t esathemscl e o1 。 J . C 耐io v asc Res ， 2 (X 沁， 6 9 ( 1 ) : 7 6 名 5 . 1 7 ，Dev ar aJS ， xu D YJ i al all C 一 u v e p ro t e i n i .s p las而n o g e n 助ti v “ t o r i llhi bi t o r . l e x l r 韶 slon andacti v i t y i n h 州即 币 cend o- theli alcel l si mPli c a ti o n sfOr th em e
7、 t 公 沁 l i csy d ro m eanda th 山 r o m h 招 1 5 J l . C i rc u l 丽o n ， 2 (X3 ， 1 07( 3 ) : 3 9 8 月 月H. 1 8 W syJ M ， 伪r ， n c z 扩 肠 n g Q ， 以 d i 户 述 吧 6 ssue reslsti n e x p ai on i s se v e 二 lysu p p r es sed i n o bes i tyand stim u I a t edb y 伴。 so me p rO l ifer a t o r 一 二6 石 at ed二即for g a
8、llUll a 月 势 n ， sts J . J Biolch， 2 (X)1 ， 2 7 6 ( 2 8 ) : 2 5 6 5 1 . 1 9 C h oY M， Y ounB S ， C h u 嗯 55， 材以 . C o nunong e n e ti c间y m o 戏 卜 汕1 5 幽 i nth e p 功 m o t e r of，i s t i ngen e 二 川 进 叼 o r d et e rnun antsof p laS Inare8is ti n c o n c e n Ir a I ion s inh u m an s J . 伍 abetol o gi a
9、 ， 2 仪 抖 ， 4 7 ( 3 ) : 5 5 9 一 6 5 . 201 B 可 幻 a M ， s u raamomk uls ， H 盯 d i 由IJ， 以以 . 刊 asznaresi s 6 n co n - c entr a ti on， h e p 西c fat con tent ， andh e p atic叨dper l p h e ral i n s ulin resi ， Ia nce inp i 喇i tazo n e 一 腼 t e d t 月 祀Z d i a beti c p atie n . J . Int J o b esR e l atM e tab
10、 D i so rd， 2 叉 M， 2 8 ( 6 ) : 7 8 3 刀 8 9 . 2 1 Zho 飞Q ， U nC Y ， C l arke KJ， a l . E n d o th ej i n一 li nhi bi ti ， 此 能 5 血 ，re ti oni n3 刃一 L I硒侧 洲 yt es J . B i oc h em B i 叩h y sR oC o m - m u n ， 2 (X)2 ， 2 9 6 ( 2 ) : 3 8 3 一 8 7 . 【 2 2 1 章建梁， 秦永文， 郑兴， 等. 人血清抵抗素水平与体脂含量和血 糖及血压的相关性研究 J. 中华医学
11、杂志， 2 仪 2 ， 82( 23) : 1 侧) 9 一 1 6 1 2 . 收稿日 期二 2 0 0 7 伪 ， 刘修回日 期: 2 (X)8 刃 1 刃 2 细胞凋亡与P21 关系的研究进展 宋其芝( 综 述) ， 孙洞萧( 审 校) ( 辽宁医学院附属第一医院肾内科， 辽宁锦州1 21砚洲 刃) 中图分类号: R329. 2文献标识码: A文章编号: 1 (X 巧 一84( 2 (X)8)06刀 8 16仍 摘要: 细胞凋亡又称程序性细胞死亡， 是由基因控制的细胞自 主有序性死亡。近年来研究 表明， 细胞凋亡对肿瘤及多种增生性疾病有重要治疗意义。细胞数目的稳态需要增殖和凋亡二 者作用
