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1、I摘 要随着社会的发展和人民生活水平的提高,医药卫生水平逐渐成了反映民生的一个重要指标,对临床上用药的要求也越来越高.大量研究表明,药物在完整的机体中,随着时间变化不断地进行着吸收、分布、转化和排泄,而且始终都处在一种动态变化的过程中.在临床上为了提高疗效,避免毒副作用,必然要求对这种动态变化的过程进行准确的刻画,而给药模型的建立就是为了解决这一问题，所以给药问题模型的建立、求解与分析有重要的理论与应用价值.本文首先介绍了药物动力学的基本概念,并根据药物的动力学原理建立了一室模型、两室模型,并对模型进行了分析与求解,求出了反映药物动力变化的主要参数值,然后根据计算结果给出了给药方案.最后本文详
2、细的阐述了多次血管外重复给药模型的建立与求解,并根据卡那霉素肌注实验结果,继而把实验测得值与模型求得的理论值进行比较,从而来验证模型的正确性与可靠性.关键词：给药；建模；临床;模拟；验证AbstractWith the development of society and the improvement of peoples living standard, medicine and health gradually became an important index which reflects peoples livelihood, and the requirements for cli
3、nical medicine become much higher. A mass of research indicate that drugs in the whole body is carrying on the absorption, distribution, transformation and excretion as the time by, and always in a dynamic state. It is generally difficult for us to accurately describe the dynamic changes of the proc
4、ess. In clinic in order to improve the curative effect, avoid toxic effect. It is must to accurately describe the dynamic changes of the process and the establishment of dosing model is to solve this problem, so establishment and solution and analysis of give medicine model have important theory and
5、 application value. This paper firstly introduces the basic concept of pharmacokinetics, and according to the principle of dynamics drugs established one compartment model, two compartment model , then we do some analyzes and solving on the model, and get the main parameter value which reflect the d
6、ynamic changes of drugs ,then according to the calculation result gives dosing. Finally the paper expatiates outside blood-vessel many times repeat administration model establishment and solving, and according to kanamycin muscle note experimental results, and the experimental measurement value and
