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1、促智药奥拉西坦的研究进展 ： 齐洪武，王政刚，程建业 ， ， （中国人民解放军白求恩国际和平医院神经外科，河北石家庄） 【摘要】奥拉西坦（，）作为具有代表性的促智 药，是能促进学习记忆能力的新型中枢神经系统药物， 能选择性的作用于大脑皮层和海马，激活、保护或促进神经细胞的功能恢复， 而本身无直接血管活性，也无中枢兴奋作用，对学习记忆能力的改善是一种持久的 促进作用。本文结合国内外的研究进展，就的作用机制、药代动力学、药理 及毒理学、临床应用、皮质类固醇激素的调节、不良反应等进行简要综述。 【关键词】 促智药；奥拉西坦；作用机制；药代动力学；药理；毒理学；临床应用；不良 反应 【中图分类号】【文
2、献标识码】 【文章编号】（） 促智药（）是一类能促进学习记忆能力的新型中枢神经 系统药物，与精神抑制药、抗抑郁药、抗焦虑药、精神兴奋药和致幻剂等精神药物 均不同，它是通过对脑细胞中生物能量代谢（如葡萄糖、蛋白质、 、类脂等）的同化作用，选择性作用于大脑皮层和海马，保护、激活或促进神经 细胞功能的恢复，改善与精神行为有关的脑整合机制（如记忆、学习、回答问题及 分析问题、解决问题的能力）。目前最引人注目的促智药是吡咯烷酮类，其代表性 药物奥拉西坦（，）是一种合成的羟基氨基丁酸（ ）环状衍生物，又称奥拉酰胺、羟氧吡醋胺，商品名有 、 ? 、健朗星等，由意大利史克比切姆公司于年首次合 成，是美国批准的
3、用于治疗老年痴呆的药物之一。作用机制 奥拉西坦化学名为一（羟基吡咯烷酮一一基）乙酰胺，属吡 拉西坦类似物，其药效为吡拉西坦的倍。动物实验表明碳的同位素标 记的可以通过血脑屏障，主要分布在中隔区，其次为海马、皮层和纹 状体。中线结构富含胆碱能神经元，其神经末梢 与海马和皮层处的神经元广泛联系。实验表明可阻止东莨菪碱所引起的 逆行性遗忘，提示本品抗遗忘作用可能是通过调节胆碱能上行激活系统中的神经 元，通 过对中枢网状结构的拟胆碱作用，提高乙酰胆碱（ ，）的释放，并且通过突触后胆碱能受体阻断时 所出现的反馈机制，进而激活该系统而起作用，并通过抑制脯氨酸内肽酶作用于与 记忆有关的神经肽而起作用【。药物
4、本身没有直接的血管活性，也没有 中枢兴奋作用，对学习记忆能力的影响是种持久的促 进作用。透过血脑屏障对特异性中枢神经通路有 刺激作用，能提高大脑对氧的利用能力，并提高大脑对 葡萄糖的利用，通过激活腺苷酸激酶提高大脑中 的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加，为大 脑正常工作提供充足的能量保障。可调节谷氨 酸促离子一氨基羟甲基恶唑丙酸（），能选择性地和不可逆地延长 离子通道开放时间，并且防止它的脱敏。可增加一谷氨酸盐激活的单通道 反应的爆发长度，对受体具有正性作用 。对谷氨酸受体的促离 子、促代谢作用，促进大脑长时程增强（ ，）的产生，增加突触后电位的时限和波幅，甚至引起长期强化后仍 出现突触后
