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1、肥胖相关性肾病,由于热量摄入过多导致的肥胖发病率在逐渐增高，已经成为代谢综合征的一个重要标志。肥胖不仅威胁着心、脑血管疾病，而且对肾脏的损害已经日益受到医学界的关注。患者会出现蛋白尿、甚至发生肾功能衰竭，严重影响了患者的生活质量乃至缩短寿命。目前国内外将该病命名为“肥胖相关性肾病”（Obesity-related glomerulopathy，ORG）。,本病早在1923年由Pyeble等首先观察到40%的肥胖患者可以出现蛋白尿，但直到1974年Weisinger再次证实并首先命名。而我国是在2002年由南京军区总医院的陈惠萍首次报道，此后包括北京中日友好医院等单位陆续有少量病例报道。,中国2
2、002年由一肥胖问题工作组提供的数据表明：国人的肥胖率由1992年的不足3%上升到1998年的50%-60%，上海糖尿病研究所所长项坤三院士的一项最新研究表明：上海20岁以上的人群中1/5存在糖调节障碍，1/3有腹型肥胖，1/10患代谢综合征，其中“大肚子细腿”为高危人群，同时强调体重指数为23可能更适合我国国情。虽然本病的确切发病率还不清楚，但随着肥胖发病率的增加，本病必有增加趋势，应引起临床医师的高度重视。,发病机制,尚不明确，与代谢有关，但非免疫因素所致。肥胖本身常伴有代谢性疾病，如血脂异常、高血压、胰岛素抵抗、糖尿病，1999年WHO将此命名为X综合征，即目前认为的代谢综合征。其肾脏病
3、变的发病机制可能与下列因素有关,发病机制（一）,血液动力学改变： 该病的免疫病理特点为无免疫复合物沉积，偶尔仅为非特异的IgM沉积，说明免疫因素并未参与该病的发生，故血液动力学的改变可能起了主要的作用。其中肾脏高灌注起了主要作用，文献报道，肥胖者GFR及肾血流量分别比对照组高31%和51%。肾脏的高灌注、高滤过和肾小球毛细血管内压升高，引起肾小球硬化。,发病机制（二）,胰岛素抵抗（IR）： 临床主要出现游离脂肪酸增加、高胰岛素血症、脂肪代谢异常、高尿酸血症、皮质激素水平异常。其中高胰岛素血症是重要原因。胰岛素能直接对抗肾上腺素引起的入球小动脉收缩，胰岛素抵抗能扩张入球小动脉，引起“三高”。此外
4、胰岛素还能刺激多种细胞因子，如胰岛素样生长因子（IGF-1）和IGF-2，增强转化生长因子（TGF-），胶原I、IV及纤连蛋白mRNA的表达，它们可以加重肾小球的肥大和硬化；增加肾小管对尿酸的重吸收，导致高尿酸血症；刺激内皮细胞纤溶酶原活化抑制剂（PAI-1）的产生，导致血液高凝状态。血生长激素（GH）水平的增高，不仅可以导致胰岛素的抵抗，还能促进体内蛋白质的合成，所以患者的低蛋白血症可能并不明显。,发病机制（三）,高脂血症： 可直接导致肾小球硬化。高胰岛素血症刺激肝脏产生极低密度脂蛋白，临床表现为高脂血症。 研究表明：排除年龄、性别等因素外，肥胖的程度与甘油三脂、极低密度脂蛋白、胆固醇水平呈
5、显著正相关。高脂血症是除高血压、蛋白尿外的第三个促进肾脏病进展的因素。脂质进入肾小球后附着内皮细胞并穿透至内皮下，并与单核巨噬细胞发生作用形成泡沫细胞，在脂质浸润的过程中受损的内皮细胞和泡沫细胞又进一步释放一些血管活性物质如血栓素A2（TXA2）、TXB2、肿瘤坏死因子（TNF）、白介素-1（IL-1）等刺激系膜细胞增生和细胞外基质增加。,发病机制（四）,睡眠呼吸暂停综合征（SAS）： 部分肥胖患者可同时合并SAS，SAS患者可出现低氧血症和高碳酸血症，缺氧可诱导促红细胞生成素（EPO）和血管内皮细胞生长因子（VEGF）的产生。前者增加血红蛋白加重了血液黏滞度，后者可加重肾小球通透性，导致和加
6、重蛋白尿。,病理表现,病理表现（一）,光学显微镜检查可将ORG分成两型： 仅表现为肾小球肥大者称为“肥胖相关性肾小球肥大症”（obesity-associated Glomerulomegaly，OB-GM）; 表现为肾小球肥大及局灶节段性肾小球硬化者称为“肥胖相关性局灶节段性肾小球硬化”（obesity-associated focal and segmental glomerulosclerosis，OB-FSGS）。,2型均无特异性，并认为OB-FSGS是OB-GM的结果。但总的特点是肾小球直径增大（229.8926.18）m，平均200m（对照组177.18m），可有不同程度的球性硬化
