1、化疗所致血小板减少症的诊疗概述化疗所致血小板减少症(chemotherapy-induced thrombocytopenia, CIT)是指化疗药物对 骨髓，尤其是骨髓中的巨核细胞产生抑制作用，导致外周血血小板减少的一种常见并发症, 是临床常见的化疗药物剂量限制性不良反应性CIT的发生增加了患者的出血风险，同时可 能降低化疗药物剂量或延迟化疗时间，甚至终止化疗，使化疗无法足量、足疗程地按计划 进行，从而影响临床疗效和患者生存，增加医疗费用。*中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识(2014版).中华肿瘤杂志,2014, 36(1 1): 876-879.
2、 DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2014.11.016. Chinese Society of Clinical Oncology. Expert consensus on diagnosis and treatment of chemotherapy- induced thromboc ytopciiia in cancer paticnts(2014 Vcrsion)J. Chin J Oncol, 2014, 36(11): 876-879. PO1: 10.376()/cma.j.issn.0253-3766.201 4.11.016.分级根据美国
3、国立癌症研究院通用毒性标准(CTCAE)5.()*,按血小板减少程度对CIT的严重 程度进行评估和分级，1级：血小板计数(Pit) 75X109/L且V100X109/L;2级:Plt50X109/L且V75X109/L;3级:Plt25X109/L且V50X109/L;4级:Plt25X109/L;5级：死亡。* Common Terminology- Criteria for Adverse Evcnts(CTCAE) V5.0PB/()L. Bethesda: National Cancur Zastitutc of USA. 2 ()18. https:/s.nci.nih.gov/f
4、tpl/CTCAE/CTCAE_5.0/CTCAE_v5.(L2017.11-27.xls.血小板特点血小板的正常寿命为8l（）d。肿瘤化疗后，血小板数一般在化疗后第5天开始下降，在 第14天达到最低值，在第28天到第35天逐步恢复到基础值*。CIT与初始周期化疗剂量及多周期化疗的累加效应相关，通常在治疗后第6天至第14天 出现*。 Kutcr DJ. Mimaging thrombocyt(屮unin associated with concur chemotherapy|. ()nc()log VCrillist()n Park), 2015, 29 (4): 282-294* Vadhi
5、in-Raj S. Management of chemotherapy-induced thrombocytopenia: current status of thrombopoictic agents). Semin Hcmatol, 2009, 46(1 Suppl 2): S26-32. POl： 10.1053/j.scminhcmatol.20082()07.CIT出血风险有以下特征的CIT患者更容易发生出血：既往有出血史；(2)化疗前 Plt75X109/L;接受含钳类、吉西他滨、阿糖胞昔、蔥环类等药物化疗；肿瘤细胞骨髓浸润；体能评分差(2分)；(6)既往接受过或正在接受放疗，尤
6、其是长骨、扁骨(骨盆、胸骨等)接受放疗*。*Elting LS, Rubenstein EB, Martin CG, ct al. Incidence, cost, and outcomes of bleeding ；uid chemotherapy dose modifi cation among solid tumor patients with chemotherapy-induced thrombocytt)penia|. J Clin Oncol, 2001,19(4): 1137-114CIT干预措施一般干预措施包括：针对血小板减少症的原因进行治疗，如停用引起血小板减少的化疗药物或
