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1、新型香豆素衍生物的合成研究 引言许多化合物都含有香豆素单元，香豆素衍生物是一类重要的有机杂环化合物，因具有抗菌、消炎、抗凝和抗肿瘤，一些香豆素类衍生物可以用来研究抗艾滋病的新药多种生理活性而引人注目，更为重要的是它们具有优异的光化学和光物理特性，是很好的荧光增白剂、激光染料、荧光探针及双光子荧光材料，并在电致发光器件方面具有独特的性能，已广泛应用于医药、食品、染料、光学材料及生物医学等方面有众多的方法被用来合成香豆素衍生物，包括及Pechmann,Perkin,Knovenaged,Reformatsky及Wittig反应。其中Pechmann，反应由于使用最简单的起始原料，并有很好的收率而获
2、得最广泛的运用。合成取代的香豆素，根据反应物活性的不同，反应的条件各不相同。但存在污染严重、难以重复利用、后处理过程复杂等缺点。当今社会人们日益倡导可持续发展、倡导绿色化学工艺，传统的液体酸催化剂已不适应新的要求。固体酸催化剂与传统催化剂相比有如下优点：污染少、可重复利用、容易分离、后处理简单等。为此人们研究了固体超强酸催化剂、沸石分子筛、介孔分子筛、杂多酸、高分子酸性催化剂等在Pechmann反应制备香豆素类衍生物中的催化特性。 微波在无溶剂存在的反应条件下可作为方便有效的能源，这已被众多的研究结果所证明。用微波进行快速加热，在短时间内生成产物，减少分解及副反应的发生，在很多情况下，可增加产
3、率。Hoefnagel等人报道了用固体催化剂制备某些香豆素衍生物【1】。vasundhara 等人报道了在过量硫酸的存在下，用微波辐射促进制备某些香豆素衍生物【2】。Antonio等人报道了在常量固体催化剂存在下，用微波辐射促进制备某些香豆素衍生物【3】。陈雄等人在实验过程中发现，在催化量无机酸的存在下用微波辐射进行反应，可以快速大量地制备某些香豆素衍生物，通过反应条件实验，可以获得中等至良好的产率【4】。香豆素及其衍生物具有抗HIV和抗病毒活性、抗细胞增生、抗血管硬化及抗氧化等功效，还具有直接抵制癌细胞，通过增强机体免疫力产生抗癌的作用，因此在医药方面有广泛的应用杂环化合物基本知识具有环状结
4、构的一类化合物。构成环的原子除碳原子外，还至少含有一个杂原子。杂原子包括氧、硫、氮等。从理论上讲，可以把杂环化合物看成是苯的衍生物，即苯环中的一个或几个CH被杂原子取代而生成的化合物。杂环化合物可以与苯环并联成稠环杂环化合物。 最常见的杂环化合物是五元和六元杂环及苯并杂环化合物等。五元杂环化合物有：呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑等。六元杂环化合物有：吡啶、吡嗪、嘧啶等。稠环杂环化合物有：吲哚、喹啉等。杂环化合物中，最小的杂环为三元环，最常见的是五、六元环，其次是七元环。杂环化合物的结构 五元杂环化合物呋喃、噻吩、吡咯的结构和苯相类似。构成环的四个碳原子和杂原子（N，S，O）均为sp2杂化状态，它
5、们以键相连形成一个环面。每个碳原子余下的一个p轨道有一个电子，杂原子（N，S，O）的p轨道上有一对未共用电子对。这五个p轨道都垂直于五元环的平面，相互平行重叠，构成一个闭合共轭体系，即组成杂环的原子都在同一平面内，而p电子云则分布在环平面的上下方。下图所示常见的五元杂环化合物： 呋喃 噻吩 噻二唑1.1 香豆素类化合物的研究自从1820 年Vogel分得第一个香豆素(Coumairns)以来已有很长的历史了。香豆素（香豆精）是母核为苯并毗喃酮的一类化合物的总称，环上常有-OH、OCH3、异戊烯基等取代基。如右图所示。香豆素属于邻-羟基桂皮酸的内酯，具有芳甜香气。它们中的一部分在生物体中以邻-羟
6、基桂皮酸酐的形式存在，酶解后邻-羟基桂皮酸立刻内酯化生成香豆素。香豆素广泛分布于高等植物中，尤其是伞形科、芸香科中特别多。其他在虎耳草科、瑞香科、菊科、豆科等植物中也较多。少数发现于动物和微生物中，如来自黄曲霉菌Aspergillus的黄曲霉素类，来自发光真菌Armillarialla tabescens的亮菌素类。由于香豆素类化合物在自然界的分布较广，近年来从多种高等植物的根茎叶中不断的有新的香豆素类化合物分离出来，如Calophyllum。香豆素类化合物在紫外光下常常显蓝色荧光，若干位带有含氧集团，在可见光下也能观察到荧光。它遇浓硫酸产生特征的蓝色荧光，人们很容易发现它的存在。天然存在的香
