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1、抗癌药物的研究进展生物技术 摘要 癌症是一大类恶性肿瘤的统称，是目前严重危害人类健康的一大顽症，近年来抗癌药物的研究取得了较大的进展。治疗恶性肿瘤多采用综合手段，有手术，放射治疗，免疫治疗及中药治疗，化学治疗。癌症的治疗中，药物治疗是一个很重要的环节，有效的抗癌药物的使用，可以帮助患者获得更长的生存时间，拥有活下来的希望，目前最为常见的抗癌药物有化疗药物、中药、生物制药、靶向药物等。关键词：抗癌药物 研究进展 中西药 其他抗癌药Research progress in anticancer drugsAbstract Cancer is a malignant tumor .Cancer is
2、 a serious human health hazards of the one big chronic and stubborn disease ,in recent years the study of anticancer drugs obtained greater progress .the treatment of cancer is different .Such as radiotherapy,immunotherapy and Chinese traditional medicine treatment,chemical treatment.The use of effe
3、ctive cancer drugs can help patients get a longer survival time .Such as metal anticancer agent,marine anticancer drugs ,genetic drugs and so on .Key words :anticancer drugs ; research progress; western medicine ;other anticancer drugs1. 癌症的病因 人类为什么会患上癌症？众多医学研究及临床试验揭开了病魔的面纱:人体细胞电子被抢夺是万病之源，活性氧（自由基ROS
4、）是一种缺乏电子的物质（不饱和电子物质），进入人体后到处争夺电子，如果夺去细胞蛋白分子的电子，使蛋白质接上支链发生烷基化，形成畸变的分子而致癌。该畸变分子由于自己缺少电子，又要去夺取邻近分子的电子，又使邻近分子也发生畸变而致癌。这样，恶性循环就会形成大量畸变的蛋白分子，这些畸变的蛋白分子繁殖复制时，基因突变。形成大量癌细胞，最后出现癌症。 癌症病情凶险异常，癌细胞的繁殖、扩散的速度极快，现代医药常常束手无策。目睹癌症肆虐，难道人类就要坐以待毙吗？其实不然。俗话说：一物降一物。临床试验证明：人体得到负氧离子后，由于负离子带负电有多余的电子，可提供大量电子，从而阻断恶性循环，癌细胞就可防止或被抑制
5、。另外，负氧离子通过调节因恶性肿瘤引起的体内的酸碱失衡及氧化还原状况失衡，维持体内环境的稳定性，促进正常的细胞代谢，减轻，消除化疗的不良负作用，对患者的治疗非常有益。简言之就是负氧离子不仅可以有效的抑制癌细胞转移更能从根本上预防癌症的发生，绝杀癌症毫不留情。医学家指出癌症病因是：机体在环境污染、化学污染（化学毒素）、电离辐射、自由基毒素、微生物（细菌、真菌、病毒等）及其代谢毒素、遗传特性、内分泌失衡、免疫功能紊乱等等各种致癌物质、致癌因素的作用下导致身体正常细胞发生癌变的结果，常表现为：局部组织的细胞异常增生而形成的局部肿块。癌症是机体正常细胞在多原因、多阶段与多次突变所引起的一大类疾病。2抗
6、癌药（Anticancer drugs）目前全球各国已批准上市的抗癌药物大约有130 150种。用这些药物配制成的各种抗癌药物制剂大约有13001500种。此外全球正在研究之中但尚未获得批准上市的抗癌新药约有800多种，其中属于小分子的化学抗癌药物约400种。这些抗癌新药将是人类未来20年 50年内与癌症抗争的新型武器，也代表了目前人类抗癌药物研究的最高水准。癌症的治疗中，药物治疗是一个很重要的环节，有效的抗癌药物的使用，可以帮助患者获得更长的生存时间，拥有活下来的希望，目前最为常见的抗癌药物有化疗药物、中药、生物制药、靶向药物等。而且由于基因重组技术于1973年的发明，造成基因工程蛋白质药物
7、的蓬勃发展，蛋白质癌症药物的发展也随新技术的开发而进入了新的时代；其中成功研发上市的药物有细胞激素类药物（Cytokine）、治疗用拟人单株抗体（Humanized monoclonal）等。抗癌药最常见的严重不良反应是抑制骨髓。目前在抗癌药物根据其治疗特点的不同分为西药和中药两大类。西药中包括化疗和生物靶向治疗药物等，而中药包括临床上常用的方剂药物和中成药。生活环境和方式的变化和人口的老龄化、生存压力的增大等客观因素产生的影响，导致我国恶性肿瘤的发病率不断上升，成为第一位致死疾病。肿瘤药的销售也水涨船高，保持稳定高速的增长，2006年，抗肿瘤药市场增长率为33.22%，2007年上半年与20
8、06年同期相比增长率为33.86%。抗肿瘤新药不断出现，众多患者在选择上也出现了茫然。在众多抗肿瘤药中，天然植物类抗肿瘤药所占的比重最大，占据了27.0%的份额，其次为抗代谢类肿瘤药，占26.1%。在单品排名前10位的抗肿瘤药中，植物类抗肿瘤药占据了两个席位，为紫杉醇和多西他赛，分别占据了前两位。自2002年以来，植物类抗肿瘤药年复合增长率为25.5%，低于肿瘤药的平均水平，这与抗肿瘤药近年来新品推出较少、多数产品销量已到平台、主要产品紫杉醇增长速度趋缓有关。相比之下，多西他赛是此类产品中增速最快的产品。在2007年上半年植物类抗肿瘤药中，紫杉醇以44.1%的份额占据了市场的第一位，多西他赛紧