7、放疗；治疗 凝血功能障碍；提升血小板数；推迟下一周期化疗，减少化疗周期数，降低化疗剂量，或 者改变化疗方案。白血病的治疗策略强调足量、足疗程的联合化疗方案，使肿瘤在短期内 得到缓解，化疗剂量不足或延迟会影响治疗效果和患者生存。5 Eiling LS、Rubenstein EB、Martin CG, ct al. Incidence, cost, and outcomes of bleeding and chemotherapy dose modifi cation among solid tumor patients with chemotherapy-induced thrombocytt)
8、penia|. J Clin Oncol, 2001,19(4): 1137-114CIT的治疗IllL小板输注血小板输注是针对血小板减少症患者最快速和有效的治疗方法之一，能够在短期内提 升外周血血小板水平，预防或治疗出血。但血小板输注也伴随着一定的风险，如增加获得 性免疫缺陷综合征、丙型肝炎等血源性感染风险，发生输注后免疫反应，且反复输注也易 致无效输注。对于预防性血小板输注的时机，Slichfer#*提出，当患者存在明显的出血倾向，或P11V 10X109/L,亦或Plt20X109/L且伴有发热时,需要进行预防性血小板输注。促血小板生成药物促血小板生成药物主要包括：重组人白细胞介素11
9、rhIL-11)、重组人血小板生成素(rhTPO)及血小板生成素(TPO)受 体激动剂艾曲泊帕(eltrombopag)罗米司亭(romiplostim)o目前只有rhTPO和rhlL-11被中国食品药品监督管理总局(CFDA)批准用于治疗肿瘤CITrhTPOTP()是调节巨核细胞增殖成熟和血小板生成的内源性细胞闵子，其通过与造血干细胞 、巨核系祖细胞表面的特异性受体c-mpl结合而发挥生物学作用*。rhTPO用药方法：白血病化疗时，预计可能引起血小板减少及诱发出血需要提升血小 板水平时，应在Plt100X109/L或较用药前升高50X109/L 时，应及时停药。对于上一个化疗周期发生过3或
10、4级CIT的患者，或出血风险较大的患者, 建议给予rhTPO预防治疗*。*夏震,陈瑜，柱欣，等重组人血小板生成素治疗急性白血病化疗后血小板减少)中华血液学杂志,2010,31(3)： 190-191. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2010.03.014.rhTPOrhTPO在用药前、用药中及用药后的随访中，应定期监测血小板水平和血常规14-15o 使用过程中应定期检查血常规，一般2次/周，特殊患者可根据情况隔日1次，密切注意外 周血血小板变化，当Plt100X109/L或较用药前升高50X109/L时，应及时停药。14 赵永强，姜杰玲,焦力,等.重组人血
11、小板生成素临床耐受性试验中华医学杂志,2001, 81(24)： 1508-1511. DOI: 10.3760/ j.issn.0376- 2491.2001.24.012. Zhao YQ, Jiang J L, Jiao L, ct al. Clinical tolerance test of recombinant human thrombopoictinQ. Nat Med J China, 2001, 8 1(24): 1508-1511. DOI: 10.3760/j.issn.0376-2491.2(X)1.24.012.15 华宝来，赵永强，朱铁楠，等血小板减少患者皮下注射重
12、组人血小板生成素后抗体生成的动态监测Q血栓与止血学,2005,11 (2): 59-61. D()I: 10.3969/j.issn. 1 (X)9-6213.2005.02.(X)4. Hua BL, Zhao YQ, Zhu TN, ct al. Development of rccombiiuint human thrombopoiclin antibodies仏1 lowing multi dosing, subcutaneously medication in thrombocyte funic patients J. Chinese Journal of Thrombosis an