7、the theoretical model for comparison, thus to validate the accuracy and reliability of the model.Keywords: Give medicine modeling; Clinical; Simulation; Application; Development II目 录摘 要IAbstractII引 言11 药动力学的基本知识21.1 药物浓度变化21.2 药物的消除类型在体内的代谢方式21.3 房室模型的基本概念31.4 药物代谢动力学的主要参数31.5 表观分布容积51.6 半衰期51.7清除率
8、61.8多次给药的时间- 药物浓度曲线和稳态浓度62 给药模型72.1 一室模型的单剂量给药方案72.1.1 单次快速静脉注射给药72.1.2 恒速静脉注射给药92.2 两室模型132.2.1 两室模型药物静脉注射给药132.2.2 各种动力学参数的计算153 多次血管外给药方案173.1 一室开放模型的药代动力学173.2 二室开放模型药代动力学193.3 卡那霉素肌注给药方案的制定21结束语24参考文献25致 谢2626引 言 建模是研究很多实际问题重要手段和前提.凡是用模型描述事物的因果关系或相互关系的过程都属于建模.由于临床上人体内的血药浓度随人体的代谢呈动态变化,所以我们一般通过模型
9、来模拟人体血药浓度的变化.通过对药物代谢规律的分析,根据药物代谢的机理来建模;也可以通过实验或统计数据的处理,并根据我们已有的知识和经验来建模.在当代随着医药水平的提高,药物品种日益增加,但临床上滥用和不合理用药亦日益增多,临床药物治疗水平在某些方面并没有随着药品品种的增加而有较大提高,由于滥用或不合理用药,临床不断出现严重的医疗事故或引起药源性疾病. 在建模和医药的共同发展下,一门新的学科药动力学产生了, 我国药动学较系统的研究始于陈琼华教授1963年对单味中药大黄的体内过程的研究其发展经历3个阶段：一阶段( 1949-1970年) ，主要进行活性成分的体内过程研究，但未应用现代药动学理论，
10、对实验数据作动力学分析 ；二阶段(1970-990年) ，药动学迅速发展，相关论文大幅增加，更多高灵敏的现代分析仪器和测定方法的应用，在有效成分的药动学研究中动力学模型理论广泛开展，如丹参、人参、 银杏叶等的药动学研究资料已在文献中有阐述.新药审评办法对新药药动学研究要求的提高促进药动学发展 ；三阶段(1990年至今) ，药动学作为一门新兴学科正在形成.新理论 、新学说如证治药动学嘲、辨证药动学、复方散弹理论等涌现，极大丰富了中药药动学研究. 药物动力学是定量研究药物在生物体内吸收、分布、排泄和代谢随时间变化的过程的一门学科,它的发展对药物评价,新药设计,药物剂型改进,临床指导合理用药,以及优
11、化给药方案等具有重大的实用价值.药物动力学模型是为了定量研究药物体内过程的速度规律而建立的模拟数学模型,常用的有房室模型和生理药动学模型.通过房室模型可以分析药物在人身体的运行情况,得到药物在血液中的浓度变化（即血药浓度）,从而给出最佳给药方式及血药浓度的峰值时间.这样就可以选择最佳治疗方案.而生理药动学模型则主要用于预测药物在器官组织中药物浓度及代经时过程和药物处置在动物间的外推.本文主要是根据药动力学原理进行数学建模,进而对模型进行求解,再根据求解结果,设计出合理的给药方案.1 药动力学的基本知识大量研究表明,药物在完整的机体中,随着时间变化不断地进行着吸收、分布、转化和排泄,而且始终都处
12、在一种动态变化的过程中.我们一般很难准确地描述这种动态变化的过程,因此常借用时间-药物浓度曲线图的测定,并选定数学模型,用特定的数学公式或计算机程序软件测算出一系列药代动力学参数,通过这些参数既可从各个侧面反映药物在体内变化的动态过程,还可借以指导临床设计或调整给药方案（如确定给药的剂量、给药的途径以及给药的间隔时间等）,真正做到合理用药.现将药代动力学的一些基本概念和主要药代动力学参数介绍如下：1.1 药物浓度变化用药后,药物在体内是不断地吸收、分布、转化和排泄的,血药浓度随着时间的推移也不断发生着变化,刚开始主要以吸收为主,与此同时,分布及少量的代谢和排泄也已开始进行；当代谢和排泄过程逐渐