5、电位的延长，即使受体已被致敏，仍能增强突触反应，进而增强 学习和记忆能力。等对影响的作用进行了研 究，在采集观测期后立即给大鼠注射，然后在固定观测期（采集观测期后 小时）前 分钟给予大鼠注射非竞争性拮抗剂， 研究发现对于经验较少的大鼠，皮下注射（）可拮 抗由引起的以适应期延长为特征的记忆损坏。对于训练过的经验丰富 大鼠，皮下注射 能减弱一（， ， 腹腔内注射）引起的加强迷宫实验中大鼠的空间方向 感健忘症状。结果说明能够提前预防长时记忆的 损害，且随着剂量的不断增加作用更加明显。还可以促进大脑皮质联络 纤维突触的可塑性，调动未受损脑组织重组及功能重建，恢复神经功能，提高患者 生活 质量。蛋白激酶
6、（ ，）是存在于 海马中的影响学习功能的蛋白。用处理过的大鼠空间学习记忆能力和连 贯思维能力明显增强，通过测量海马细胞溶质、疏松结合、胞膜结合的组织匀浆分 层组份（离心后）的活性，发现此类能力的提高与胞膜结合的增加密 切相关。可以通过改变的活化反应进程，增加 的活性，提高学习记忆功能一。作用后大鼠下丘脑神经元电流 及电流均增大。电流的增加会提升神经元 动作电位的幅值，使神经元动作电位在细胞间传导增 加；而电流的增加会使神经元静息电位的绝对值增 万方数据 大，细胞膜电位负值变得更大，从而使神经元动作电位的传导更加容易：因此 在细胞水平可能是通过增加神经元动作电位的幅值及传导速度而改善脑功 能。
7、药代动力学 动物药代动力学实验结果显示体内吸收快、消除快，主要以原形药物由 肾排泄，蛋白结合率低。动物实验灌胃给予大鼠、 的后吸收速率常数较大，吸收速率常数在（）以上，吸收相 半衰期短，吸收半衰期，：小时，达峰时间（）在 小时之内，消除半衰期为小时，表观分布容积（ ， ）均，肌酐清除率（，）值 （ ? ）之间一。研究结果表明在大鼠 体内为一级一室动力学过程；半衰期与剂量无关，血药浓度一时间曲线下面积 （）和达峰浓度（一）随剂量增加而增加。小鼠一次灌胃给药 后，以上药物在给药后内由消化道消失；药物吸收后各器官含药 量由高到低依次为心、肝、肾、肌肉、脑等。灌胃吸收后主要由尿排泄，给 药后约的药物由
8、尿排出，累积尿排泄原型药物量约为原剂量的 。有关鼠、犬和人体中吸收和分布情况的研究 是将用标记的 制剂分别给鼠（静脉注射）、犬（、 口服）、健康志愿者（口服），吸收率分别为一、 一、左右。药物消除分为两个阶段。血和血浆中总放射活度迅 速减小，提示药物消除迅速。初始消除半衰期为小时，没有代谢的仍 有放射性。通过静脉注射和口服给药后，对鼠进行放射自显影和各器官含量测定时 发现在肾、肝、肺、皮肤中药物含量高，而脑中含量低。以给药 天后，脑中药物浓度较单剂量给药稍有增加，但仍很低。予怀孕母鼠标记的 仅有少量通过胎盘屏障。人体实验名健康志愿者单次静脉输注 和每次 、静脉输注天后，高效液相色谱法测得血清浓
9、度， 软件进行药代动力学参数计算。单次和多次给药后药动学参数无明显差异， 多次给药后体内无蓄积】。 由于主要以原型经尿排泄，故肾功能状况直接影响药物的排泄情况，老 年人由于生理肾功能衰退，。庀较正常人延长约小时，相应的血药浓度一 时间曲线下面积（）和达峰浓度（一）等均升高。 内的药物以原型从尿中排泄，次天连续给药天没有发 现血清中蓄积现象，没有显著性的改变，的绝对生物利用度为 。 药理及毒理学 经多种动物实验表明在经典的药理实验中无活性。猫静脉注射、 剂量，豚鼠静脉注射 剂量，狗静脉注射、剂量，对呼 吸系统无明显影响；猫静脉注射、剂量，狗静脉注射 、剂量，对其心血管系统无明显影响。，灌胃 小鼠