12、的 平衡， 而二 者的 作用均依赖于细胞周期。 解1 ( C IP I/w A FI， 评1)作为细胞周期负 性调 控因子， 与细胞凋亡密 切相关， 现就近些年来细胞凋亡和夕1 关系的研究做一综述。 关键词: 细胞凋亡; 细胞周期; 啤1 A d v a O c e me n t in Re 哭 ， 代b “ 。 .R e l a 七 0 . 扮Ohet w eenAI 沁。 勿s isa n d心IS O N COi一 刀 ， 口 几 . 5 1 刀 V 刀口 几 9 ， 劣 口 。 八 r 心备匀尹志 地“ 睡 月。 胡上 地oJ 闭 如 n 矛 堵 胜“心ne L 以娜拙 “ 亡 几 “
13、 j邢韶切 切召 ， 。山， n 盯 够 尹 J 甘 九 。 u 1 2 1 0 以 】 ， ch。 ) A 加t 口Ct二 A 即p tosi s al soc al l s th ep ro 孚 a ln m e dc e lld e 泌 ， w h i c hi s d e fi n edasc el l s auto n o mous d eathc o n t r o ll 记场罗n e ， 玩， nty e a m ， i t h asboe n foun dth ata pop to s i s h asi m 脚rtan t s i ，饭 c anc e i n trea ti
14、 刀 e n t ofm any 匕 n d s oftu m 。 。. 】 d p ro l i fe ra ti vedi se ases . P ro 1 i fe r a l j onand a POp t os isp 1 a y a d ec i 幼 v e role i nthe b al anc eofcelln u m b er， but th ei r e ffec 场all d e p e n don t b ec e ll。 ”l e . 衅1 ( P21 C I P I / WA F I ) ， asth e C y c li n 一pen dsn t 儿naseln
15、 h i b i tor， i s c l o se l y rela 喇 toa pop tosi s . H ere ， w e 二 v i e w edth e adv anc 朴 n t i n re l 面o n s h i p b e 卜 即 e ena pop lo s i s andP21 in溉e nty ears . K e y w o r ds: A pop 姗5 ; C ell c y c l e ; PZI 亡和碑1 关系的 研究做一综述。 1 细胞凋亡概述 1 . 1 细胞凋亡的概念细胞凋亡又 称程序性细胞死亡， 是指为维护体内 稳态， 由基因控制的细胞自主有序性
16、死亡， 它在正常组织的发育更新、 稳态 维持和疾病防治中都起重要作用。这 种死亡细胞具有与坏死细胞不同的形 态特征， 包括线粒体损伤、 质膜及核膜 出泡、 染色质凝集、 D N A片段化和凋 亡小体的形成等。其生化特点为细胞 内c 扩 、 M g Z 于 浓度增高， 激活细胞内 的核酸内切酶， 于 1 阳 碱基对处将 细胞的异常增生可导致多种疾病的发生， 如多种肾脏疾 病的共同病理改变为肾小球系膜细胞和细胞外基质的增生， 晚期常进展为肾小球硬化， 并引起严重的肾功能障碍; 又如在 某些促癌因素的作用下， 可致细胞无限增殖， 而形成肿瘤。因 此抑制细胞增殖， 诱导细胞凋亡， 对肿瘤及多种增生性疾
17、病有 重要治疗意义。 凋亡这一概念由英国 生物学家K err等川在 1 972 年首次提出， 之后随着凋亡研究的不断深人， 发现维持 细胞数目的稳态需要增殖和凋亡二者作用的平衡， 而二者的 作用均依赖于细胞周期。 夕1 ( C IP I/W A FI， 夕1)作为细胞周 期负性调控因子， 与细胞凋亡密切相关， 现就近些年来细胞凋 D N A 成梯 状切断而 使细 胞死亡， 也可通过C 扩 激活C al Pa in 、 谷氨酞 胺转化酶、 蛋白激酶C等使细胞骨架断裂， 细胞浆蛋 白交叉联合而使细胞凋亡。 1 . 2 细胞凋亡的调控基因对细胞凋亡的调控基因目前正 在进一步的研究中， 现在已知存在3
18、 类凋亡基因: 促凋亡基 因， 如F as 、 B ax、 I C E 、 p53 、 P I，E N 、 c e d 一 3 、 c ed4等; 抑制凋亡基 因， 如B c l 一 2 、 c e d 一、 E I B 、 I AP 、 生存素等; 双向调节基因， 如 c 一 m y c 、 Bch等。细胞凋亡程序的启动到凋亡的发生是通过多 种细胞凋亡信号转导实现， 并由凋亡相关基因调节控制的。 细胞凋亡过程中半胧天冬酶( c as p ase ) 系统是决定凋亡和程 万方数据 8 1 7 序性细胞死亡发生共同的 最终途径。 Fas 和F aS L 基因 也是细 胞凋亡途径中的重要基因。此外