7、豆素类化合物具有良好的生理活性，并且在光学应用方面用途很广。由于它的这些性质，人们从天然产物的骨架结构出发合成了许多类似物以更好地研究其用途。1.2 香豆素化合物一些生物活性香豆素是具有芳香甜味的邻轻基桂皮酸的内酯，许多研究表明，香豆素类化合物有多方面的生理活性，如抗菌、抗凝血、止血、平喘、祛痰、血管保护、可抗心绞痛等作用。近年来的研究还发现香豆素类化合物还有抗艾滋病、抗肿瘤、抗氧化以及抗辐射等活性。20世纪60年代人们开始对香豆素的抗肿瘤转移作用进行了研究，至今已发现许多香豆素类化合物具有抗肿瘤作用，柑橘中所含有的香豆素是目前己被科学家充分肯定的抗癌物质。香豆素的抗癌功能主要途径通过两条:一
8、是香豆素通过解毒酶的作用使癌物质解毒；二是与癌物质拮抗抑制其代谢的活性化。这两个方面的作用主要在癌的起始阶段产生抑制效果。Fuskova等人还指出【5】,香豆素是通过抑制蛋白质和核酸的合成而杀死肿瘤细胞。香豆素类化合物的抗致突【6】、抗致癌【7】以及通过调节免疫功能【8】显示抗癌效果的几方面作用，使其有可能发展成为一类新的癌化学预防药物。近年来，人们对生物抗氧化剂的研究倍感兴趣，各类抗氧化剂在抗癌，抗中风， 保护缺血再灌注时的自由基损伤和防止心血管疾病中起着不可估量的作用。人们日常饮食中摄入小分子抗氧化剂，如:维生素C，维生素E,维生素A,-胡萝卜素等都是特别的细胞调节因子。自然界中存在的许多
9、含有轻基的有机酚类化合物，如茶多酚、黄酮、姜黄素等，这些化合物大都具有抗脂质过氧化活性5。香豆素类化合物也是多酚类化合物的一种，作为自然界植物中广泛存在的有机活性物质，近几年人们对香豆素类化合物的抗氧化作用也给与了广泛的关注6-7.文献报道化合物分子中的取代基对其生物活性有很大的影响，而且化合物所表现的生物活性的强弱与取代基的极性以及取代基的位置又存在着构效上的关系。1.3 香豆素类化合物主要合成方法香豆素类化合物比较成熟的方法主要有Pechmann,Perkin,Knovenaged,Reformatsky及Wittig反应等。最近两年对于此类化合物的研究更多。所以香豆素类化合物的合成方法有
10、了更多的改进和提高，现将近两年的最新的合成方法做一个综述。主要包括微波法的应用，新型催化剂在反应中的应用，离子液体等方面的应用。1.3.1 微波法的应用 微波辐射已经在有机合成中得到广泛应用。由于微波具有较高的加热效率和可能的催化作用，使得合成反应的时间缩短、产率提高，并且可以不适用溶剂，从而减少对环境的污染。香豆素的合成研究中，Maghar等人【9】通过实验发现，微波引发的无溶剂Pechmann反应是热反应，该反应包括两个过程：第一个过程是引发阶段，第二个过程是反应引发阶段。但是这个反应不能自动发生，当用微波引发30s以后反应可以自己进行，再不用微波辐射或是其他的加热方式，用这种方式也合成了
11、一系列香豆素化合物。国内陈河如等【10】利用微波辐射及氨基磺酸催化作用下合成8个香豆素衍生物，反应时间只需3-4min，无需使用溶剂，后处理简单。徐群等【11】采用Knoevenagal反应利用微波辐射合成了6个7-二乙氨基类香豆素荧光化合物，避免了传统方法合成所需时间较长且收率不高的缺点，提高了反应效率且增加了收率。1.3.2 新型催化剂的应用香豆素类化合物的合成研究中，新型催化剂的应用研究一直是热门的方向。新型的催化剂如硅硫磺酸，氯化氧锆催化，四氯化锡，苯甲磺酸类分子筛（Zr-TMS）活性炭负载磷钨酸【12】等都是近期使用在苯酚及其取代物与乙酰乙酸乙酯发生Pechnann反应合成不同取代基
12、的香豆素中的催化剂，它们都具有用量非常少，反应时间短，基本都在几分钟或是十几分钟内完成反应，不需要或者是很少使用反应溶剂，后处理方便，对环境和人体非常友好。2、 香豆素衍生物在各方面的作用2.1 香豆素化合物对DNA损伤的保护作用 DNA是生命活动中最重要的遗传物质，保持其分子结构的完整性对于细胞发挥其功能是至关重要的。细胞在行使其功能的过程中必然会产生活性氧(ROS)。在细胞中也存在防御机制，如各种抗氧化酶以及小分子的抗氧化剂。在正常情况下，ROS的产生和清除处于动态平衡，但是在异常情况下，ROS产生过多，就使体内的抗氧化剂和酶性防御体系破坏，造成脱氧核糖和碱基氧化性修饰和DNA的断裂，导致