13、d Hemostasis, 2005, 11(2): 59-61. DOI: 10.3969/j.issn. 1 (X)9-6213.2005.02.(X)4.rhIL-11rhIL-ll可以直接刺激造血干/祖细胞和巨核系祖细胞的增殖，诱导巨核细胞分化成熟， 从而提升血小板水平，具有促进造血、抗炎、抑制自身免疫以及保护黏膜上皮等作用。国 内外多项研究均已证实rhIL-11可以降低化疗所致血小板减少症的严重程度，加快血小板的 恢复，缩短血小板减少症的持续时间，减少血小板的输注目前推荐rhIL-11的用药方法 :2550pig/kg, 1次/d,化疗后2448h皮下注射，连用714d,至Plt10
14、)X 109/L时,或 至Pit绝对值较基线升高50X109/L时停药。在下一个周期化疗开始前2d和化疗中不得应用 rhIL-ll20o rhIL-11的不良反应包括呼吸困难、房性心律失常、肌肉关节疼痛、水钠潴留 、发热、晕厥和乏力。对于老年患者要慎重使用，严格按说明书执行。咖啡酸片咖啡酸片的主要成分为咖啡酸。咖啡酸又名3-(3,4-二轻苯基)-2-丙烯酸，属于酚酸类化 合物，广泛存在于植物中，是天然、安全的自由基淬灭剂。咖啡酸片可通过刺激巨核细 胞成熟，增加巨核细胞数，可有效预防和治疗药物引起的血小板减少，具有抗氧化和抗细 胞凋亡的作用，从而提升血小板水平性咖啡酸片可有效预防并减轻化疗过程
15、中的骨髓抑 制，有利于白细胞数和血小板数恢复正常。咖啡酸片的应用方法：3片/次，3次/d, 口服。咖啡酸片咖啡酸片的主要成分为咖啡酸。咖啡酸又名3-(3,4-二轻苯基)-2-丙烯酸，属于酚酸类化 合物，广泛存在于植物中，是天然、安全的自由基淬灭剂。咖啡酸片可通过刺激巨核细 胞成熟，增加巨核细胞数，可有效预防和治疗药物引起的血小板减少，具有抗氧化和抗细 胞凋亡的作用，从而提升血小板水平性咖啡酸片可有效预防并减轻化疗过程中的骨髓抑 制，有利于白细胞数和血小板数恢复正常。咖啡酸片的应用方法：3片/次，3次/d, 口服。*木合拜尔阿布都尔，刘鸿重组人血小板生成素治疔急性白血病化疗后血小板减少症的临床观
16、察Q 血栓与止血学,2017, 23(4): 66617,620. DOI: 10.3969/j.issn. 1 (X)9-6213.2017.04.023.CIT的治疗一般推荐Pli100X109/L,或Pit 绝对值较基线升高50X109/L时，即应停用。当化疗中伴发白细胞严重减少或出现贫血时 ,rhT PO可分别与重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CS巧或重组人红细胞生成素(rhEPO)合 并使用。rhIL-11可于化疗后2448h开始应用，推荐剂量为2550yg/kg,皮下注射，1次/d ,连用714d,直至Plt100X109/L,或Pit绝对值较基线升高50X109/L时停药。在下
17、一 个周期化疗开始前2d和化疗中不得应用rhIL-lloCIT的预防对于接受高出血风险化疗方案的肿瘤患者，如果在既往化疗后发生过3或4级CIT,本 周期化疗结束后血小板下降，只要Pit低于正常值，不论Pit的高低，推荐于化疗后24h内开 始使用rhTPO或rhlLJl。药物推荐剂量和使用方法：rhTPO每天300U/kg,皮下注射，1次 /d,连续应用14d; rhIL-11 255()yg/kg,皮下注射，1次/d;但是在下一个周期化疗前2d 和化疗中不得应用rhIL-11;用药过程中待Plf100X109/L,或Pit绝对值较基线升高 50X109/L时，即应停用。CIT治疗和预防的注意事
18、项在两类（TPO和IL-11）升血小板药物的选择方面，应从安全性角度出发，对于既往有体 液潴留、充血性心力衰竭、房性心律不齐病史的患者，尤其是老年患者，优先推荐使用 rhTPOo而有静脉血栓栓塞症和肺血栓栓塞症高风险的患者，在使用促血小板生成药物时 需密切监测血小板水平，参考肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防与治疗中国专家指南（2015版 ）o Pit最低值出现的时间和降低的幅度因所用的化疗药物、剂量、是否联合用药以及患者的 个体差异和化疗次数而不同，优化用药时机可以有效改善CIT。rhTPO给药时机取决于化 疗时长和血小板最低值出现的时间。对于长程化疗和（或）较早出现的血小板最低值，则需 要在化疗前后早期给予rhTPO,才可能对血小板输注和血小板最低值产生影响，从而提高 疗效。
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