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1、糖皮质激素在皮肤科的应用 糖皮质激素（glucocorticoids）的特点: n肾上腺皮质分泌多种激素，糖皮质激素 是类固醇中最主要的，由肾上腺皮质的 束状带产生。对三大代谢，尤其是糖代 谢有重要影响，超生理量的糖皮质激素 具有抗炎、抗毒、抗免疫等作用。 n糖皮质激素分为天然及人工合成两种。 糖皮质类固醇的结构 糖皮质类固醇的结构 吸收与排泄 -外源性的糖皮质激素在空肠上端被吸收，人工 合成的糖皮质激素与蛋白结合的能力低于内源性 糖皮质激素，因此，合成的糖皮质激素有更多的 游离部份可以被利用。 -内源性糖皮质激素分泌入血后，80%90%与 血浆蛋白结合，极少部份游离。 -糖皮质激素的分解代谢
2、主要在肝脏中进行 正常下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴） ACTH和皮质醇均有昼夜节律 ACTH在睡眠35小时后，凌晨4时左右，分泌幅度开 始上升，在觉醒前或觉醒时达到高峰，上午呈下降趋 势，夜晚达到最低水平。 在ACTH的作用下，肾上腺皮质的束状带分泌糖皮质激素 ，主要是氢化可的松，尚有少量可的松。 正常人一日分泌的基础量为20mg30mg/d氢化可的 松（相当于人工合成激素泼尼松5mg7.5mg/d） 早晨68时分泌量最多，约占一日总量的2/3，下午 45时为早晨量的一半，0时最低。 短期（23天）缺乏睡眠不会改变其节律，较长时间改变 睡眠一觉醒习惯，需要12周时间重建节律 作用机制 n1
3、,糖皮质激素受体的作用（GCR） n在血循环中糖皮质激素以结合型和游离型二种型 式存在，只有游离的糖皮质激素能够以扩散形式 通过细胞膜进入细胞内，与细胞浆内高亲和力的 糖皮质激素受体（GCR）特异性结合，GCR就被 激活了，激活了的GCR易位至细胞核内，作用于 DNA的特异性糖皮质激素反应性元件，从而引发 靶基因转录的激活或抑制。糖皮质激素的功能是 作为这些基因的激动剂（agonists）或拮抗剂（ antagonists），糖皮质激素受体遍布全身。 转录因子的作用 n炎症应答中转录因子： NFKB、AP-1 n糖皮质激素能够抑制NFKB和AP-1的作用， 具体途径为： 糖皮质激素与GCR复合
4、物可以增加KB抑制因子（IKB） 的生成，当NFKB与IKB结合时，NFKB即失去活性。 糖皮质激素与GCR复合物可以直接与NFKB结合，使 NFKB失去活性。 糖皮质激素阻止了AP-1激活与DNA的结合，进一步加 强了糖皮质激素抑制NFKB的生物活性作用。 糖皮质激素引起凋亡 n.直接导致淋巴细胞和嗜酸性粒细胞凋亡 n信号传导。糖皮质激素抑制磷酸酯酶A2， 继而使各种前列腺素，白三烯，12-羟基二 十碳四烯酸（12-HETE）和15-HETE炎症介 质下降，糖皮质激素还作用在环氧合酶1 和 环氧合酶2抑制剂 糖皮质激素的 生理作用 和 临床应用中的病理作用 1. 对糖代谢的影响 促进糖异生，
5、对抗胰岛素，减少外周 组织对糖的利用；糖耐量减退 类固醇性糖尿病 2.对蛋白质代谢的影响 n肝脏对氨基酸的摄取增加，外周组织对氨基酸 的摄取减少抑制蛋白质合成，促使蛋白质 分解，形成氮负平衡 n增加尿钙排泻 低蛋白血症、皮肤变薄、肌肉萎缩、 儿童生长发育障碍、骨质疏松 3对脂肪代谢的影响 n动员脂库中脂肪分解 n阻碍脂肪细胞摄取葡萄糖，抑制脂肪合成 n血糖升高兴奋胰岛素分泌，促进机体某些部位的 脂肪合成； 脂肪异常分布，产生皮质醇增多症的体态 4对水盐代谢的影响 n增加肾血流量和滤过率，对抗醛固酮和 抗利尿激素利尿作用； n化学结构与醛固酮有类似，因而有部分 盐皮质激素的潴钠排钾作用 高血压、