19、， 娜1 也是细胞凋亡的重要 影响因 子， 下文将具体阐 述。 2 解1 概述 2 。 1 解1 基因和蛋白夕1 /c 例 基因定位于人染色体 6 声1 . 2 ， 其D N A 长度85kb。 该基因 上游2 . 4 kb和8 汕处各有 一个户3 蛋白 特殊序列结合位点， 在上 游1 一 Z kb核昔酸处有 M yo D ( myo ge nic D ， 肌源性转录因子) 结合区， 在上游50 1 04b p 核昔酸处有即1 结合区。 评1 基因的表达产物坪1 蛋 白 定位于细胞核中， 由1 研个氨基酸构成， 富含精氨酸， N末 端第21一 26氨基酸与细胞周期素D 、 E(c y c li
20、n D 、 。 y c l inE ) 结 合， C 末端第1 24一 1 64 氨基酸与增殖细胞核抗原( p 功 l i fe ra 州 ting c ellnucle aranti gen ， PcN A ) 结合， 中 间第49一 72氨基酸与 细胞周期依赖性蛋白激酶2 ( c y c 】 in 刁 e 伴 n d e n t k i n 脚2 ， C D KZ) 结 合 ， 。 2 . 2 悼1 在细胞周期调节中的作用 P21 基因的表达产物 户1 蛋白 是早 前已知的 具有最广泛激酶抑制活性的细胞周期 抑制蛋白。 P21 可与几乎每一个C y c l in 一 C D K复合物结合，
21、 广 泛的抑制各种 C yc l i n 一 C D K复合物， 如cvcl i n D 一 C D K 4 / C D K6、 卿li n E 一 c D KZ和cycli nA一 C D KZ， 但对cy cli n B 相关的 复合物抑 制活性较弱。已 有研究 证明， 评1 的 过表达可使细胞周期阻滞 于G ， 期、 q期 或5 期a 。 夕 1 抑 制叫i nDI 一 C D K4和cycli nE- C 】 ) K Z 的活 性， 使视网 膜母细胞瘤蛋白( p Rb 蛋白) 不能发生磷 酸 化， 悦F 转录因子不能释放， 从而使细胞周期停滞在G l 期， D N A 复制受抑制， 从
22、而 使受损的 细胞 有充分的 时间修复。 啤1 不同区域对应于不同的靶位， 其N端结合并抑制 C y c l i n 一 c D K ， 而C段则结合PCN A ， 从而覆盖PCN 人的某些功 能区， 使PCN A 不能与D N A聚合酶6 形成复合物， 或使D N A 全酶复合物不能在D NA 单链上滑动， 影响D N A复制。PCN A 在G t 期开始增加， 5 期含量最高， q期开始下降， M期含量最 低。由 此可见， D N A 损伤发生的时 期不同， 户1 蛋白 作用的机 制也不同; 如果D N A的损伤发生在5 期之前， 夕1 蛋白主要 通过与C D K 一 C yc li n
23、结合并抑制其功能使细胞周期停滞于G ， 期; 而发生在5 期的损伤， 户1 蛋白 主要是通过与PCN A的结 合 来 抑 制D N A 的 合 成 闭 。 2 . 3 瞬1 的 作用途径 P21 可通过两条途径发挥作用， 一是 由P5 3 介导的 途 径， 夕 1 矶 n /cW 基因 是户 3 基因 最 重 要的 下 游 基因 之一， 该基因上游2 . 4 kb处含有一个户3 蛋白的特异性 结合位点。当细胞受到来自 体内和 体外的各种损伤后， 野生 型苗 3 蛋白 作用于解1 基因， 使其迅速表达， 从而发挥P21 的 生物学功能。近来， 有研究发现了一种新的不同于经典户1 基因的转录， 它
24、的基础表达高度依赖户 3 ， 这种新的P21 可存 在 于鼠 的 大多 数 组 织， 并在 脾脏 有 高 表达川。 另一 条途径是 非户3 依赖的 途径， 在户 3 基因和蛋白 缺失的细胞中， 其他因 子 也可 诱导评1 的 表达， 从而夕1 蛋白 参加细胞的 各种功能。 目 前已 知的 能激活坪1 转录的因 子除卢 3 外， 还有sPI/S 户、 S m ad ， 、 A 咚、 信号转导蛋白及转录激活物、 B RcAI、 EZF 一 1/ EZ周、 C A A T/ 增 强 子 连 接 蛋 白。 、 仔 和 干 扰 素， 等 阁 。 评 1 除 了在D N A 损伤时发生作用， 它还参与了最