9、跟其后，占据了39.7%的份额。这两个品种占据了植物抗肿瘤药83.8%的份额，其他品种中，长春瑞滨占据了6.7%，榄香烯占据了3.3%，羟基喜树碱占据了3.2%，其余的品种仅占据了3%的市场份额。 3.中医治疗中医治疗癌症现在已经被国内外医疗专家广泛的认可，大量的临床试验及科研研究已经证实了中医治疗癌症的效果。在古代的医疗文献中，早有关于癌症的病因、病名以及治疗方法，例如乳岩（即乳腺癌）、肾岩（又称肾岩翻花，即龟头癌）、舌岩（即舌癌）、噎膈（即食道癌）、症瘕积聚（各种腹部肿瘤或转移癌）、恶疮（即皮肤癌）、瘿瘤（即淋巴癌或转移癌）、鼓胀（癌症并发腹水）、癃闭（尿路肿瘤）等等。治疗方面主要有两种方
10、法，即口服及外用中药、针灸截根疗法。1、治疗癌症常用的中药：灵芝、红豆杉、蟾蜍皮、蟾酥、冬虫夏草、西洋参、全蝎、黄芪、当归、三七、绞股蓝、白花蛇舌草、半边莲、山慈菇、铁树叶、薏苡仁、百合、穿心莲等。2、治疗癌症的方剂：启膈散、通幽汤、生脉饮、五味消毒饮、茵陈蒿汤、柴胡疏肝散、一贯煎等。3、针灸截根疗法：在后背的华佗夹脊穴上找出疾病的反应点，用银针刺入穴位（反应点），分不同的肌肉与筋膜的层次运用手法把纤维剥断，.在针刺位置拔上火罐或真空罐，让淤血和秽物从针眼中流出。根据不同的病情，取穴位置和个数都不尽相同另外，中医在外科发展史上与内科的发展是齐头并进的，但是对于癌症的治疗外科少有提及，现代医学研
11、究表明，癌症的原发瘤上不仅有加速转移癌细胞生长的因子，同时也有抑制转移癌细胞生长的因子，因此如果癌症已有转移且并没有因为癌瘤的压迫危及生命的情况下，内科治疗是最佳的选择。 4.抗癌西药 大部分的药学文献按药物性质和来源将抗肿瘤药分为以下九类：烷化剂，如氮芥类；抗代谢药，如嘧啶拮抗物和嘌呤拮抗物；抗肿瘤抗生素；植物类抗肿瘤药（或称来自天然药物的抗肿瘤药）；激素类；金属鉑类；其他抗肿瘤药；辅助抗肿瘤药；免疫调节剂（免疫增强剂类）。5. 其他抗癌药铂类配合物的合成已历经三代。顺铂是第一代铂类抗癌药物。目前它已成为广泛用于治疗睾丸癌、子宫颈癌、卵巢癌和膀胱癌的化疗药物之一。该药的使用局限性是它的耐药性
12、及剂量毒性尤其是对肾脏的损害较大。第二代铂类配合物结构如图1.2 所示1 Rixe O, Ortuzar W, Alvarez M. oxaplation, tetraplatin, cisplatin and carboplatin: spectrum of activity in drug-resistant cell lines of the national cancer institues anti-cancer screen panel. Biochem pharmacol,1996,52(12):1855-1865 .2 Angelina Boccarelli, Francesc
13、o P. Intini, Rossella Sasanelli, Maria F. Sivo, Mauro Coluccia, and Giovanni Natile*,Synthesis and in Vitro Antitumor Activity of Platinum Acetonimine Complexes J. Med. Chem. 2006, 49, 829-8373 Helen M. Coley, Julien Sarju, and Gabriele Wagner*, Synthesis and Characterization of Platinum(II) Oxadiaz
14、oline Complexes and their In Vitro Antitumor Activity in Platinum-Sensitive and -Resistant Cancer Cell Lines J. Med. Chem. 2008, 51, 1351414 Stefanie Zorbas-Seifried,* Christian G. Hartinger, Kristof Meelich, Markus Galanski, Bernhard K. Keppler, and Haralabos Zorbas* DNA Interactions of pH-sensitiv
15、e,antitumor bis(aninoalcohol Dichloroplatinum(II), Biochemistry 2006, 45, 14817-148251。其中以卡铂为代表,其水溶性优于顺铂,肾毒性低于顺铂,主要不良反应为骨髓抑制。第三代铂类代表化合物是奥沙利铂(Oxalip latin)和乐铂(Lobap latin) 。奥沙利铂全称是草酸-(反式-L-1, 2-环己二胺)合铂,实验研究表明,对大肠癌、卵巢癌以及乳腺癌等多种动物和人类肿瘤细胞株,包括对顺铂和卡铂耐药株均有显著的抑制作用。乐铂全称是环丁烷乳酸盐二甲胺合铂( ) ,由德国爱斯达制药有限公司开发研制。研究表明,该
16、药的抗肿瘤效果与顺铂、卡铂的作用相当或者更好, 毒性作用与卡铂相同, 且与顺铂无交叉耐药。 有机锡类配合物1972年Brown首先发现Ph3SnOOCCH3 对癌细胞的生长具有抑制作用,随后Crowe报道了一些二烃基锡衍生物具有抗癌活性以来,这一领域的研究引起了人们的极大兴趣, 80年代后,人们对锡的络合物进行了研究和筛选,发现其中有些锡化合物的抗癌活性比顺铂高出很多,但其缺点是副作用大、抗瘤谱狭窄。目前对其抗肿瘤机理不甚明确,正在进一步研究。 2003年，Mala Nath 5 Christian Lottner, Karl-Christian Bart, Gu nther Bernhard