13、DNA氧化损伤的过度积累。受损的DNA通过复制最终导致突变和诱发癌症，以pBR 322DNA，水溶性引发剂AAPH引发自由基，采用琼脂糖电泳方法，香豆素类衍生物对AAPH诱导引发的DNA损伤的保护作用。2.21 香豆素化合物抑制肿瘤细胞增殖的活性(MTT法)MTT分析法主要揭示的是细胞内的早期氧化还原状态的改变，反映了细胞呼吸链的完整性，是细胞死亡的典型指标。利用 MTT 方法实验中所得到的香豆素类化合物对人早幼粒白血病细胞(HL-60)毒活性与结构的关系进行了初步探讨。对拥有的所有香豆素化合物进行了初步的肿瘤细胞株毒性试验，结果发现香豆素化合物对肿瘤细胞株增殖的抑制没有一定的规律，只有部分化
14、合物表现出一定的细胞株毒性，对这些化合物进行了重复的细胞株毒性试验(MTT法)。从中可知部分香豆素类衍生物对人早幼粒白血病细胞(HL-60)的增殖有一定的抑制作用。其产生毒活性的机理还有待继续研究。2.2.2 香豆素类化合物对人膀胱癌细胞系EJ细胞株生长抑制活性 从中草药中筛选有抗人膀胱癌活性的化合物、类药或先导化合物，应用人膀胱癌细胞系EJ细胞株筛选出香豆素类化合物对其生长的抑制活性。羌活苷、二氢山芹醇当归酸酯、前胡素和伞形花内酯是潜在的抗人膀胱癌化合物、类药或先导化合物。2.3 什姆干栓翅芹中具有抗免疫缺陷病毒活性的香豆素及呋喃香豆素衍生物伞形科植物什姆干栓翅芹(Prangostschim
15、ganica)分布于中亚，其地上部分在乌兹别克斯坦民间用于治疗粘膜白斑等病。从中分离出30种已知化合物和3种新的香豆素衍生物。2.4 丝氨酸蛋白酶抑制剂 丝氨酸蛋白酶(SP)在许多生理过程(包括消化、血液凝固、纤维蛋白溶解、繁殖、发育和生理活性多赋的释放等)中起着非常重要的作用。但SP无控制地水解也与一些疾病(如肺气肿、呼吸困难综合症和胰腺炎等)有关。因此有必要研究新的丝氨酸蛋白酶抑制剂(SPI)，鉴定新的SP，确定其生物活性取起活性作用的部位，并研究其在正常或异常生物过程中的规律。维生素H(简称VH)可用于从病理组织中检测、固定和发现蛋白酶， 例如VHArg-CH CI用于检测电泳法得到的胰
16、蛋白酶和凝血酶 。VH-Phe-AlaCHN2用于检测乳房肿瘤产生的半胱氨酸蛋白酶。VH 对抗生物素蛋白具有很好的亲合力，可经共价键结台于多肽和蛋白质，这些络合物可用于多肽和蛋白质的分离，以及研究蛋白贡之间的相互作用。SPI包括多肽衍生物和杂环化台物，例如异香豆素。3，4-二氯异香豆索是广谱的SPI，3-烷氧基-4-氯-7-取代的异香豆索是猪胰肽酶E、人白细胞弹性蛋白酶(HLE)、胰凝乳蛋白酶(chymotrypslnCT)和胰蛋白酶有效的特异性抑制剂【】。基于VH和异香豆素的生物功能，将两者的结构结合起来，得到一类既能与抗生物素蛋白结合，又是CT抑制剂的衍生物。研究它们对3种SP的抑制作用，
17、l-酶络合物中的VH较易与抗生物素蛋白结合，可作为络台物结构的探针。 2.5.1 香豆素衍生物7-异戊烯羟基香豆素的抗促癌作用7-异戊烯羟基香豆素(化合物1)是从软毛独活(Heracleum lanamm)中分离出的1个香豆素衍生物。7-异戊烯羟基香豆素是一种有效的天然抗皮肤肿瘤化合物，其抗肿瘤形成机理尚待进一步研究。2.5.2 抗癌及癌化学预防药物的：3一乙酰香豆素衍生物香豆素是有芳香甜味的邻羟基桂皮酸的内酯，它的衍生物广泛分布于植物界。香豆紊类化合物有多方面的生理活性，如抗菌、抗凝血、止血、平喘、祛痰、血管保护和抗心绞痛等作用。60年代开始对其抗癌转移作用进行研究，并发现部分化合物有抗癌转
18、移的作用，如warfarin在I63m时能阻止雌性F344鼠的Mtln3癌细胞的肺转移【13】。Fuskova等人指出【14】：香豆素是通过抑制蛋白质和核酸的合成而杀死肿瘤细胞的。香豆紊类化合物的抗致突【15】、抗致癌【16】以及通过调节免疫功能 显示抗癌效果的几方面作用，使其有可能发展成为一类新的癌化学预防药物。Yasuhiko S等在分析茴香醛、香兰醛、香豆素和伞形花内酯等的抗致突活性时指出；其结构特点在于不饱和键的邻近位置有吸电子的羰基【17】。Talalay等人【18】在分析香豆素类化合物产生抗致癌活性时指出：它们能调节体内细胞中灭活致癌物的酶的合成，这些保护性酶的诱导剂都是Micha