6、低血钾 5对心血管系统的影响 n提高心肌收缩功能，加速传导系统作用， 抑制传导组织的炎性反应，增加小血管对 儿茶酚胺的敏感性改善微循环 n大剂量、长时间 使心肌发生退行性变和损害 久用后使心肌收缩力下降 6.对消化系统的影响 增加胃蛋白酶分泌，抑制成纤维细胞活 力和粘液分泌 胃、十二指肠溃疡形成，出血、穿孔 7对血液系统的影响 n延长红细胞寿命，抑制红细胞被吞噬 n促使骨髓中性粒细胞及单核细胞向外周释放， 边缘池向循环池转移 n抑制骨髓嗜酸性粒细胞释放，加速该细胞破坏 n抑制淋巴组织增生并溶解淋巴细胞，淋巴组织 萎缩，细胞减少 n活跃巨核细胞，使血小板增高。 8对内分泌系统的影响 对下丘脑一垂
7、体有抑制（负反馈）作用， CRH和ACTH减少，肾上腺皮质分泌下降 肾上腺皮质萎缩， 应激状况易发生肾上腺危象 9对中枢神经系统的影响 n阻止内原性致热原对体温调节中枢的作用 n使颅内血管通透性降低利于降低脑脊液压力 和减轻脑水肿 n海马、杏仁核和大脑有激素的特异受体，增强中 枢神经系统的兴奋性 兴奋、欣快、多食、肥胖、失眠 甚至精神症状 10.对皮肤的影响 n皮肤创面不愈合 n痤疮、毛囊炎 n皮肤变薄 糖皮质激素的药理作用 n抗炎作用 n免疫抑制作用 n抗毒作用 n抗休克作用 药物与糖皮质激素的相互作用 水平下降、疗效降低： n卡马西平 n本巴比妥 n苯妥英 n利福平 抑制代谢，疗效增强：
8、n酮康唑 n大环内酯类抗生素 如何定义如何定义 糖皮质激素的糖皮质激素的 剂剂 量量 ？ F Buttgereit et al: Annals of the Rheumatic Diseases 2002;61:718-722 基因组效应 n与胞浆受体结合，影响基因转录 n任何治疗剂量都与基因组效应有关 n在与胞浆受体结合后30分钟出现 n泼尼松30mg/日，“剂量依赖性”显著 n 30mg100mg，“剂量依赖性”越来越小 n100mg/日，“剂量依赖性”接近于零 非基因组效应 n由生物膜介导 n其效应在数秒或数分钟内出现 n只有在浓度较高时产生 n30250mg/日， “剂量依赖性”最显著
9、 n大于250mg/日，“剂量依赖性”越来越小 总效应 n基因组效应与非基因组效应的总和 n泼尼松7.5mg/日时，基因组效应几乎等于 总效应 n100mg/日，总效应与泼尼松剂量呈现显 著的“剂量依赖性” n250mg/日，即使再增加激素剂量，而总 效应的增长非常有限。 小剂量 每日7.5mg 泼尼松的等效剂量 n占据50%以下的受体 n几乎无副作用（如骨质疏松） n用于维持治疗或替代疗法 中剂量 7.5mg每日泼尼松的等效剂量30mg n 占据所有受体的50%以上，小于100% n大部分自身免疫病的起始治疗剂量都不会 大于30mg/日 n副作用随剂量与时间的增长而加大 大剂量 30mg每日
10、泼尼松的等效剂量100mg 受体饱和度随剂量而增加，当达到 100mg泼尼松时几乎全部受体被结合， 基因组效应达最大值。 用于亚急性起病、急进进展的结缔组织疾 病或严重内脏并发症的自身免疫病； 由于副反应严重，不能长期使用。 超大剂量 100mg每日泼尼松的等效剂量 n将胞浆受体全部结合，再增加剂量会影响药代 动力学和受体的合成、表达 n尽管受体饱和度不再增加，但还可能通过“非基 因组效应”增加疗效，即由膜结合受体介导或直 接影响膜的生理功能而达到 n用于急性起病或威胁生命的CTD或血管炎等 n疗效是否直接与剂量相关尚不得知 n由于戏剧般的副作用，不能作为长期治疗 冲击治疗 大于250mg/日