25、终的分化， 复制的 老化， 还可保护细胞免受户 3 介导和非户3 依赖途径的凋亡， 以及促进细胞的凋亡。 3 细胞凋亡和够1 的关系 解1 与细胞凋亡关系密切， 其对细胞凋亡的影响众说不 一， 目 前尚 在研究中。一方面， D N A损伤时在夕1 的作用下 使生长周期停滞， D N A 修复， 从而保护细胞免受凋亡; 另一方 面， 许多报道指出， 产1 在某些条件下具有促进细胞凋亡的作 用。以下将分别阐述。 3 . 1 价1 阻止细胞凋亡 啤1 对抗细胞凋亡的 机制目 前尚未 明确， 其中 一个机制可能与雌1 促使细胞周期阻滞( 常发生在 几/ M期， 也可在G l 期) 从而阻止D N A
26、损伤或促使其修复有 关。 例如， 腺病毒可选择性的促使缺乏苗3 和瞬1 的细胞发 生凋亡， 而在卢3 和瞬1 完整表达的细胞则无凋亡发生， 但可 停滞在细 胞周期的几期， 并伴有户3 活性增加和P21 表达上 调71。 该 研究表明， 在D NA 损伤 后必 3 介导的瞬 1 表达上调 可使细胞周期停滞在 几 期， 并保护细胞免受凋亡。而 R 卜 drigu ez等 81报 道， 在 复 制 抑 制因 子介导的D N A 复制 叉 损伤 的过程中， 夕1 可与细胞周期检查点激酶1 共同作用而阻止 D N A 损伤介导的凋亡， 且该途径为非卢 3 依赖的。 研究发 现， 在 剔 除夕 l(评1
27、一 心 一 ) 的 细胞中如细胞周期检查点激酶1 缺失可使细胞凋亡数显著增加， 在细胞周期检查点激酶1 一 / - 细胞中DNA 损伤后夕1 显著上调并使细胞周期阻滞于G : 期， 该结果表明细胞周期检查点激酶1 对细胞的保护作用可 能是通过P21 阻止细胞进人5 期而防止了凋亡的 发生。 另一个不同的 机制可能与解1 结合cycli . 动 了C D KZ 复合 物并使之失活有关。已有研究证明， 在卿li llA /c D KZ 活性 改变导致的 不同种类细胞凋亡中， 由c as la 月 吏 门介导的夕1 裂 解是一重要机制。例如， 缺仇诱导的心肌细胞凋亡就与 c 朋 p a s e 一介
28、导的碑1 裂解而致 c y c l in A /C D KZ 活性上调有 关川。 c . p a s e 依赖的c D KZ活性增强是细胞凋亡的必要因 素， 或许是染色质凝聚、 细胞皱缩、 基质猫附力丧失等死亡相 关现象的 关键，1。 但是控制细 胞凋亡的必要条件是C y C l i n A / C D KZ 的活性还是声1 对c y c l i n 灯 C D KZ活性的阻止， 目 前还 有待于研究。 此外， 夕1 对抗凋亡可能还与其他机制有关， 包括夕1 与 ，p ase. 3 前体相互作用而抵抗 F a ， 介导的细胞凋亡， 户1 的 重新定位和夕1 的 稳定表 达以 及夕1 与R 朋共
29、同 作用而阻止 凋亡。 有研究表明， 夕1 可阻止sC一 60诱导的H C Tll6细胞 c as Pase 级联反应介导的凋亡 侧。 其原因可能是夕 1 与 。 as p 裂 姆 召前体结合覆盖了其丝氨酸蛋白酶位点而抑制了其 活 性 汇 川 。 casPase 一前 体 一 夕 1 复 合 物 在 线 粒 体中 形 成 并以 蛋 白激酶A 磷酸化啤1 为前提。 抓霉素诱导的线粒体应激状 态可抵抗丝裂霉家C诱导的细胞凋亡， 其抵抗途径是通过 P53 依赖的夕1 表达上调实现的， 这可能以氯霉素作用下使 户1 稳定表达为基础。 经研究还发现， P21 由 核周区重新定位 于胞浆区 并集中于线粒体
30、标记蛋白， 重定位机制可能与A k t 磷 酸 化户 1 蛋 白 的 1 45位 苏 氨 酸 有 关 川 加。 等 12) 研 究 表 明， 增加啤1 稳定表达和胞质重定位是阻止肾癌细胞凋亡的 潜在机制。另有研究报道， PZI 可与R aS共同作用阻止细胞 凋 亡。 H e n d 叮等 工 ” 研究了肠 c T P 酶 对鼠 系膜细 胞增殖和 凋 亡的 影响， 结果显 示在瞬1 一 / 一 系 膜细 胞中 转染反义H a- R aS 后可使凋亡细胞数量显著增加， 而在野生型细胞凋亡细胞数 增加不明显; w e s t e m印迹分析显示血清可促使 啤1 表达上 万方数据 。8 1 8医 学综