13、占主要地位后,药物浓度就开始下降.由此可见药物的吸收、分布、转化和排泄其实并没有严格的分界线,只是在某段时间内以哪一过程为主而已.一般我们通过药物浓度的测定,画出近似的时间-浓度曲线,我们可采用计算机程序测算出一系列药代动力学参数,以反映药物在体内吸收、分布、转化与排泄的规律和特点.1.2 药物的消除类型在体内的代谢方式 药物消除类型药物在体内的消除方式,按其速率可归纳为以下三种类型：(1）一级消除动力学（first-order elimination kinetics）又称恒比消除,即单位时间内,药物总是按血药浓度的恒定比例进行消除,其消除速率总是与血药浓度成正比.大多数药物的消除都属于一级
14、动力学消除.而且药物吸收、分布中的被药物运动,也是按照一级动力学方式进行的.一级动力学的方程式：.式中,表示药物消除速率,为一级消除速率常数（即恒定比例）,负号表示药物浓度下降,为消除初始时药物浓度. （2）零级消除动力学（zero-order elimination kinetics） 又称恒量消除,即单位时间内,药物始终以一个恒定的数量进行消除,其消除与血药浓度无关.完全属于零级动力学消除的药物甚少,但药物吸收、分布中的主动转运及易化扩散则多是按零级动力学方式进行的.零级动力学的方程式：.式中, 表示药物消除速率,为零级消除速率常数,因为的指数为零,所以消除与血药浓度无关.（3）米氏消除动
15、力学（Michaelis-Menten elimination kinetics） 是指包括零级和一级动力学消除在内的混合型消除方式.如当药物剂量急剧增加或患者有某些疾病（如肝、肾功能不全）,或与其他药物配伍使用等情况时,药物在体内达到一定浓度后,会出现饱和现象（肝药酶代谢药物的能力达到饱和）,消除方式则可从一级动力学消除转变为零级动力学消除,苯妥英钠、普萘洛尔、苯海拉明、保泰松、乙醇等少数药物的消除就可出现这种情况.如当乙醇在血液中浓度时,按一级动力学消除；但当时,则可转成按零级动力学消除.零级消除动力学和米氏消除动力学又合称非线性消除动力学（nonlinear elimination ki
16、netics）.1.3 房室模型的基本概念为预测药物在体内的动力学过程,我们可以从数学的角度把机体概念化为一个系统,并按动力学的特点将系统分为若干房室（compartments）来进行研究,称为房室模型.这个房室只是从数学的角度提出的一个抽象概念,与生理学上实际的体液房室概念不同.根据房室数目组成的不同,又可将其分为一室开放模型和多室开放模型.我们可根据不同的模型类型,采用不同的计算式或计算机程序包来估算出特定的药代动力学参数,供临床用药参考.对于一个具体药物的研究来说,准确地判定和选择模型类型是进行药代动力学分析的关键,因为不同类型的模型,将采用不同的计算式来估算其特定的药代动力学参数.下面
17、仅介绍一室开放模型和二室开放模型的基本概念：（1）一室开放模型（one open-compartment model）是假定机体是由一个房室组成,且药物在其中的消除速率也始终一致的模型.如一个药物单次快速静脉注射给药后,可见该药迅速均匀分布到机体各部位,并迅即达到动态平衡,同时药物的消除速率也始终一致,我们就认为该药物的体内动力学过程属一室开放模型.（2）二室开放模型（two open-compartment model）是假定机体是由两个房室组成（即中央室与周边室）,并有二种速率消除的模型.如一个药物单次快速静脉注射给药后,可见该药首先分布到中央室（指血液和血流供应丰富的组织,如肾、脑、心、
18、肝等）,然后再转而分布到周边室（指血流供应较少的组织,如脂肪、肌肉、皮肤、骨、软骨等）,并且二者的消除速率也不一致,我们就认为该药物的体内动力学过程属二室开放模型.1.4 药物代谢动力学的主要参数根据时间-药物浓度曲线,采用相应的药代动力学计算机程序包进行数学处理,可估算出药物在体内吸收、分布、转化和排泄等相关的若干药代动力学参数(pharmacokinetic parameters）,以反映药物在体内的动力学规律和特点.常用的药代动力学参数有：（1）药峰时间（）和药峰浓度（）药峰时间（）是指用药以后,血药浓度达到峰值所需的时间.药峰时间短,表示药物吸收快、起效迅速,但消除也快；药峰时间长,则