10、行为不受影响，用 灌胃时定向活动也不受影响；对三种模型（电休克、卡地阿唑、士的宁） 小鼠惊厥均无对抗作用，对小鼠的僵住实验、攀杆实验也无作用。因此认为 无兴奋和抑制作用，对疼痛反应也无明显影响 。 毒性甚微，小鼠和大鼠静脉注射的半数致死剂量（）均在 以上，狗静脉注射的在 ，口服在以上。大鼠口服给药、 周的安全剂量在（? ），对狗口服给药、 周的安全剂量在（? ），静脉注射给药周的安全剂量 （ ? ）。无致突变和致畸作用以及生殖毒性。等 通过人体耐受性实验证实，应用 无任何不良反应出现， 心率、血压、呼吸、肝、肾功能等均无变化。 临床应用 临床上用于治疗各种理化因素引起的脑损伤，各种脑缺氧和慢性
11、脑功能 不全等。对痴呆、休克、老年精神衰退综合症（如记忆力衰退、适应性降低、老年 虚弱和精神性活动障碍等）、促进儿童大脑与智力的发育，对正常人的记忆力、工 作效率的提高均有一定疗效。可用于治疗一氧化碳和慢性酒精中毒，对巴比妥和农 药中毒的解救也有一定的作用。 国外的动物实验证明能改善思维、记忆力和学习成绩 ，此项研究 是在患有病型老年性痴呆和轻中度多处梗死性痴呆病人中进行的。例患者 参加了有安慰剂对照、随机的双盲试验。在首次天中分别服用 或安慰剂，每日次。在天后， 接受简短精神状态检查（ ， ）、听觉连续作业测验、 词实验等一系列检查。在各 项测试中治疗的患者均取得了好成绩且与安慰剂组相比差异
12、具有显著性。随 后这些患者又继续接受为期年的开放性实验（ ，每日次）， 年后的各项测试中仍收效满意。早在年 等就报道奥拉西坦口服用于治疗继发性痴呆或原发性变性性 痴呆获得良好效果。例门诊患者随访个月，注意力矩阵测验（ ）表明 治疗期间脑功能衰退减缓，信息处理能力改善 引。 赵佳萍等使用国产胶囊进行了例痴呆（实验组例，对 照组例）患者的临床试验。研 万方数据 究方法为随机双盲阳性药物（脑复康）对照及开放试验。疗效评价方法采用 量表，行为量表， 自觉症状评分和操作试验等。试验组采用口服 ，天为一疗程，共例（包括双盲试验组和 开放组），显效率，有效率，总有效率为。 显示了较好的临床效果。王淑贞等 副
13、对例脑器质性综合征患者采用多中 心、随机双盲、平行对照的研究方法，分别给予试验组（）和对照组 （，）患者注射液或吡拉西坦注射液，均用氯化钠注 射液稀释后静脉输注，连续使用天。观察两组患者在治疗前后神经 功能缺损程度评分（）、格拉斯哥昏迷量表（）、量表及行 为 量表 评分差值的变化；同时观察两组患者 不良反应并进行实验室检查。组对、 改善程度明显优于毗拉西坦组（）。田学文等 州采用 随机、双盲、安慰剂对照的方法观察对高血压脑出血术后恢复期患者日常生 活活动和认知功能的于预效应，并了解其安全性。例最终完成了个月随 访，其中组例，安慰剂组例。指数在治疗后、 、个月组分别为 ， ， ，均优于安慰剂组的
14、， ， ，差异有统计学意义（）。神经功能缺损量表在治疗第 个月组（ ）优于安慰剂组（ ），第、个 月差异两组有统计学意义。长谷川痴呆量表分在治疗、个月组为 ， ， ，安慰剂组为 ， ， ，差异有统计学意义（ ）。舒凯等旧对例中度颅脑外伤患者进行随机双盲阳性药物吡拉西坦 （脑复康）对照实验，实验组采用口服胶囊 ， 为一疗程。疗效评价采用量表、量 表、量表、自觉症状评分等。服用患者与吡拉西坦患者相比较， 显效率为，有效率为，总有效率。在提高患者的 生活质量、改善患者的认知能力和记忆功能等方面有着明显的优越性，差异有统计 学意义（）。崔玉华等旧观察用 于提高青少年学习能力的安全性、耐受性及效果。 例