19、el反应受体，有双键或叁键与吸电子取代基共轭而提供亲电性正电荷，其诱导酶活性的能力与其在Michael反应中的活性相平行。2.6 香豆素衍生物在基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱测定多肽和蛋白质样品中的应用高效基质的发现和使用能够提高基质辅助激光解吸Eg离(MALDI)的测定效果、扩展其应用范围。自基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDIT0FMS)建立以来，寻找有效新基质一直都是MALDIT0FMS研究的重要内容。目前测定多肽、蛋白质的常用基质主要是一些含苯环、羟基、氨基和羧基等官能基团的有机小分子化合物如SA和HCCA等。3-氨基(3-AC)、3-羟基(3-HC)、3-羧基(3-CC)和
20、4-甲基-7-羟基香豆素(4-M-7-HC)，这几种香豆素衍生物作为基质应用于MALDITOFMS来测定多肽、蛋白质的结果。2.7 抗癌及癌化学预防药物：3-a-酮醛香豆素衍生物自Underwood等人【19】于1956年发现a-酮醛有抗病毒活性，其后相继发现某些脂肪族及芳香族的a-酮醛在组织培养中对流感病毒等有直接灭活作用。鉴于抗病毒活性与抗肿瘤活性间有一定的相关性，所以将这类化合物送抗肿瘤筛选，发现有些有良好的抗癌效果【20】。Yamamoto在1986年报道甲基酮醛肌肉注射能阻止小鼠乳癌的生长【21】。以上所述初步表明：a-酮醛结构有抗癌活性。Talalay等人【22】也指出：共轭双键碳
21、上的正电荷越大，其诱导体内保护性酶的活性也越强。从结构可以看出：3-乙酰基氧化为酮醛基后，其吸电子能力有所增强，同时3-乙酰香豆素化台物在抗癌及癌的化学预防方面的作用提示我们：根据药物设计中的拼台原理，将前面合成的3-乙酰香豆素衍生物的乙酰基氧化为相应的3-a-酮醛衍生物，可能会有更好的抗癌活性。因此，合成了如图所示的一系列苯环上取代的3-a-酮醛香豆素衍生物。通过药理筛选，以期获得有较好的癌化学预防方面活性的化台物，并对其构效关系进行初步探讨，为今后的深入研究打下基础。R1=-H，-OH，-OCH3,-CH3,-CO2H,-CO2C2H6R2=-H,-Cl,-HCO,-CO2C2H5R3=-
22、H,-OH,-OCH3R4=-H,-CH3,-OCH32.8 抗HIV香豆素类化合物研究爱滋病是威胁人类生存的严重疾病之一。迄今，有机化学家、植物学家、药物化学家、分析化学家以及理论化学家的协同合作，试图为探索、合成【23】、开发新的抗爱滋病的理想药物。目前治疗爱滋病的药物，大多采用HIV蛋白酶抑制剂【24-25】,而它普遍存在生物活性较差、毒副作用大和药物不良反应【26】等缺点，尤其是毒副作用以及服用后的耐药性，因而限制了它的应用范【27】。1992年，Kashman等人【28】从马来西亚热带雨林植物 Calophyllum lanigerum 中分离出一系列新型四环香豆素化合物，其中(+)
23、-calanolide(1)有最好的抗HIV-1病毒的活性，从Calanolide(1)的试验中发现，它对各种抗药性的HIV-1菌株有效，这是其它抗HIV药物所无法达到的，因而calanolide是一类专门抗HIV-1的特效药物。Calanolide四环香豆素类化合物 具有分子量相对较小、容易合成、生物利用度高等优点【29】。四环香豆素类化合物的基本骨架 活性四环香豆素类化合物的立体模型2.8 离子液体中香豆素衍生物合成中的应用离子液体是由有机阳离子和无机或有机阴离子构成的在室温或近室温下呈液态的盐类化合物。离子液体在分离过程、化学反应、电化学中有着广泛的应用，离子液体被认为是绿色溶剂和催化剂
