毕业论文设计(药剂).docx

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1、药科大学高职学院毕业论文论文题目毕业生：（玉宣）学 号：（11601217 ）所学专业:（药物制剂）指导教师：（萌）2014年05月毕业论文任务书班级药在期3s照半托拉嘤钠工艺研究单位论文撰写非（起止时间）：指导塞狮（签字）填表时 间年 月 日港寸用半托拉嘤钠工艺研究摘要：注射用泮托拉理钠工艺根据处方要求，经过洗瓶、胶塞、配 方、灌装、冷冻干燥、轧盖共6步工序制备得到，具工艺研究重点所在 就是控制韦迪配制液、灌装半成品、冻干半成品等中间体质量,严格要 求，把握设备操作方法，提高收率。我认为根据冻干粉针剂的特点再结 合先进的技术和设备对本产品进行工艺研究，能更好的保证产品的质量。关键词：注射用泮

2、托拉理钠冻干粉针剂工艺研究目录摘要1关键词1 .注射用泮托拉嘤钠概述31.1 品名31.2 结构式31.3 理化性质31.4 药理毒理31.5 药代动力学41.6 临床应用42处方磁42.1依据42.2主药和辅料的作用43 .生产工艺53.1 工艺流程图53.2 主要生产操作633中间体过程质量控制73.4 岗彳蝠就控要点84 .原料及成品质量标准94.1 原料质量标准94.2 成品质量标准105 .主要生产设备106 .安全和劳动保护116.1 安全116.2 劳动保护117 .原辅料、包装材料消耗定额118 .物料平衡计算公式128.1 理论收量的计算128.2 灌装岗位物料平衡128.3

3、 冻干产品物料平衡138.4轧盖岗位物料平衡138.5 灯检岗位物料平衡138.6 包装岗位物料平衡148.7 印刷性包装材料物料平衡14结论15参考文献161注射用泮托拉嗖钠概述1.1 品名：注射用泮托拉嘤钠汉语拼音:zhusheyongpantuolazuona商品名：韦迪英文名称：Pantoprazde-sodium for Injection1.2 结构式1.3理化，性质结构含有的两个0CH3,结构不稳定，高温条件下就能发生聚合。 冻干粉针剂结构稳定。其溶解性很好，加水后溶解迅速而完全，几 乎立即恢复原来的性状。1.4药理毒理本品为胃壁细胞质子泵抑制剂，在中性和弱酸性条件下相对稳 定，

4、在强酸性条件下迅速活化，其pH依赖的活化特性，使其对 H+/K+-ATP酶的作用具有更好的选择性囚。本品能特异性抑制胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆的 管状泡上的H+/K+-ATP酶,引起该酶不可逆性的抑制，从而有效地 抑制胃酸的分泌。由于H+/K+-ATP酶是胃壁细胞分泌酸的最后一个 过程，故本品抑酸能力强大。它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组 胺、胆碱引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或H2受体阻断剂影 响的部分基础胃酸分泌。本品与其它药物配伍，具有药物间相互作 用小的特点。本品通过肝细胞的细胞色素P450酶系的第I系统进行代谢, 同时也可以通过第II系统进行代谢。当与其它通过P450酶

5、系代谢 的药物伍用时，本品的代谢途径可以通过第H酶系统进行，从而不 易发生药物代谢酶系的竞争性作用，减少体药物间的相互作用。无 致突变、致癌和致畸作用。本品具有较高的生物利用度,首次口服可以达到70% 80% ,达峰时间1小时，有效抑酸达24小时。静脉注射与口服给药的生 物利用度比值为1:2。口服40mg时的血药浓度吸收峰在2 4小时，血药浓度为2 3pg/ml z清除半衰期约为1.5小时，约80%的口服 或静注本品的代谢物经尿中排泄。肾功能不全患者不影响药物代 谢，肝功能不全者可能延缓清除。半衰期、清除率和表观分布容积 与给药剂量无关。1.6临床应用主要用于消化性溃疡出血。非笛体类抗炎药引起

6、的急性胃黏膜 损伤和应激状态下溃疡大出血的发生；全身麻醉或大手术后以及衰弱 昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎【叫2处方2.1依据批准文号：国药准字H 19990170【6】（注射用）泮托拉嘤钠44.2g （相当于泮托拉理50g1.5g40g)日露醇依地酸钙钠注射用水加至2060ml制成1000 支备注：泮托拉嘤钠投料量= 40mg*1.08*批量/含量X （1-水分） xO.9458）;甘露醇投料量= 50mg*批量依地酸钙钠投料量二1.5mg*1.04号比量、配制液按2.06ml/瓶进行标定，配制液总体积二（2.06号比 量/1000） L2.2主药和辅料的作用见表1表1主药和辅料的作用表