19、表明药物吸收和起效较慢,但作用持续时间也较长.药峰时间是研究药物制剂的一个重要指标. 药峰浓度（）又称峰值（peak value）,是指用药后所能达到的最高血药浓度.药峰浓度与药物的临床应用密切相关,药峰浓度要达到有效浓度才能显效,但若高出安全范围则可表现为毒性反应.（2）时量曲线下面积（area under the time concentration curve,AUC）又称曲线下面积,是指由坐标横轴与时间-药物浓度曲线围成的面积.它代表一段时间内,血液中的药物的相对累积量,也是研究药物制剂的一个重要指标其单位 为g/ml.h,通常采用梯形法计算,计算公式：. （3）生物利用度（bioav
20、ailability,a fraction of dose,F）生物利用度是指血管外给药时,药物吸收进入血液循环的相对数量.生物利用度也是评价药物制剂质量的一个十分重要的指标.通常用吸收百分率表示,即给药量与吸收进入体循环的药量的比值（见式）： , 生物利用度也可用参数表示,其计算公式如式：. 生物利用度还可提供试品的与标准品的的比值表示,叫做生物利用度（见式）：, 相对是评价厂家产品质量的重要标准之一.如果制剂质量不合格,生物利用度低,临床疗效肯定差.一般药典上都规定药厂生产的制剂,生物利用度的差距不应超过10%.1.5 表观分布容积表观分布容积（apparent volume of dis
21、tribution,）是指药物在理论上应占有的体液容积量（以L 或L/kg 为单位）.是一个计算所得的理论数值,而并非指药物在体内所实际占有的体液真正容积,也不代表某个特定的生理空间,故称为表观分布容积. 值的大小可反映药物在体内分布的广泛程度,它常用体内药物总量与血药浓度的比值来表示：其计算公式：.其中为体内药物的总量,为血药浓度.一般来说,值的大小除可反映药物在体内分布的广泛程度,还可间接反映药物排泄的快慢和在体内存留时间的长短.我们还可以利用值和血浆药物浓度,来推算体内药物的总量或求得为达到某血药浓度所需药物的总量.1.6 半衰期根据药物的体内过程不同,半衰期（half life,t1/
22、2）有吸收半衰期,分布半衰期和消除半衰期之分.一般讲半衰期就是消除半衰期,即指血浆中药物浓度下降一半所需的时间. 是反映药物在体内消除一个重要的药代动力学参数.绝大多数药物的消除过程属于一级消除动力学参数,因此半衰期总是一个固定值,它不受血药浓度高低的影响,而取决于药物消除速率常数（）它们的关系为：, 因药而异,例如青霉素0.5h,吗啡3h,阿司匹林6h,地高辛36h,苯巴比妥5日,洋地黄毒苷9日.了解有助于设计最佳给药间隔、预计停药后药物从体内消除的时间及连续给药后达到稳态血药浓度所需时间.除少数很短、很长的药物或零级消除动力学药物外,按设计给药间隔时间是安全、有效的给药方法.按的长短不同可
23、将药物分为5类：超短效,为1h；短效,为14 h；中效,为48 h；长效,为824 h；超长效,为24 h.1.7清除率该概念来自生理学中的肌酐清除率（clearance,CL）,是药物消除速率的另一种表示方法.是指单位时间内有多少表观分布容积（）的药物被清除,其单位为.仅表示药从血清中清除的速率,并不是被清除药物的具体量.其计算公式：.式中为消除速率常数,为表观分布容积.大多数药物在体内主要是通过肝代谢和肾排泄而清除,因此,药物的总清除率相当于肝清除率和肾清除率的总和.1.8多次给药的时间- 药物浓度曲线和稳态浓度根据临床治疗的需要,大多数药物均需多次给药,属于一级动力学消除的药物如每隔一个
24、 等量给药一次,则经过57个 血药浓度可达到一个稳定状态（此时给药量与消除量达到相对的动态平衡）,称稳态浓度（steady state concentration, ）或称坪值（plateau）若能将稳态浓度的波动控制在有效治疗血药浓度范围内是最理想的状况.稳态浓度也是临床多次给药时一个非常重要的药代动力学指标,其计算公式：.式中,为每次用药剂量（mg/kg）,为用药间隔时间,为消除速率常数,为生物利用度.总之,药物代谢动力学的研究不仅可以帮助我们了解药物在体内的吸收、分布、转化和排泄的规律及特点,同时还可以通过时间-药物浓度曲线的定及药代动力学参数的估算,来推算给药剂量和制定最佳给药方案,为