31、述2 008 年3 月 第1 4 卷第6 期 M edi c alR ec 叩 i t ul ate， M arZ 仪 ， 8 ， v o l 1 4 ， N O 6 调， 但在一定程度上此种上调可被反义H a 一 R as抑制。该研究 结果表明， 夕1 和H a 一 R as通过某种途径共同作用于存在血清 中的系膜细胞， 阻止其凋亡使其能够生存。 3 . 2 碑1 促进细胞凋亡 夕1 在某些条件下可促进凋亡的发 生。例如， 古曲霉素A在诱导破骨细胞凋亡的过程中是通过 上调夕1 来实现的 4 。 在 研究阿霉素 一 紫杉醇联合5 一 氟尿嗜 吮治疗乳腺癌的过程中， 发现夕1 的表达上调与细胞凋
32、亡数 量呈显著正相关 5 3 。以 上实验均说明瞬1 对细胞凋亡的作 用途径均为非卢3 依赖的。 在血清撤退引起的H eP GZ 细胞凋亡过程中， 可见 卢 3 、 P21 、 B ax表达均升 高， 并伴有G ， / 5 期阻滞， 而蛋白质合成抑 制剂亚胺环己酮可通过下调P53 、 夕1 及B ax而阻止血清撤退 引 起的 凋 亡 6 。 D 耐el 等 ” 1 首次 研究了 金属蛋白 酶 抑制剂 对非肿瘤细胞( 系膜细胞) 周期阻滞情况和凋亡的影响， 结果 显示大部分细胞周期阻滞于GO/ G ， 期以 及后继的凋亡现象， 并伴有卢3 依赖的瞬1 表达上调和B ax增加， 但Fas 、 F
33、a8 L 和 casp as e 一则无表达。以上研究显示， 在细胞凋亡过程中瞬1 的表达与凋亡前体蛋白B ax密切相关。 M areh all等 启 报道， 将体外培养的足细胞暴露于转化生 长因子p ， 检测出其中夕1 表达上调， 而相应的大量细胞出现 凋亡现象， 而在相同培养环境下的口1 一 “ 一 足细胞则未发生凋 亡。 研究发现， 转化生长因 子p 在夕1 一 / 一 细胞中 能够诱导凋 亡抑制基因Bcl 一 2 表达上调， 从而阻止细胞凋亡， 而将哗1 表 达载体再次转染夕1 一 / 一 足细胞， 则Bcl-2基因表达上调消失， 再次成功诱导了细胞凋亡。以上实验中， 凋亡抑制基因B
34、d -2 过表达不能克服P21 诱导的凋亡作用， 即解1 对细胞凋亡的 作用强于Bcl 一对凋亡的抑制作用。 在死亡受体肿瘤坏死因子家族成员诱导的凋亡过程中， 夕1 可能起到积极的作用。 在C D ， / F 朋联合作用 诱导T 淋巴 细胞凋亡中发现， 夕1 过表达为非户3 依赖的， 经F as途径介 导的凋亡过程中， 夕1 一 / 一 胸腺细胞凋亡数量与野生型的相比 明显减少 ” 。多数癌细胞可抵抗肿瘤坏死因子相关凋亡诱 导配体介导的细胞凋亡， 研究证明蛋白酶体抑制剂 PS一 41 ( 肠r . tezo m ib ) 则可克服这种抵抗， 从而促进肿瘤坏死因子相 关凋亡诱导配体介导的凋亡，
35、并且在此过程中夕1 起到的作 用是必不可少的， 同时还指出c as p ase一可增强这种夕1 依赖 的肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体介导的细胞凋亡的敏感 性 加 。 因此， 夕1 的过表达可促进凋亡的发生， 而使夕1 作用减 弱的方法则可使凋亡的细胞数下降， 在多数的 研究中， P21 的 作用都是通过非户3 依赖的途径。 瞬1 促凋亡的机制目 前尚 未清楚， 可能与D N A 修复系统的 成员相互作用或对其调节的 作用有关。 4 结语 在慢性增殖性肾小球疾病中， 细胞凋亡是对抗因有丝分 裂增殖所致细胞积聚的一个主要的细胞清除方法。细胞凋亡 也是一般化疗药物抗癌治疗的主要作用途径。 啤1 蛋白
36、 是目 前已知具有最广泛激酶抑制活性的细胞周期抑制蛋白， 通过 依赖或非依赖卢3 途径， 参与细胞生长、 发育、 分化、 衰老及 D N A损伤修复等多种功能的 调节。P21 基因 在细 胞周期调节 和细胞凋亡中具有重要作用， 它能抵抗凋亡， 同时它又抑制增 殖、 促进凋亡， 因此它 具有对抗的 二元性， 在疾病治疗中， 人为 的增加或减弱夕1 的表达可协同药物的治疗作用， 因此夕1 对细胞凋亡的影响机制的研究就显得至关重要。 参考文献: 1 K e rrJ F ， Wy l l i e A H ， C u 示e A R . A pop tosi s : Ab as i c b i ologl