7、主药和辅料作用泮托拉嘤钠主药日露醇骨架剂依地酸钙钠稳定剂氢氧化钠pH调节剂药用炭吸附剂3生产工艺3.1工艺流程图3.2主要生产操作 321.前处理凭生产指令，领取合格的泮托拉理钠、甘露醇、依地酸钙钠、药用 炭、脱去外包经消毒处理后，放至指定房间。3.2.2配制(1)按配料单准确称量泮托拉嘤钠、甘露醇，称取处方量的依地酸 钙钠及成品体积0.02%的药用炭。(2 )将称量好的甘露醇加入到批量体积90%的60左右注射用水 中，搅拌使之全溶，加入用注射用水溶解的依地酸钙钠溶液，搅拌均匀。(3 )将已经润湿的占配制体积0.02% ( g/ml)的药用炭加入甘露 醇溶液和依地酸钙钠的混合溶液中，搅拌均匀，

8、降温至25左右。(4 )用lmol/L的NaOH调节pH值至11.0-11.5 ,搅拌均匀， 20-30保温15分钟，用0.2um过滤器脱炭过滤，测定中间产品的含 量和PH值。(5 )中间产品检验合格后,经一道0.2pm微孔滤膜脱炭、两道0.2 pm筒式滤芯进行除菌过滤，灌装、半加塞，除菌过滤后的药液应在8小 时灌装完毕。3.2.3 安甑的洗涤、干燥、灌封水箱放水前先要进行清洗，清洗干净后才能放满水，所放水必须为可见异物合格的注射用水。洗瓶前要将过滤器排空，结束后将其中水排 掉。过滤器应每月更换。在开机之前先要手动运行设备后，再空机清洗5分钟方可洗瓶,洗 瓶过程中应注意检查喷针是否通畅，针头与

9、瓶口是否吻合。3.2.4 安甑灭菌生产之前先检查烘箱隧道打印纸是否够用，检查冷冻水压力、各段 压差是否在规定围。检查完之后将温度直接升到(310-330)度。当西林瓶进入隧道烘箱时空切关注各介质是否达到要求：预热段温 度应为20-60度，灭菌段温度为(310-330)度，隧道烘箱履带速度不超 过147毫米每分，冷却段温度应控制在35度以下。3.2.5 冷冻干燥将灌装、半加塞好的中间产品送入冻干箱打开冻干机预冻至-40 以下，保冻2小时后开始升华干燥,升华干燥过程约12小时；开始解 吸干燥，约5小时到达25 ,压力升合格后，保持1小时；在冻干结束 压塞前进行充氮保护(氮气压力围：980mbarl

10、OOOmbar),冻干结 束，压塞出箱。3.2.6 轧盖出箱后立即轧盖，并进行半成品质量检测，符合规定后进行灯检。中间产品待规定项目检查合格后，进行贴签、装盒（1瓶/盒）及一说明书，装箱（80盒/箱，并放入填写好的装箱单一）、打包入库。3.3中间体过程质量控制见表2表2中间体过程质量控制表中间体名称检测项目质量标准应为透明澄滔液体碱度注射用泮托拉澄清度与颜色理钠配制液含量（干法？HPLC?）注射用泮托拉性状嘤钠灌装半成装量品，性状注射用泮托拉碱度理钠冻干半成溶液的澄应为 10.5 11.5应澄清无色，如显色，应不得深于黄色2号标准比色液含泮托拉理（Ci6Hi5F2N3O4S ）应为19.0mg

11、/ml 21.0mg/ml应为透明澄清液体应为 1.902.10ml应为白色或类白色疏松块状物或粉末应为 9.7 10.8应澄清无色清度与颜色装量差异应符合规定水分应不得过3.0%中间体名称检测项目质量标准注射用泮托拉有关物质应不得大于0.7%理钠冻干半成含量含无水泮托拉理(Cl6H15F2N304s )应为标品示量的 95.0% 105.0%3.4岗位质量监控要点见表3表3岗位质量监控要点表工序监控点监控项目监控方法监控频次pH 值 5.07.0pH计1次/2h制水注射用水电导率 lps/cm电导率仪1次/2h65以上保温循环温度表1次/每班洗瓶、处理后胶塞可见异可见异物1次/每塞捌瓦水物检