17、t, and Henri Brunner*，Soluble Tetraarylporphyrin-Platinum Conjugates as Cytotoxic and Phototoxic Antitumor AgentsJ. Med. Chem. 2002, 45, 2079-20896 Wolfgang Friebolin, Gerhard Schilling, Margot Zoller, and Eberhard Amtmann*,Synthesis and Structure-Activity Relationship of Novel Antitumoral PlatinumX
18、anthate ComplexesJ. Med. Chem. 2004, 47, 2256-22637 Frantisek Zak, Jaroslav Turanek,* Ales Kroutil, Petr Sova, Adolf Mistr, 1 Rixe O, Ortuzar W, Alvarez M. oxaplation, tetraplatin, cisplatin and carboplatin: spectrum of activity in drug-resistant cell lines of the national cancer institues anti-canc
19、er screen panel. Biochem pharmacol,1996,52(12):1855-1865 .8 Yee-Ping Ho,* Kenneth K. W. To, Steve C. F. Au-Yeung,* Xinning Wang, Ge Lin, and Xiuwen HanPotential New Antitumor Agents from an Innovative Combination of Demethylcantharidin, a ModifiedTraditional Chinese Medicine, with a Platinum Moiety9
20、 Xia Liu, Hong Shen, Haibin Zhu, Kai Cui and Shaohua Gou*.In vitro cytotoxicity study on platinum (II) complexes with epoxysuccinates as leaving groups. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 38313834 Anna Poulova , Petr Mikolin,Zdirad Zak, Andrea Kasna , Dana Zaluska ,Jir Neca, Lenka S
21、indlerova ,10 Yao Yu a, Li-Guang Lou b, Wei-Ping Liu a,* Synthesis and anticancer activity of lipophilic platinum(II)complexes of 3,5-diisopropylsalicylate，European Journal of Medicinal Chemistry 43 (2008) 14381443 12 等人合成及表征了数种有机锡（IV）二肽衍生物，结构式为R2SnL，R为二丁基或三苯基，L为glycyltyrosine (GlyTyr),leucyltyrosin
22、e (LeuTyr), glycyltryptophane (GlyTrp),valylvaline (ValVal), leucylleucine (LeuLeu) , alanylvaline (AlaVal) and glycylleucine (GlyLeu)。对所有有机锡配合物进行了体外抗癌活性测试，结果表明Ph3Sn(HL)展现出优异的抗癌能力。 癌症是严重危害人类健康的主要疾病之一，攻克癌症是目前世界研究的主要课题。据世界卫生组织(WHO) 的报告表明：全世界癌症患者每年增加1 000万人, 死亡约700 万人, 到2020 年, 癌症患者每年将新增2 000 万人。目前, 我国
23、每年大约在超过160 万人患癌症, 130 万人死于癌症, 癌症正成为仅次于心血管疾病严重危害人类健康的“第二杀手”。 尽管近20 年来， 分子生物学的迅速发展, 人们对癌症的认识开始由外及里、由细胞到分子水平的深入, 并且通过化学成的方法得到了不少的抗癌药物, 但这些化学合成的抗癌药大多数对人体的正常细胞产生较严重的毒副作用(WHO) 的报告表明：全世界癌症患者每年增加1 000万人, 死亡约700 万人, 到2020 年, 癌症患者每年将新增2 000 万人。目前, 我国每年大约在超过160 万人患癌症, 130 万人死于癌症, 癌症正成为仅次于心血管疾病严重危害人类健康的“第二杀手”。 尽管近20 年来， 分子生物学的迅速发展, 人们对癌症的认识开始由外及里、由细胞到分子水平的深入, 并且通过化学成的方法得到了不少的抗癌药物, 但这些化学合成的抗癌药大多数对人体的正常细胞产生较严重的毒副作用参考文献