11、泼尼松等效剂量（静 脉）一日或连续几日（不超过5日） 强调的是剂量“非常大”，不是“间歇”用药 关于“冲击疗法”有两点争议： n将250mg或250mg的泼尼松就命名为“冲击” 是否合适，因在数天就减量或停止； n此剂量的“非基因效应”如何起作用。 不同糖皮质激素的基因效应 与非基因效应 糖皮质激素停药后 的 不良反应及对策 1反跳现象 2虚弱征群 n出现乏力、情绪消沉甚至发热、呕吐、关 节肌肉酸痛等 n产生依赖性，对停用糖皮质激素有感恐惧 ，主观感觉周身不适和病情复发 3应激危象 n长期应用使下丘脑一垂体肾上腺轴功能被抑 制，停用后该轴功能分期恢复，需912个月 或更长时间完成，ACTH水平
12、先达到正常 n遇感染、外伤、分娩、手术、吐泻、脱水、饥 饿、寒冷和过劳等应激状态时可因体内皮质激 素分泌不足而发生皮质功能衰竭。因此，各种 应激状态均应加大激素用量，己停用者可再用 糖皮质类固醇的常见副反应 及 长程治疗中的对策 n医源性皮质醇增多症 n类固醇性糖尿病 n骨质疏松和股骨头无菌性坏死 n肌无力(10-20mg/日)和肌萎缩 n电解质紊乱 n低蛋白血症 感染（真菌、结核菌，0.3mg/kg） 诱发或加重消化道溃疡（10mg/日） 诱发精神症状（30mg/日） 诱发育光眼、白内障、霉菌性角膜炎 生长抑制（0.5mg/kg则较轻) 偶可至胎儿先天性畸形 糖皮质激素在皮肤科的糖皮质激素在
13、皮肤科的 应用应用 （一）糖皮质激素应用的误区 1.滥用冲击疗法（Pulse Therapy） 2.非自身免疫性、慢性皮肤病用激素治疗 3.重视皮肤损害，忽视系统表现 4.治疗“自身抗体” 5.抗生素“保驾” 6.激素种类选择不当 n类固醇性肌病（80mg泼尼松不会引起） （泼尼松 11酮脱氢酶 无活性） 胎盘 精神症状 n孕妇 (二).减少皮质类固醇用 量， 提高疗效 治疗原则： 个体化 激素分类学 类别药物等效量 （mg） 抗炎强度 (比值) 盐代谢 (比值) 短效 可的松 氢化可的 松 25 20 0.8 1.0 0.8 1.0 中效 泼尼松 泼尼松龙 甲泼尼松龙 曲安奈德 5 5 4
14、4 4 4 5 5 0.6 0.6 0.6 0 长效 地塞米松 倍他米松 0.75 0.6 30 35 0 0 得宝松（ Diprospan ） 每ml含二丙酸倍它米松5mg，倍它米 松磷酸钠2mg 优点：长效，方便，抗炎效价高 （泼尼松5倍以上）， 钠水潴留轻，对ACTH抑制泼尼松 缺点：易致激素性肌病；能透过胎盘； 无法精确定量 得宝松迅速缓解症状 血浆浓度（ mcg%） 倍他米松磷酸钠立即起 效 小时 得宝松疗效持久 天 排泄百分比% 二丙酸倍他米松排泄缓慢 注射后第19天，只有51.9%的代谢产物被排出体外 得宝松与强的松的不良反应比较 适应症与特点： n在短期内能显著改善病情而 无需
15、精确定量的疾病 n有助于缩短病程 n 局部注射 得宝松与地塞米松产生副作用的比较 n地塞米松：血糖升高3例， 食欲增加、心悸或失眠5例 n得宝松： 未见 夏群力等：临床皮肤科杂志 2000；29：292 -93 变态反应性皮肤病 n轻型药疹 n急性荨麻疹 n丘疹性荨麻疹 n接触性皮炎及急性湿疹 带状疱疹（头面部、高龄 者必须） （严重的）玫瑰糠疹 局部注射 n疤痕疙瘩 n斑秃（七星针） n狼疮性脂膜炎（LEP） n皮肤T细胞性淋巴瘤（PNCTCL） DLE、 神经性皮炎 环状肉芽肿 结缔组织疾病 n类风湿关节炎、反应性关节炎初期 n全身症状重的SCLE、皮肤血管炎 n急性皮肤型红斑狼疮（ACLE） n硬皮病