12、查法班西林瓶灌装过滤注射用水原辅料品名、代号、批号、编号、数量复核1次/每班1次/每体积称量、标定班pH值：1次/每pH计10.5-11.5班药液可见异物1次/每配制口见异物检查法班高效液相1次/每含量色谱法班滤芯完整性试验 0.2um:完整性检生产滤芯测仪前、后7ml/min/40PSI灌装、冲洗水可见异物可见异物生产半加塞检查法澄明度检测仪监控方法前生产前监控频次工序灌装药液监控点可见异物、澄清度监控项目1次灌装药液装量偏差3%注射器/30min灌装、局部百级环境监沉降菌培养皿半个月半加塞测手及表面微生物沉降菌培养皿每班测试半加塞漏塞、企塞目检随时冻干过程与冻干目测冷冻干冻干过程曲线一致每

13、班燥干燥过程的完成压力回升试验次/30轧盖轧盖半成品密封完好性检查三指法分钟松动、喷瓶、破瓶、萎缩、黑点冻干品质量或异物、自溶、目测随时装量标签品名、数量目测每班核对贴签批号、有效期至灯检、及贴签质量检目测随时包装查数量、外观、批号、生产日期、包装情况检查白效期至、说明复核随时书、合格证、封箱生产清场检查设备、生产区目测前、后成品质量检查复核随时其他记录BPR检查复核每班轧盖品质量密封性三指法 随时4原料及成品质量标准4.1 原料质量标准4.1.1 泮托拉理钠本品应符合中国药典2005年版二部泮托拉理钠项下规定。本品为白色或类白色结晶性粉末，在水或甲醇中易溶，在三氯甲烷 或乙醛中几乎不溶。4.

14、1.2 依地酸钙钠本品应符合中国药典2005年版依地酸钙钠项下规定。本品为 乙二胺四醋酸钙二钠六水化合物，为白色结晶性或颗粒性粉末；无臭， 无味；易潮解，在水中易溶，在乙醇或乙醛中不溶。4.1.3 甘露醇D-甘露糖醇本品应符合中国药典2005年版二部甘露醇项下规定。白色结晶 性粉末；无臭，味甜。在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醛中几乎不溶。 4.1.4药用炭本品应符合中国药典2005年版二部药用炭项下规定。为黑色粉 末；无臭，无味；无砂性。4.1.5 注射用水注射用水指符合中国药典注射用水项下规定的水。注射用水为蒸储水或去离子经蒸憎所得的水,故又称重蒸憎水。注射用水的贮存可采用80以上保温、65

15、以上保温循环或4以下存放。4.2 成品质量标准本品为白色或类白色疏松块状物或粉末。5主要生产设备见表4表4主要生产设备一览表设备名称型号、规格数量最大生产能力E配料罐100L1100L胶塞处理一体机LST120135000只/批洗瓶机FAU6000115000 Wh隧道烘箱DHT3670115000瓶/h灌装半加塞机FFV6024115000瓶/h冷冻干燥机GT150-D215 m2干热灭菌柜CF/102010.57m3设备名称型号、规格数量最大生产能力工真生灭菌柜XG1.DMX-O.36 10.36 m3轧盖机RVB12000118000瓶/h贴签机CVC7501300 瓶/min6安全和劳

16、动保护6.1 安全(1 )上岗前必须进行安全生产教育，经过三级安全教育，并经培训， 取得上岗证，方可上岗操作。(2 )备瓶、清洗时应轻拿轻放，勿碰碎或将手划破，末道清洗注射 用水必须经0.2m滤器过滤。(3)设备必须专人操作,非本岗位人员不得开动。(4 )操作人员必须按照设备操作规程操作，设备运行时操作人员不 得做其他工作或离岗。(5 )开机人员在工作中要高度集中精力，主动与相邻岗位特别是配 制岗位、灌装岗位的配合，注意洗瓶机、隧道烘箱的配合运行情况，遇 有卡瓶、倒瓶应及时排除或停机处理。(6 )注意安全生产，严防工伤事故,设备传运部位切勿用手臂接触 或身体靠近，遇有故障，应联系设备管理员及时