24、。Mahesh KPotdar等以离子液bmimC12AICI3为催化剂催化苯酚衍生物和乙酰乙酸乙酯合成香豆素衍生物的反应，在离子液体存在下，反应条件温和，时间短，Mahesh KPotdar 等还以中性的离子液体bmimPF6和bmimBF4,为催化剂催化苯酚衍生物和乙酰乙酸乙酯合成香豆素的反应而且离子液体bmimPF6和bmimBF4,与bmimC12AICI3相比的优点是易于回收可重复利用，经过简单的减压蒸馏就可回收离子液体。顾彦龙等以非氯铝酸根的酸性离子液体作Pechmann反应研究，考察了一系列的离子液体如MBsImCF3SO3、MBsImHSO4、MBsIm CF3SO3、BMIm
25、H2PO4、等，其中HMIsmBF4、BMImH2PO4未见反应，而MBsImCF3SO3、MBsImHSO4等离子液体催化活性高。 2.9 固体酸在香豆素衍生物合成中的应用MuchchintMa等将高氯酸负载在硅胶上制备了固体酸催化剂HCIO4SiO2并用于香豆素衍生物的合成中，以不同的酚类和分别与乙酰乙酸乙酯和乙酰乙酸甲酯反应，获得了较好的反应效果。2.10 高分子酸性催化剂在香豆素合成中的应用高分子酸性催化剂的使用方便、环境友好、对设备的低腐蚀引起了人们的关注。如全氟磺酸树脂是带有磺酸基的全氟碳聚合物，商品名Nation，已广泛应用于有机合成中。高分子酸性催化剂应用于香豆素的合成也受到人
26、们的广泛重视，而杂多酸用于香豆素衍生物的合成研究还比较少。香豆素衍生物合成的绿色合成还有许多的工作可做，如设计出合适地固体酸催化剂，考察催化剂的制备条件、催化剂的制备方法等对反应的选择性和收率影响规律。2.11 在农药方面的应用杂环化合物在新农药研制开发中起着越来越重要的作用，杂环的引入，不但可以提高生物活性，而且可以改善其选择性。豆素类化合物在农业方面表现出的活性尤为突出，包括对植物的生长调节作用、作为植保素的研究及对病原微生物的作用机制，新型香豆素类生物农药蛇床子素的杀虫抑菌活性，可做除草剂、杀菌剂、杀虫剂和植物生长调节剂等。因此，该类化合物在农药方面的应用引起了人们的重视。2.12 沙田
27、柚果肉汁中呋喃香豆素类化合物近年研究结果表明，食用葡萄柚和葡萄柚汁能够降低人体内胆固醇含量，预防高血脂和高血压的发生【30】，其主要活性因子是呋喃香豆素类衍生物，特别是一种称为6，7-DHB(6，7-dihydmxybergam0t-tin)的物质，它不仅可以促进激素原及其它物质的吸收水平【31】，而且还是细胞色素P450药物代谢酶CYP3A4的抑制剂，在临床上可以增强某些药物的口服生物利用率【32-34】。沙田柚(Citrus grandis(L.)Osbeck varshatinyu Hort，亦称pomelo)与葡萄柚属同种科目，均属柚子的一种，是广东有名的水果之一，现于广东梅州等地大量
28、种植【35】。沙田柚营养丰富，具有开胃、解酒、促进食欲等功效，特别是近年发现柚肉汁具有降低胆固醇、降血脂等作用，从而更加刺激了柚肉汁功能食品的开发【36-37】。使沙田柚资源得到合理有效的开发利用，提高其经济价值。2.13 有关香豆素的使用建议 德国联邦风险评估所(BFR)近日宣布了一项关于香豆素在日化香精中使用的研究结果，提醒消费者应减少对香豆素的整体暴露量，其中应包括化妆品，并要求在婴幼儿的护理产品中不应使用香豆素。当然，德国联邦风险评估所也承认，由皮肤吸收的香豆素，其毒性要比口服摄取的香豆素小。德国联邦风险评估所对香水、乳液等等产品的分析报告进行了审核，得出了此番结论：光使用具有高含量香
29、豆素的化妆品就能使消费者超出每日最大耐受的摄入量(TDI)，香豆素的TDI为01mgkg体重。3 香豆素及其衍生物的合成3.1 磷酸催化微波辐射合成香豆素衍生物传统工艺常以浓硫酸作催化剂制取【38】，但存在选择性差，易发生氧化、磺化等反应，进而影响产率，而且反应时间较长而用微波加热合成法可加快反应速度，在短时间内使反应完成国内陈雄等人【39】研究了用微波辐射促进香豆素衍生物合成，丁国华等人【40】谰微波辐射合成7-羟基-4-甲基香豆素，以及张燕等人【41】采用微波合成天然活性香豆素等，这些研究在合成中所使用的催化剂均为浓硫酸改用磷酸作催化剂，在微波辐射下进行合成，不仅整个反应时间大大缩短，而且