25、临床合理用药提供理论和实际的依据.2 给药模型下面我们以一些模型的给药方案为例做简单介绍2.1 一室模型的单剂量给药方案 少数的药物如镇痛药,催眠药,麻醉药,支气管扩张药等通常只需一次给药,而药物的转运速率属于一级速度过程,故可应用下面的给药方案,通过计算又可为拟定多次给药方案打下基础.2.1.1 单次快速静脉注射给药1.血药浓度变化规律：因药物系一室模型药物,并按一级速度过程消除,所以当一次快速静脉注射给药后,药物立即迅速分布到血液及各组织,并达到动态平衡,它的消除速度可由下列微分方程表示出来：,式中：表示体内的药物消除速率； 为体内药量； 为一级消除速率常数： 负号表示体内药物量X随时间的
26、推移不断减小.将上式进行分离变量后作不定积分,代入初始条件（）得指数方程：,上式的血药浓度方程式：.对从至间作定积分得曲线下面积（）.,对的对数方程式为：,亦即,由上式可推导出时,则得出.2.其它参数的求法,求及K的值；（1）当静脉注射给药后,测得不同时间的血药浓度(),列表,然后用最小二乘法作直线回归,可得斜率及截距,而求出及.（2）及的求法已入前述.（3）表观分布容积的求法,应用式即可求得.（4）体内总清除率（）的求法,用数学式表示：,将式代入上式为：,再将代入上式为：.由上式可知药物体内的总消除率是消除速度常数与表观分布容积的乘积.另外：因为,将代入上式,得,将上式代入式中则.因此可求出
27、不同形式表达的TBCL公式,便于灵活运用.2.1.2 恒速静脉注射给药 静脉滴注给药在临床上应用很广泛,特别是在危重病人抢救时,是一种有效的给药方法,另外还有许多药物如去甲肾上腺素以及抗生素等由于治疗指数小,或半衰期短,都应采用静脉滴注给药,以维持恒定的有效血药浓度.1.药物浓度的变化规律：以剂量为的药物,在时间内,以恒定的速率静脉注射入人体内.在滴注时间内,体内除有消除过程外,同时还存在一个恒速增加药量的过程,只有当滴注完毕后,体内才仅有消除过程,因此这个模型包括两个方面,一方面以恒速进入体内,另一方面以即一级速度从体内消除,因此,药物的变化速度应该是这两部分的代数和,用微分方程表示为：解微
28、分方程,进行分离变量因为：有不定积分得即 （1）当将初始条件：,代入上式,求得积分常数为：将代入（1）式： （2）将（2）式两端同除以得 （3）（3）式即为单式模型静脉滴注给药,体内血液浓度与时间的函数关系式.2.静脉滴注给药时的稳态血液浓度（）以血液浓度为纵坐标,时间为横坐标作图,得以静脉滴注的C-t曲线,滴注开始后一段时间内, 随的增大,急剧增大,而后一段时间增大程度越来越少,逐渐减慢,最后几乎不再增加而保持一个恒定的浓度值,此值称为“稳态血液浓度” （）或称“坪浓度”,此时体内药物的消除浓度等于药物输入浓度.根据（3）式,当时, 趋于0而（）趋于1则可得到稳态血药浓度公式如下: , （4
29、）由上式可以看出的大小与成正比,与成反比,滴注速度愈大,稳态血药浓度将更大.恒速静脉滴注给药方案设计的主要问题是根据临床期望达到有效血药浓度算出滴注速率,由以上探讨可得:, （5） 或, （6）或. （7）3达坪浓度某一分数所需的半衰期数本节的含义是在体内药物达到某一浓度时,通过血液浓度值,来计算所需要的半衰期方法.因为不论哪一种药物,在体内达到某一个血液浓度时,所需要的半衰期是一致的,与药物半衰期的长短无关.4.静脉滴注的负荷剂量问题临床上常将药物的有效治疗浓度决定为稳态水平,而要达到稳态的90%99%,则需3.326.64个半衰期的时间,例如中等半衰期为四小时的药物达到稳态90%则需要13
30、.3h,所以一般半衰期大于0.5h的药物,可先由静脉注射一个剂量的药物,使血药浓度达到或接近的95%,而这个剂量叫“负荷剂量”然后立即恒速静滴,维持血药浓度,可以用以下几种方法:（1）先静脉注射,后静脉滴注给药；即先静注一个较大剂量,使血药浓度接近稳态或达到稳态浓度,随后进行恒速静滴来维持血药浓度,在先前静注的剂量即为“负荷剂量”负荷剂量可用下式计算, （8）式中为负荷剂量静脉滴注速度为 （9）同时快速静注与静脉滴注给药后体内药量应为两式之和,即 . （10）将（9）式代入（8）式,得再代入上式,则 （11）而血药浓度则为.根据上面的方案,可使血药浓度及体内药量在整个过程中保持恒定,血药浓度一