17、排除。(7)所有电器设备的金属外壳必须可靠接地。(8)所有受压容器必须安装安全阀,并调试在安全围。(10 )生产区不准吸烟，凡需动火的地方，经申请填写动火证，经有关部门批准后方可动火。(11)设备上必须有安全防护装置，不得随意拆卸和随便移动安全 防护装置。6.2 劳动保护车间职工上班前必须按卫生区域规定穿戴工作服、帽、鞋及其他与 工种相应的劳保用品。7原辅料、包装材料消耗定额见表5 ,表6表5原、辅料(以一箱计)消耗定额1瓶/盒、80胆箱泮托拉理钠3.700g日露醇4g依地酸钙钠0.125g药用炭适量(1)因药用炭吸附，泮托拉理钠追加投料8%。(2 )以干品泮托拉理钠计投料。(3 )依地酸钙钠

18、因药用炭吸附追加4%。表6包装材料(以一箱计)消耗定额1B/盒、80瓶/箱西林瓶80只丁基胶茎80只铝盖80只吸塑80只纸盒80只说明书80合格证11只打包带0.02Kg封箱胶带0.0158物料平衡计算公式8.1 理论收量的计算泮托拉理钠（kg ）x（ 1 -水份）x含量xO.9458理论收量（瓶）二40xl0-6kg/瓶 xl.088.2 灌装岗位物料平衡见表7表7灌装岗位物料平衡公式物料平衡率=（AxB+C ）/（ DxlOOO ） xlOO%灌装收率= AxB/ （ DxlOOO ） xlOO%注：A:灌装合格瓶数B:平均装量 单位：毫升C：废弃药液量单位：毫升D :配制液体积单位：升8

19、.3 冻干产品物料平衡见表8表8冻干产品物料平衡公式A二E+F若不等，则存在偏差A:灌装合格瓶数E:放置温度探头数F:冻干瓶数8.4 轧盖岗位物料平衡见表9表9轧盖岗位物料平衡公式F=H + K若不等，则存在偏差轧盖合格率二H/FxlOO%F:冻干瓶数H :轧盖合格数K:轧盖不合格数8.5 灯检岗位物料平衡见表10表10灯检岗位物料平衡公式H=M + L+I+JL = G+RG:灯检不合格数（轧盖）R:灯检不合格数（灯检）灯检合格率= M/（H-G-I-J）xl00%H :轧盖合格数L：灯检不合格品数M:灯检合格品数I：中间体取样数J：成品无菌取样数8.6 包装岗位物料平衡见表11表n包装岗位

20、物料平衡公式M = P+W收率：P/axl00%M:灯检合格品数N :取样数W:包装破损数p:实际包装数a :批次瓶数（瓶）8.7 印刷性包装材料物料平衡见表12表12印刷性包装材料物料平衡收率=（X+Y+Z）/TxlOO%（包材物料平衡平衡为99.5%-100.5% ）T :领料数X :实际使用数Y :损耗数Z:剩余数结论冻干粉针剂的质量检验包括以下方面：性状、澄清度与颜色、无菌 检查，热源检查，可见异物检查，有关物质，水分，装量差异,pH值等。 冻干粉针剂是由液体经冻干制的的冻干粉，药液在是在无菌状态下灌装 的,因此在微生物方面符合无菌要求。而且冻干粉针剂性质稳定，易于 储存和运输，有较好

21、的发展前景，因此了解其工艺规程、原辅料、处方 等非常重要。参考文献1芮庄生,日结友.质子泵抑制剂的药理及临床应用J .临床和实验医 学杂志.2006 ,5 ( 3 ): 270-271 .岩，石秀霞，王颖，等.国产泮托拉嗖钠治疗溃疡病上消化道出血疗效 观察J .中国实用科杂志.82000 , 12 ( 20 ): 735菅凌燕，邱枫，肇丽梅，等.高效液相色谱法测定健康人体血浆中泮托 拉理钠浓度J.中国临床药理学杂志.2005,21 ( 3 ) :2134王东凯，房芳，缪硕宁.高效液相色谱法测定泮托拉理钠血浆浓度J.药科大学学报.1996(4)5王荔，佳岳.泮托拉理钠的不良反应J .药学实践杂志.2010 ,第五 期.王晓蕙,于波涛，姜云平.泮托拉理钠冻干注射剂的研制J .中国药 房.2005 , 16 ( 2 ): 109 - 110毕业论文评t诙目班级指载师：评阅人：评阅人谛言:评阅人签字：年 月 日毕业论文答辩记录t四目指导教师客如期年 月 日翊AWi ：客通殿客剂电屋账签t四目癖指载师实湎立指导教师书言:指载！年 月 日判实5成责毕业论文或绩论渥楸绩判实习涉膜睿洌包组掇:年 月 日年 月 日