30、用中等强度、无氧化陛的酸作催化剂，避免了氧化、磺化等副反应的发生，后处理方便，且产率较高。分别以酚类和乙酰乙酸乙酯为主要原料，在磷酸催化作用下，用微波辐射反应制取。反应方程式如下：3.2 三碘化镓催化下的4-甲基一香豆素衍生物的简便合成合成中，不断寻找更有利的催化剂。其中InC13、Yb(OTf)3、ZrC14、Sm(NO3)3等Lewis酸催化可得到良好的反应结果。但是由于这类Lewif酸一般均对湿敏感，因此它们要求被特殊处理和贮存，且反应温度仍较高，反应时间也长、尤其三氟磺酸的金属盐M(OTf)3有极强的腐蚀性，因此限制了这类稀土金属LewiS酸的开发利用。近年，研究发现GaI3对Pech
31、mann反应有良好的催化效果，可随用随时制取，不用事前制备贮存，而且活性高，使用量少，反应又呈均相状态，使用的反应溶剂二氯甲烷不用经特殊处理：在此反应中，若R=H，则反应时间要长些，在取代的酚中，供电子基因取代的酚有利于反应，而吸电子基因取代的酚不利于反应，如对氯苯酚，反应24h后产物仍为微量。3.3 水溶性香豆素衍生物的合成香豆素类化合物为苯并吡喃酮结构，分子易于化学修饰，具有荧光量子产率高，斯托克斯(Stokes)位移大，光物理和光化学性质可调以及光稳定性好等优点，可用做荧光增白剂，荧光染料和激光染料，尤其是用于荧光分子传感器的设计，近年来备受关注。有文献报道香豆素衍生物可作为荧光传感器分
32、子设中的优秀候选荧光团，用于阳离子【42】(碱和碱土金属离子，过渡金属离子)、阴离子【43】、中性分子【44】的识别检测。因此开发适应各种环境的新型香豆素荧光化合物引起人们广泛兴趣。以4-甲氧基水杨醛，丙二酸二乙酯为原料，采用Knoevenagel缩合反应，合成中间体7-甲氧基香豆素-3-甲酸，进一步与二乙醇胺反应合成水溶性香豆素类衍生物7-甲氧基香豆素-3-甲酰二乙醇胺，考察该化合物在不同极性溶剂中的紫外吸收和荧光光谱，以及pH值对其荧光性能的影响。合成原理：合成了水溶性香豆素类衍生物7-甲氧基香豆素-3-甲酰二乙醇胺，它对溶剂极性和应用体系的pH值有一定的敏感性，它在作为荧光分子传感器方面
33、具有潜在的应用价值。3.4 维生素H-异香豆素衍生物的合成丝氨酸蛋白酶(SP)在许多生理过程(包括消化、血液凝固、纤维蛋白溶解、繁殖、发育和生理活性多赋的释放等)中起着非常重要的作用【45】。但SP无控制地水解也与一些疾病(如肺气肿、呼吸困难综合症和胰腺炎等)有关。因此有必要研究新的丝氨酸蛋白酶抑制剂(SPI)，鉴定新的SP，确定其生物活性取起衙生物合成活性作用的部位，并研究其在正常或异常生物过程中的规律。维生素H(简称VH)可用于从病理组织中检测、固定和发现蛋白酶， 例如VHArg-CH2CI用于检测电泳法得到的胰蛋白酶和凝血酶 。VH-Phe-AlaCHN2用于检测乳房肿瘤产生的半胱氨酸蛋
34、白酶。VH 对抗生物素蛋白具有很好的亲台力，可经共价键结台于多肽和蛋白质，这些络合物可用于多肽和蛋白质的分离， 以及研究蛋白贡之间的相互作用SPI包括多肽衍生物和杂环化台物，例如异香豆素。3，4-二氯异香豆索是广谱的SPI，3-烷氧基-4-氯-7-取代的异香豆索是猪胰肽酶E、人白细胞弹性蛋白酶(HLE)、胰凝乳蛋白酶(chymotrypslnCT)和胰蛋白酶有效的特异性抑制剂【46】。基于VH 和异香豆素的生物功能，将两者的结构结合起来，得到一类既能与抗生物素蛋白结合，又是CT抑制剂的衍生物。VH-异香豆素衍生物合成。研究它们对3种SP的抑制作用，l-酶络合物中的VH较易与抗生物素蛋白结合，可
35、作为络合物结构的探针。3.5 异香豆素类化合物的合成研究及新进展异香豆素(学名：1H-2-苯并吡喃-1-酮)是一些天然产物的基本结构。 3.5.1 二氢异香豆素类化合物的合成二氢异香豆素是广泛存在于自然界植物体内的天然物质，其衍生物具有较高的生物活性。3.5.11 茚的臭氧氧化法茚分子中五员环上的不饱和键很容易被臭氧氧化，再水解成环，即合成出二氢异香豆素衍生物。1985年，Furuta等人【47】以茚衍生物(1a)为原料，采用臭氧氧氧化法，合成出(2a)。1989年，Kendall等人也用同样的方法，由原料(1b)合成出(2b)。(1a)：R1=R3=H,R2=R4=OMe(2a)：R5=CH