31、直维持在稳态血药水平.（1） 先进行快速滴注,后进行慢速滴注给药. 本法为先以滴注速度作快速滴注,经时间后,达到所需的治疗浓度,再以速度作慢速滴注,维持治疗稳态水平（） , （12）.（2） 简易计算负荷剂量法,达到所需的负荷剂量应为 ，,. 由上可知,负荷剂量静脉滴注速率与药物消除速率的比值,若负荷剂量的70%被半衰期去除.并以此量按每小时滴注,即可维持负荷量所达到的浓度,负荷量可按一次或几次快速静脉注射投予.5.静脉滴注停止后求动力学参数（1）在确定的情况下,求静脉滴注停止时的及,确定时,可用求,此时需先测出值, 也可用,以C对作图,其斜率为,解出即可,用上述方法求,其数值理论上与求出的相
32、等.求时,先停止滴注,任其血液浓度自然下降,测出下降过程中几个不同时间的血药浓度,即的关系直线,此线的斜率,所以即可求出, 稳态后停滴,求值.当达到稳态水平而停滴后,血药浓度的变化速度可用下面的微分方程表示：解上述微分方程,分离变量后作不定积分,并代入初始条件(,),得 （13）其对数式为 （14）式中为停滴后时间.根据（14）式,若计算参数与值,可在停滴后的不同时间取血样测定血药浓度,以对作图,可得一直线,该直线的斜率为,可求得值,截距为,若已知,可求出值.a)稳态前停滴,求值b)达到稳态前停止滴注,血药浓度的变化的微分方程式： ,该微分方程,初始条件为,t为滴注时间则得下式： .其对数式为
33、 （15）式仍为停滞后时间根据（15）式停滴后测定血药浓度,以对t作图,得一直线(）由斜率可求得值,已知及后可由截距求出值.2.2 两室模型2.2.1 两室模型药物静脉注射给药1.血药浓度变化规律本类药物在体内分布符合两室模型,但药物的消除仅在中央室,并按一级消除速率进行如下图.药物的室间交换速率亦符合一级,这种消除包括肝代谢,肾排泄,肺呼出等途径.同时,难于灌注的组织的外周室药量,按一级转运速率常数返回至中央室.此时中央室的静变化速率等于上述这些过程的总和,可由下列微分方程组来表示： , (1) . (2)(1)式和（2）式这两个一级线性微分方程是二房室模型的基本方程,解得：. (3)血药浓
34、度与中央室的药量呈比例.为中央室分布容积,代入（3）式,得：, (4)简写成, (5).(2)式表示静脉注射后,血药一段时间的方程,为二项指数函数方程.,常称为混杂参数,这个参数主要反映两个指数项的特征.称为“快处置速度常数”一般称为“分布速度常数”,因为它主要由分布过程来决定.称为“慢处置速度常数”,也称为“消除速度常数”,是由消除过程所决定.一般,药物的生物半衰期,由慢处置速度常数()来决定. 与则分别为“分布相”和“消除相”两个指数项的系数,与模型参数存在以下关系 ,.2.2.2 各种动力学参数的计算(1)的计算初期血药浓度迅速下降,主要由中央室至外周室的动态分布,称之为分布相.然后进入
35、缓慢下降的消除相,或后分布相.此时,血浆药物浓度与所有组织建立平衡,体内各组织和体液内药药量按比例消除.通常大于值随时间增长,趋于零,而仍为定值,于是（5）式可简化为, (6)对数形式 .从斜率算出值,从外推至纵轴的截距可算出值,值的单位为.其相应的半衰期为t,定义为消除相中任一浓度降低一半所需时间,与一房室模型含义基本相同.式和（6）相减得剩余血药浓度函数方程 ,对数形式.由实测浓度值减去消除直线的外推线浓度计算出相应的残数浓度（）值,这时以对作图,又得一直线,由该直线斜率,求出值,由截距可求得值.(2)模型参数的计算由混杂参数可求出药动学隔室模型参数.根据（5）式当时, ,则,将代入式中，
36、化简得,根据式,则.再由式得:.值可由下式给出.3 多次血管外给药方案定时定量血管外给药的方法,临床上应用很广,为了提高疗效,避免毒副反应,必须设计符合实际情况的药代动力学模型和求出药时曲线公式.本文应用简便的数学方法,从房室开放模型药代动力学求解,得出药时的曲线公式,从而设计出合理的给药方案.血管外给药,主要是指口服或肌注给药,在临床上应用很广,尤其是定时定量多次血管歪给药,在维持有效血药浓度,提高疗效,防止毒副反应方面,发挥着优越的作用.如何寻求多次血管外给药的规律,找出其量时曲线,这是药代动力学要研究的课题.3.1 一室开放模型的药代动力学许多药物,其血管外给药动力学,符合简单的一室模型