7、，肾小管也可扩张，与肾小球硬化相平行的肾间质纤维化和肾小管萎缩。虽病理改变相差悬殊，但临床表现却无明显差别。,病理表现（二）,免疫荧光检查OB-GM常呈阴性，而OB-FSGS与特发性FSGS相似，在病变肾小球的受累节段上可见lgM和C3沉积。,病理表现（三）,电镜：局限性足突融合，脏层上皮细胞胞浆内可见较多的脂质和蛋白吸收滴，66.7%的患者基膜增厚，三层结构消失，33.3%节段性系膜插入。,临床表现,临床表现(一）,肥胖 体重指数（body mass index，BMI）28Kg/m2，但不绝对，此数是否适合我国？,临床表现（二）,肾小球性蛋白尿，早期为微量蛋白尿（OB-GM期），以后蛋白量
8、逐渐增多，多为中等蛋白尿（即表现为慢性肾炎），24小时尿蛋白在1.072.4g之间，少数可有大量蛋白尿，但出现低蛋白血症符合肾病综合征者仅占1/4，严重的浮肿也少见。有人认为蛋白尿的量和进展的速度相对原发性FSGS者轻，低白蛋白血症也相对轻或不出现,临床表现（三）,尿常规改变 主要为蛋白尿，33.3%可伴有镜下血尿，肉眼血尿罕见，近端肾小管受损指标NAG、RBP也可增高，肾活检也证实这些患者存在较明显的肾小管间质病变。,临床表现（四）,肾功能改变 与非肥胖FSGS相比，本病进展相对缓慢，但也可出现肾功能衰竭，5年肾存活率77%,临床表现（五）,高血压： 占50%，且发生早。 （140/90mm
9、Hg为标准）,临床表现（六）,其他代谢异常 脂代谢异常：高甘油三脂血症多见而高胆固醇血症相对少见，肥胖相关性脂肪肝肝酶可以升高。 糖代谢异常：空腹及餐后2小时的血糖、糖化血红蛋白多正常，可出现糖耐量减低甚至糖尿病。 内分泌代异常：高胰岛素血症、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，高生长激素。 高尿酸血症：50%患者升高（420mol/L），但多不符合高尿酸血症的诊断，是由于高胰岛素血症促进肾小管重吸收尿酸增加引起。,临床表现（七）,其他：B超提示肾脏、肝脏、脾脏的体积可以增大，可有肝功能异常，可能为脂肪肝所致。也可出现血色素偏高。,诊断,诊断,目前尚无统一标准，主要依据如下： 1.体重指数（BM
10、I）28Kg/m2。 2.代谢异常 3.肾小球性蛋白尿 4.病理提示肾小球肥大，伴或不伴局灶、节段性肾小球硬化,治疗,治疗（一）,减肥：肥胖是本病之源，故减肥是治疗的重中之重。如低热量饮食、加强运动、减肥药物、减肥手术等综合措施。其本身不仅可以使尿蛋白减少，延缓肾功能进展，而且还可以减轻许多相应的其他代谢紊乱。,治疗（二）,纠正IR：减肥及运动本身可改善C肽水平，增高患者的胰岛素敏感性。但这些C肽水平增高的慢性肾脏病患者是否需要更积极的药物治疗IR目前尚无定论，鉴于这类药物的副作用少，若无反指征，可以使用，如二甲双胍、罗格列酮，近来国内外公认的胰岛素增敏剂噻唑烷二酮（TZD）是逆转IR状态的较
11、好药物，同时还具有肾脏保护作用。,治疗（三）,.减少蛋白尿：ACEI或ARB类药物可以减少尿蛋白的排泄，但此作用似与体重呈负相关。Pr国外学者实验研究表明：使用ACEI后使尿蛋白减少的作用发生在用药的前6个月内。南京军区总院的研究认为大黄酸具有减少尿蛋白、减轻肾脏损伤、改善脂代谢紊乱、拮抗TGF-、保护内皮细胞、抑制PAI-1的过度表达，同时可能还具有逆转IR的作用。,治疗（四）,其他：控制高血压、高血脂、高血尿酸,预后,部分OB-FSGS病人有可能缓慢进展至终末肾衰竭。文献记载OB-FSGS病人的5年和10年肾存活率分别为77%和51%，预后与血肌酐、尿蛋白定量、血压程度相关，与BMI和肾小球的直径无关。因此，本病的预后并不乐观。,谢谢,