36、3，R6=OH R=CH3COO，R”=CH3(1b)：R1=R3=OMe，R2=R4=R=H(2b)：R5=R6=H R”=CH3COO3.5.12 金属有机合成法 该法在合成中常用铊、钯、锂等金属有机物做为活性中间体。1987年，Larock等人用邻二乙氧基铊基苯甲酸与PdCl 和烯烃反应，合成出3，4二氢异香豆素。1989年，Brahmbhatt等人【48】以苯基锂衍生物为原料，与1，2-环氧丁烷反应，合成出3-乙基-3，4-二氢异香豆素衍生物。a：Rl R2 R4=OMe，R3 Hb：Rl=R2=OMe，R3：H，R4=OHc：Rl=R4 H，R2=R3 Med：R1=R3 H，R2=
37、Me，R4=OH1992年，Bhide等人用类似的方法，合成出3-甲基衍生物(3cd) (R5=CH3)。3.5.13 异色满催化氧化法该法是利用异色满分子中1位上的CH2，很容易催化氧化羰基的化学性能而进行的。Balavoine等人曾以异色满为原料，采用三氯化钌做催化剂，利用次氯酸钠做氧化剂，合成出3，4-二氢异香豆素。1993年，Nakayama等人利用复合催化剂NPV6M06和氧气，也完成了合成。上述催化氧化反应，氧化剂和催化剂的种类，对产物收率影响较大。3.6 香豆素及取代香豆素的合成香豆素(Coumarin)化学名称1，2一苯并吡喃酮，广泛分布于高等植物中，尤其是芸香科和伞型科，在豆
38、科、兰科、木樨科和菊科植物中也广泛存在，香豆素及其衍生物广泛应用于染料、医药、香料和农药中。由于香豆素衍生物具有特有的生物学和生理学性质，如抗菌、抗凝血作用、降压作用、降糖作用，特别是某些衍生物具有抗艾滋病病毒(HIV)活性和抗肿瘤活性，因而香豆素类化合物的研究越来越引起人们的重视。香豆素及取代香豆素通常是通过Perkin反应的方法来合成得到，近年来对香豆素合成研究的重点是在寻找新的催化方法。具体合成路线如下：香豆素是以水杨醛与乙酸酐为原料，在醋酸钠催化下缩合得到；7-甲基香豆素是以间甲酚与苹果酸为原料，在浓硫酸催化下缩合得到；4，7-二甲基香豆素是以间甲酚与乙酰乙酸乙酯为原料，在浓硫酸催化下
39、缩合得到；6-甲基香豆素是以对甲酚与富马酸为原料，在浓硫酸催化下缩合得到。3.7 香豆素衍生物的绿色合成传统分子筛催化剂用于香豆素衍生物的合成具有酸性低，孔结构小等缺点，所以对分子筛的官能化和用介孔或大孔分子筛用于香豆素合成是研究热点。印度学者用表面活性剂为模板，合成了两类介孔分子筛AI-MCM-41(SiA1=55，104)和，Zn-MCM-41(Si(AI+Zr)=102)，用以催化间甲基苯酚和乙酸乙酯合成目标产物4，7-二甲基香豆素来考察其催化活性。杨建明叫等研究了在苯基磺酸官能化介孔分子筛催化剂作用下，取代苯酚和乙酰乙酸乙酯经Pechmann反应合成系列香豆素衍生物。该催化合成反应具有
40、条件温和、产物容易分离、收率高等特点，近年来，固载杂多酸化合物作为有机合成和石油化工中的催化剂已经备受关注。杂多酸作为固体酸催化剂，其重要性质在于其独特的酸性，其强度远远优于通常的无机酸。GPRomanelli等用杂多酸(H6P2W18O6224H2O)作为催化剂催化酮酯和酚类的 Pechmann 反应，合成出了一系列的香豆素衍生物。 3.8 香豆素的合成实验研究香豆素是一种芳香族内酯类香料，常用于刈草型和馥奇型香精中配装香水，也用作工业香精除臭剂等。香豆素可由水杨醛、醋酸酐、醋酸钾合成而得，进行了合成条件实验，确定最佳工艺条件。水杨醛与醋酸酐反应生成水杨醛单乙酸酯。加入催化剂醋酸钾后，由于其
41、弱碱性，可夺取水杨醛单乙酯上的-H。形成负离子。然后，负离子通过亲核进攻水杨醛单乙酸酯中的羰基碳原子，之后脱水，环化生成香豆素。反应式如下：3.9 香豆素经典合成方法香豆素，学名邻羟基肉桂酸内酯。它是一种重要的化工产品，全世界每年用量约1 000吨，常用于紫罗兰、素心兰、葵花、兰花等香型日用化妆品及香皂、香精中，也可用作电镀光泽剂及食品添加剂。在用作电镀、油墨涂料及杀菌剂方面因价格昂贵受到限制。因此，如何降低成本、提高香豆素的产率成为关键问题香豆素的经典合成方法是用水杨醛、乙酸酐和乙酸钠作原料，通过Perkin反应来合成： 除此之外，亦有文献报道过采用氟化钠或碳酸钾作催化剂合成香豆素，还有文献