37、 c al户e- nome n onv ith 衍 deranger im两c ationinti 88ue ki n e ti e s Jl. BrJ C ance r ， 1 9 7 2 ， 26( 4 ) : 2 3 9 乃7 . 2 加。 Y ， H ， tz J ， M assa g j e J . C ell一 c ” l e i nh山 i ti onbyi n d e p e n d e n t C D Kand p C N Ab i n d i n gdd o m n s i n PZl c i PI J . N ature ， 1 9 9 5 ， 3 7 5 ( 6 5 2
38、 7 ) : 1 5 9 一 1 6 1 . 3 R a d hak ti s hnanS K ， Feli c i ano C S ， N aj lll a b adi F ， 以以 . C ons t i t u t i v e e 笼 p re ssionofEZF 一 1 1 e ado to瞬1 一 d e p e n denic e l l c y d e azTe ati nS p h ase ofth ec ell cycl e J . o n O J B e n e ， 2 (X ”， 2 3 ( 2 3 ) : 4 1 73- 41 7 6. 4 杨安强， 郑兴征， 潘晓琳
39、， 等. 细胞周期调控基因瞬I W A FI/ CIP I 与肿瘤的关系 J. 现代肿瘤医学， 2 以 拓， 1 4 ( 2): 243 一5 . 5 1 G artelA L ， R adh akrish S K ， Sed 日 sM S ， 以以 . Anov el夕1 W A F I / C IPl l刃 ” 1 砚 n p t i s h i ghly d e Pende n t on卢3 for i tsb 朋 alex- p r e s si o n i nmou seti ss u e s J . O l lcog e n e ， 2 (X 抖， 2 3 ( 4 9 ) : 8
40、1 5 4 8 1 5 7 . 6 A n d re i LG， Se n th il KR. 肠日 t i n tran sc ri p ti o n : 夕l re p re s si on， mec h - an i s ms， and c on se q u e n c es J . C anc erRes ， 2 (X)5 ， 6 5 ( 1 0 ) : 3 9 80- 3 9 8 5 . 7 R ajK ， 0 ， 切 n p ， B e ard p . V i ru s 一 m e d i a t edk il l i n g ofc e ll s th at城k P53 t i
41、 v i t y J . N at ， ， 2 0(l ， 4 1 2 ( 6 8 5 0 ) : 9 1 4 一 9 1 7 . 8 R 以 l ri 即二R ， M e u t h M . C h k l an d 解I C 加 p e rate top 此 v e n t A po P- to s i s duri n g D N AR e Pl i c a ti o n F o rkS t r e ss J . M o l B i o l C ell， 2 【 兀 巧 ， 1 7 ( 1 ) : 4 0241 2 9 触h i s ， I toH ， T 明 1田 11 0 ri 一
42、A d h i M ， 以以 C y c l i n 刀c d kZ t i v a- h 叩 i sn vol v ed inh y p o x i a 一 i n d u c ed a pop to s isin c 田 庙o m y oc ytes J l . C i oR e s ， 2 的1 ， 8 8 ( 4 ) : 4()8 一 4 1 4 1 0 玫e E ， C h o i M K ， H anIO， et以 . ROl e of瞬I C IPl asa d e t e m ti n ant OfS C 一 6() o 5 即n sei n h u m anH C T l l
43、 6c o fo n c 二i nomace ll s J . E x PM o l M ed， 2 (X 拓， 3 8 ( 3 ) : 3 2 5 一 3 1 . 1 l l UC H ， T z e n g S L ， C b e n g Y W， 以以 C h 1 0 r a m ph 丽col一 i n duc ed而- tochon drials t 比 5 吕 in c reases健l e x p l e s s i on助 d p revents c e Ua poP- tOSi s t h 功 u gh a夕1 一 d e p e n d e n t p a U l w 盯