15、青少年于考试前 个月开始口服，从小剂量开始，每日 ，如无不良反应则逐渐递增至常规剂量，每日次，晨服， 午休后服 ，日剂量，服药期间停用 其他增强智 力的营养类保健品。服药后总有效率为，考试总成绩比服药前平均 提升分。但因所观察的指标可受多种因素的影响，同一药物由于研究观 察的手段 不一，结果也不尽相同，该临床观察判断疗效只能作为 临床参考。 皮质类固醇激素的调节 动物实验发现予肾上腺切除术后的小鼠使用不同剂量的吡拉西坦、茴 拉西坦、普拉西坦在提高记忆方面均无效果。促智药记忆改善作用的消失不能归因 于用药剂量，推测内源性甾体和醛固酮受体可能在促智机制中起重要的作用， 类促智药发挥增强记忆作用依赖
16、于肾上腺的存在和完整，提示促智药的中枢作用 可能与外周机制的调节或参与有关；切除肾上腺、用氨鲁米特抑制肾上腺皮质或使 用盐皮质激素拮抗剂都可以消除该类药物的促智作用；血清度质类固醇水平的变化 可剂量依赖性地阻止促智药对记忆的增强作用一】。不良反应 的不良反应较少。可有焦虑不安、皮肤搔痒、皮疹、恶心、胃痛等，停 药后可自行消退。少数患者出现精神兴奋和睡眠异常时应减量。胶囊人体耐 受性试验时，发现一次口服最大剂量 未出现 任何不良反应，受试者均能良好接受。对本品过敏及肾功能不全者慎用，必须 用本品时应降低剂量。 【参考文献】 ， （），（）： 。， ? ? ￥，（）： ， ： ， （）： ， ：
17、， （）： ， 一 ? ，（）： ， 。，（）： 】【， ，（）： 穆海川，刘松青，叶亚平奥拉西坦对大鼠下丘脑神经元钠钾通道电 流的作用中国药业，（）： 刘治军，胡欣促智药奥拉西坦的临床和基础研究中华神经外 科疾病研究杂志，（）：? 纪立伟，胡欣促智药奥拉西坦研究进展中国药物与临床， ，（）：? 魏春敏，王本杰，郭瑞 臣奥拉西坦健康人体药代动力学研究 中国药学杂志，（）： 尹浩，游潮，李国平，等奥拉西坦改善高血压脑出血患者认知功能 的对照研究四川医学，（）： 王体强，徐楠，王浴生新型益智药奥拉西坦的药理与临床应用进 展四川生理科学杂志，（）： ， 珂， （）： 倪建良，王永洪，杨华，等奥拉西坦
18、与盐酸多奈哌齐治疗阿尔茨海 默病的随机双盲对照研究中国临床药理学与治疗学，。 万方数据 糖尿病合并心衰患者的能量代谢支持治疗 贾晓利综述，陈树 审校 ， （四川省医学科学院 ? 四省人民医院干部医疗科，四川成都 ） 【摘要】 研究显示糖尿病（，）合并心力衰竭 （，）时心肌能量代谢发生了一系列 变化，通过增加底物利用，调节氧化磷酸化的关键酶和提高高能磷酸化合物的 利用率等措施，调节心肌能量代谢，使其远离脂肪酸代谢而向碳水化合物酌代谢转 变，有助于改善心肌的舒缩功能，延缓泵衰竭的进程，本文就此进行了综述。 【关键词】 糖尿病；心力衰竭；能量代谢 【中图分类号】；【文献标识码】 【文章编号】（）旬旬