42、报道通过香豆素-3羧酸脱羧来制备香豆素等等。3.10 其他一些香豆素衍生物的合成香豆素衍生物能够与许多生物大分子上发生作用，但是对它们之间的这种分子识别作用的了解却是非常有限的。由于许多生物大分子都含有氨基，而氨基噻唑化合物与许多生物大分子具有类似的结构特点，因此研究香豆素化合物同有机胺(特别是氨基噻唑)之间的超分子氢键自组织作用对于了解香豆素化合物与生物大分子之间的分子识别作用是非常重要的。虽然已有3个香豆素化合物同有机胺2-氨基苯并噻唑加合物晶体的报道，但是，2-氨基苯并噻唑(ABT)与8-甲氧基香豆素-3-甲酸乙酯(MCC)形成的给体-受体加合物ABT-MCC的晶体结构和超分子氢键作用仍
43、然没有被研究。曾报道过一些含偶氮、噁唑、均三唑并噻二唑、查尔酮基香豆素化合物的合成和结构表征，其中一些在二阶非线性光学和双光子诱导吸收等方面表现出较好的性质。为了进一步探索香豆素化合物的结构和应用性能，了解香豆素化合物同有机胺的晶体结构和分子识别作用，扩展理解含多氢键固态超分子体系的物理有机化学特性，研究合成新的香豆素化合物，并测定了给体一受体加合物ABT-MCC的晶体结构。合成的香豆素衍生物，利用元素分析、MS和 HNMR对其结构进行确认同时，测定氢键给体一受体络合物ABT-MCC的晶体结构，在ABT-MCC晶体中，分子间通过氢键作用形成一维超分子链状结构，进而通过丌-丌堆积作用形成层状结构
44、这些晶体结构特点在超分子晶体设计，理解生物系统中处于细胞活性位置的香豆素化合物分子的超分子作用和选择性、敏感性探测等方面具有一定指导意义。这类香豆素衍生物可能在有机电致发光材料、双光子吸收材料及荧光探针等方面具有潜在的应用价值。4 香豆素类化合物为苯并吡喃酮结构4.1 4-烃基-4-硝基乙烯基-2, 3-苯并吡喃酮的立体选择合成 硝基乙烯(R1CH= CR2NO2)是一类具有广泛合成价值的双官能团化合物, 其分子内硝基吸电子作用使得它能发生M ichael加成反应,双键又可作为亲双烯进行Diels-Alder环合反应,硝基经Nef。反应又可被转化为羰基等【49】。4-烃基-2,3-苯并吡喃酮经
45、硝基乙烯化引入一个硝基乙烯基后,在4位构筑了一个季碳,成为合成天然产物的理想中间体。4.2 6-氯-3-苯甲叉基苯并吡喃酮与盐酸羟胺的反应有文献报导【50】,3-苯甲叉基苯并吡喃酮与盐酸羟胺在乙酸钠/乙醇中反应,得到3-苯甲叉基苯并吡喃酮-4-肟.4.3 2,3-苯并吡喃酮类化合物的合成 在研究番荔枝酰胺全合成的过程中【51】,曾将乙酰化高丁香酸甲酯和香草醛在Ac2O/ZnCl2条件下作用,以期获得如下Knoevenagel缩合产物:5 香豆素的工业合成香豆素(Comrin)又名l，2-苯并吡喃酮，为无色结晶体，熔点6870C，沸点2910C，有新鲜的干草香气，是一种重要的香料，广泛分布于高等
46、植物中，尤其是芸香科和伞形科植物。香豆素应用极为广泛，常用作定香剂，用于配制香水、香皂和化妆品，也用于橡胶、塑料制品的增香剂，还可用作金属表面加工的打磨剂和增光剂，还可用作金属表面加工的打磨剂和增光剂，在制药工业中用作药物中间体。另外由于香豆素衍生物具有特有的生物学和生理学性质，如抗菌、抗凝血作用、降压作用、降糖作用，特别是某些衍生物具有抗HIV活性和抗肿瘤活性，因而香豆素类化合物的研究越来越引起人们的重视。5.1 水杨醛法水杨醛、醋酐和醋酸钠在碘的催化下反应，先生成邻羟基桂酸钠，再环化而成，其反应式为：5.2 氯乙酸钠与水杨醛合成法 其反应式为：5.3 邻甲苯酚法邻甲苯酚法经酯化、光氯化后与
47、醋酸钠共热而得，其反应式为：香豆素的合成常用上述三种工艺路线，第二种氰乙酸钠与水杨醛合成法中因使用氰化钠、氧化钠、氧化汞剧毒物，三废比较多，污染严重，且产品收率不高，不适宜采用。第三种工艺路线是邻甲苯酚法，邻甲苯酚先进行酯化反应。然后再光氯化反应，再进行减压精馏。精馏出二氯化物再进行闭环环合，环合后再进行洗涤、过滤，最后进行减压精馏，脱色重结晶，洗涤，吸滤，烘干得精品。此法工艺路线长，投资量大，产率低而不宜采用。第一种水杨醛法因工艺路线短，投资小，产率、收率比较高，三废少，比较安全，是目前比较合适的工艺路线。实验部分1.1 主要试剂与溶剂药品名称药品特性药品级别生产厂家水合肼85%无色液体，具有毒性N2H4.H2OA. R. 国药集团化学试剂有限公司无水乙醇沸点：78.3A. R.天津市福晨化学试剂厂无水甲醇沸点：64.7A. R.天津市大茂化学试剂厂 丙酮沸点：56.1A. R.天津市化学试剂六厂三分厂