37、.为了研究方便,常常在房室模型中增加一个吸收室,并把吸收室投药量,用剂量D和生物利用度之积来表示.即.药物自吸收室进入体内后,迅速均匀的分布于全身各组织体液中,这时视整体为一室,不去考虑分布过程；接着药物由此室消除.考虑到大多数药物的吸收与消除都与室内药量呈线性关系,因此,本文仅介绍血管外给药线性药代动力学.设吸收室的药量为；吸收速率常数为；中央室药量为,消除速率常数为；药物由吸收室进入中央室,产生药效后由中央室消除.那么其动力学关系可由下列微分方程组表示：在吸收室：在中央室： （1）对方程进行Laplace变换,并注意到变换后,函数表示法.,和.再应用部分积分法,使方程组（1）转变为,. (
38、2）由于n次相继给药,故应表示为.为了简化治疗方案,我们把时间间隔固定为,并且每次投以相同的药量,于是,代入表示式得.考虑到初始条件：,于是方程组（2）变为,. (3)由方程组（3）得出的行列式解 (4)利用Lagrange插值多项式,把(4)式改为：,经Laplace反演得：.这里,由此得出n次给药药时的曲线方程： . (5)其中；,为分布容积.当药物在吸收过程中受到减损,则应表示为.应用函数求极值法可以得出第n次给药后的峰时； (6)和第n次给药后的药峰 (7)首次给药：,;相继给药会引起药物的蓄积作用,因而出现一浪高过一浪的“波浪伏”药时曲线.在无限次给药后,最后一个峰值是：.曲线也有一
39、个最低浓度,它出现在首次给药之末,第二次给药之初.治疗上要求：必须在中毒浓度以下,必须在最低治疗浓度以上.3.2 二室开放模型药代动力学多室模型较之一室模型更加完善,而在数学上处理,则更加复杂困难.此处仅介绍一种方法比较简单,应用最广泛的二室开放模型.二室模型是将机体分为二室,一室为血流丰富,药物进入较快的组织器官,如心、肺、脑、肾、血循环、消化器官等,称之中央室,另一室血流少,药物进入较慢的组织,叫周边室,如皮肤、毛发、脂肪组织、结缔组织.药物在中央室与周边室间转运是可逆的.药物首先由吸收室进入中央室,然后向周边室分布,最后在中央室消除.设中央室药量为,分布容积为,周边室药量为,分布容积为；
40、为中央室至周边室的分布速率常数,为周边室返回中央室的分布速率常数,为消除速率常数；并假设吸收、分布、消除与药量都呈线性关系.由此得出微分方程组：在吸收室：在中央室： （8）在周边室：对方程组进行Laplace变换,并且考虑到初始条件:,得出 （9）其中的行列式解为： （10）式中,；若是次定时（T）、定量给药,则：,利用Lagrange插值多项式,（10）式展为： 反演得:令代入化简求出中央室浓度； （11）式中：,； ,由方程组（9）还得出之解： = （12）用同样的数学方法处理得出周边室血药浓度 当周边时达到平衡时,；得出：,所以3.3 卡那霉素肌注给药方案的制定卡那霉素（KM）,是常用的
41、氨基糖苷类抗生素,它对金葡菌、链球菌、肺炎杆菌、结核杆菌、大肠杆菌、变形杆菌、产碱杆菌等导致病菌引起的严重感染有较好的疗效,遗憾的是它的耳毒性和肾毒性,限制了它的应用,为了扬长避短,充分发挥KM的药效,有必要从药代动力学加以探讨,以定制出合理的给药方案.已知KM的有效血药浓度（EDC）在1025范围,且峰值,才会引起耳毒性,谷浓度会出现肾毒性,正常人KM肌注药代动力学属二室开放模型,得出的参数是：,；, ,；,.实验是正常人单次注射KM1g/人,然后实测不同时间的血药浓度,与理论计算浓度对比,其相关系数,符合得很好见表1.表1 正常人单次肌注卡那霉素1g/人后血药浓度变化时间（h）0.51.0
42、1.52.04.06.08.012.0实测值34.6547.5043.4738.1019.719.485.011.53计算值36.9945.4643.3337.9318.638.464.911.45注：表中的实测值是刘超任等“卡那霉素药动力学研究”一文中摘下,计算值据公式（14）计算的.与文中稍有出入.单次（）肌注药时曲线公式可由（11）式得出.此时；代入得 （13） 表2 正常人单次肌注卡那霉素0.75g/人后血药浓度变化时间0.51.01.52.04.06.08.012.0计算值27.7534.0932.4928.4513.977.043.691.09 注:由于还未找到这方面的实测报道,因此不作对比此式与刘超任得出公式略有出入,按（13）式还算出,.高于中毒浓度,且中毒时间长达1.8h.故治疗时不宜选取此剂量.再看看人,此时,由此得出的单剂量肌注药时曲线公式是：由此式计算出之血药浓度变化值编成表2,按计算其有效时间为4.8h,其,低于中毒浓度,故此剂量可取；接着考虑多次肌注的间隔时间,由表2看出,为避免,宜,先选,由得出：,代入（11