19、 糖尿病（，）是目前危害人类健康的 一种慢性进展性疾病，心力衰竭（ ， ）在住院患者中约占。 等研究发现高血糖和胰岛素抵抗与心脏舒张功能不全和有直接关系旧。 现有的证据显示，中的心肌细胞衰竭是由底物代谢改变所造成的，特别是 一些新的证据发现衰竭的心肌代谢改变，使其脱离脂肪酸代谢而向碳水化合物的氧 化代谢方面转变，可改善收缩功能和延缓泵衰竭的进程。本文就心肌能量代谢 支持治疗在合并患者中的应用做一综述。正常心肌能量代谢的特点 在胚胎发育阶段，心肌细胞能量供应主要来源于糖酵解和乳酸的氧化，出生后 脂肪酸的氧化率急剧增加，很快成为心肌的主要能量来源，成为心肌能量代谢的其 他来源还有糖氧化、糖酵解，很
20、少一部分来自于氨基酸和酮体的代谢” 。正常心 肌能量利用的形式是三磷酸腺苷（），心肌将储存在脂肪酸和葡萄糖中的化 学能转化为肌原纤维中肌动蛋白一肌球蛋白相互作用的机械能，代谢消耗的 经氧化磷酸化再合成，但心肌储存很少，必须及时合成，这一过程在心肌细 胞的线粒体内完成，有三个部分组成：底物的利用：底物主要包括食物中的脂肪 酸和糖类，还包括体内代谢产物如乳酸、丙酮酸及酮体等。生理状态下，心肌活动 所需能量的来自游离脂肪酸（ ，）， 长链脂肪酸是的主要组成部分，外源性脂肪酸通过主动转运进入线粒 体，其中心脏型脂肪酸结合蛋白被 通讯作者，硕士生导师 认为是控制肌膜到线粒体或肌质膜的脂肪酸流量水平的重要
21、环节，进入线粒体 后的脂肪酸主要通过一氧化来提供能量，肉碱脂酰转移酶是脂肪酸进入线粒体 流量的关键调控位点，产生的乙酰辅酶（）进入三羧酸循环；另外 一的能量由碳水化合物（葡萄糖、乳酸、酮体）代谢提供】，心肌葡萄 糖代谢通过有氧氧化和无氧酵解两种途径生成丙酮酸，摄取的乳酸在乳酸脱氢酶的 作用下生成丙酮酸，最后在丙酮酸氧化脱羧酶体系（ ，）的作用下生成乙酰进入三羧酸循环，氧化代谢 的调控主要涉及到两个限速酶即磷酸果糖激酶（ ，）与；线粒体的呼吸链产生能量：第一个过程产生的电 子通过呼吸链复合物转移到氧，产生跨线粒体内膜的质子电化学梯度，驱动? 合成酶，使磷酸化生成；的转运和利用：即将 中的高能磷酸
22、键转运至肌酸中，形成磷酸肌酸和，磷酸肌酸是比 小的分子，很快由线粒体弥散入肌原纤维，通过肌酸激酶催化重新生成，其 中磷酸肌酸由肝脏和肾脏产生，被转运至心脏，在心脏中被特殊的浆膜肌酸转运体 摄取，这一过程需要逆倍的浓度梯度，肌酸激酶催化心脏总肌酸池中约 的肌酸磷酸化，产生磷酸肌酸，其余仍为游离肌酸，当能量需求超过能量供 应时，磷酸肌酸水平下降，使保持在正常水平，此过程被称为肌酸激酶能量 穿梭 。 正常心肌也可从血液中摄取利用酮体，但在正常人体的血浆中其浓度毕竟太少 （），不能成为主要的养料 。和葡萄糖的氧化代 谢之间存在着相互反馈调节的关系，作为能量来源不如葡萄糖有 （）： ? 李静，吴业新奥拉西坦短期干预对卒中后认知障碍的影响 重 庆医科大学学报，（）： 赵桂萍，王荫华，赵玉宾，等国产奥拉西坦治疗痴呆的临床评价 【中国临床药理学杂志。，（）： 王淑贞，迟兆富，郭洪志等奥拉西坦治疗脑器质性综合征随机双 盲对照多中心研究中国药学杂志，（）： 田学文，童秀甜，董曼丽，等奥拉西坦对高血压脑出血 术后恢复期 患者日常生活活动和认知功能的影响中国临床康复， （）： 舒凯。席桂发，牛洪泉，等奥拉西坦胶囊治疗颅脑外伤的临床评价 中华神经医学杂志，（）： 【崔玉华，印伟奥拉西坦对青少年学习能力的影响【中国药 业， （）： （收稿期：；修回日期：） 万方数据