44、J . JB IOI C h em， 2 刃 5 ， 2 8 0 ( 2 8 ) : 2 6 1 9 3 2 6 1 99. 1 2 U n PY J 朋 m ires p ， p ark S H ， 以a l A tten u at i o n ofp r E Ni n c PZl s labi l i tyand c y tOSOli c loc心zati o n i n 匕 dn叮c anc e r c ells : a 阶 te ntialmec h 俪smofal 力 p t osi， re sis咖ce【 J. M o 1 C ， 2 (X)7 ， 6 ( 2 ) : 1 6 一
45、1 3 1 H e n dry B M ， K h w aj a A ， Qu Q Y ， etal D i s ti nc t fo n c ti ons fo r R aS C I ，P aseo inth e con 腼l ofProli 几 画ona n da 即p t o s i s inmou seand bum anm e s a llg l alc ells 【 J. 儿面ey玩 t ， 2 0( 拓， 69( 1 ) : 99一 1 04. 141 YIT ， B ae k JH， 幻 mllJ， et 以 . Trich os ta ti n A ， m e d i at
46、edu Pregu at io n ofPZI ( W A F I ) c o ntnb u t estoo . t e o c l as t 钊 哪 p to si s J . E x pM ol M 闭， 2 0 0 7 ， 3 9 ( 2 ) : 2 1 3 一 2 1 . 1 5 Zoli W， U l i v i p ， Tese i A ， eta l . A d di ti onofs 一 fi u o racil tod o x o rU - bi cin一 p 朋h t 朋e 1 Se q u 即cein 附 c as p a O e 一 depen denia pop t
47、OS i s in breas t c anc erc e ll li neB J . B re ast C anc erRe， ， 轰 刃 5 ， 7(5): R681- R 6 8 9. 1 6 B J ， C e d e rb a u mA I . C y c l o hexi mi d e p r ot ec .H 叩 GZ c e lls加mse- m m衍th d r a w alin duc 记a 即p tosisbyd ec 二 as i ng卢3 a O d 户。 叩 h o- 叮 l a t ed必31 e v e ls J . JPbarmaco l E x pT b e
48、 r ， 2 仪 巧， 3 1 9 ( 3 ) : 1 4 3 5 一 1 4 4 3 . 1 7 o ani e l C ， D u m e l d J ， B ru n n e r T ， a l . M at ri x m e tall o p ro teinase派 hi bi l 。 比c ausecen c y c lea n s t and a poPt os isin砂 omerul arm esan g . 过 c e ll s J . J P h 咖 a c 0 1 E 即Ther， 2 加1 ， 2 9 7 ( 1 ) : 5 7 韶 . 1 8 M 脚h all C B ， S h a ll k l andSJ. C ell 叮c l eand咖menllardi se ase : a 而ni ，i ew【 J. N ePh ron E x p N e p h 耐， 2 仪 拓， 1 02( 2): 曰 9 拼8 . 1 9 几n 即 r 朗I R ， B I B ， D aoT ， 璐创 . C 呢 / F .s i g n al i 飞i n Tl y m p b o- c 尹 e sin d u c es the c e llc y cl econtxO1p r 0 t e in 户I c i P 一 1 /