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1、胃癌腹膜转移的研究进展 胃癌腹膜转移的研究进展 【摘要】 胃癌腹膜转移是影响患者预后的重要因素，最终导致以顽固性腹水为主要临床特征的癌性腹膜炎是死亡的最主要原因，其术前早期诊断及防治均比较困难。本文就胃癌腹膜转移的研究进展作一综述。 【关键词】 胃癌 腹膜转移 腹膜转移在胃癌转移和复发中较为常见，进展期胃癌根治术后约40%50%的患者存在胃癌转移，是患者死亡的最主要原因。本文就胃癌腹膜转移的研究进展进行综述。 1 胃癌腹膜转移的机制 1.1 肿瘤腹膜种植 胃癌腹膜转移涉及两方面的互相作用：一方面是有腹膜转移倾向的胃癌细胞脱落，即形成所谓“种子”（seed），一方面是腹膜间皮下组织裸露，形成易于
2、癌细胞着床增殖的“土壤” （soil）。其机制包括：癌肿浸润至胃浆膜外形成腹腔内游离癌栓；术中分离造成癌细胞从被切断的脉管或原发灶逸出；手术野残留血凝块中含具有活性的肿瘤细胞；游离癌栓陷入受伤的腹膜表面并被纤维蛋白包裹；创伤愈合过程中的相关生长因子促进肿瘤细胞增殖。此即所谓“种子-土壤”学说。胃癌腹膜转移涉及粘附、降解、移动、血管生成、免疫逃逸等诸多方面，每一阶段均有多种基因的改变和各种生物学活性物质及其受体参与。 1.2 肿瘤异质性 恶性肿瘤在增殖演进的过程中不断变异造成该肿瘤内瘤细胞亚群表型的多样性，诸如侵袭性、转移能力、核型乃至对激素的反应性和抗肿瘤药物的敏感性等，这些瘤细胞亚群具有彼此
3、不同的特性，即所谓异质性。与胃癌腹膜转移直接相关的就是癌细胞的转移潜能(metastatic potential)，癌细胞的转移潜能有高低之分，具有高转移潜能的癌细胞容易发生转移。 2 胃癌腹膜转移的诊断 2.1 胃癌原发灶 胃癌细胞的基因和蛋白表达异常与胃癌生物学行为关系密切，因此学者们对胃癌原发灶的相关肿瘤标志物进行检测，以期达到预测胃癌腹膜转移和复发的目的。实验提示检测原发灶金属蛋白酶-7（MMP-7）是预测腹膜转移的一个良好指标，抑制整合素B4亚单位内源性生成可以增加腹膜转移概率1，2。另有研究表明S100A4蛋白、核因子-KappaB、凋亡抑制蛋白(survivin)、结肠癌缺失基因
4、(DCC)等物质与腹膜转移及其相关因素有密切关系3，4。 2.2 腹膜冲洗细胞学（peritoneal lavage cytology , PLC）检查腹膜内脱落的癌细胞（exfoliated cancer cells , ECC）是形成腹膜转移的先决条件和胃癌的独立预后不良因素。腹腔内游离癌细胞阳性的病例，即使肉眼未见腹膜转移，扫描电镜观察已有癌细胞初期着床形态的腹膜微小转移灶。传统的PLC方法一直被作为诊断ECC的金标准，然而其敏感性低。近年来随着PCR技术的发展，特别是实时荧光定量RT-PCR的应用，能够实时定量检测到微量的mRNA，因而能够更准确的反映腹腔内游离癌细胞的存在。 2.3
5、腹腔冲洗液的肿瘤标志物检测 腹腔冲洗液肿瘤标志物检测特异性低，但可协助鉴定潜在肿瘤的来源。目前用于检测的指标包括CEA、CA19-9、CA-5、CA72-4、CK20、CK19、E-钙粘素、1整合素、MMPs、IV型胶原及层粘连蛋白、VEGF、磷酸丝氨酸磷酯酶（L3-PP）、FABP1、MUC2、TFF等。由于敏感性较传统PLC有所提高，被认为是预测胃癌腹膜转移的有效方法，但目前尚未找到一种公认的早期预测进展期胃癌腹膜转移的分子标志物。 2.4 腹膜的检测 以腹膜为研究对象，借助肿瘤特异性标志物查找腹膜上粘附、增殖的胃癌细胞，是直观检测腹膜微转移灶的新策略。有学者利用细胞角蛋白组化染色方法检测
6、douglas窝处的腹膜，可以有效发现隐匿性腹膜微转移灶。Kaneko等先将1107个人类胃癌细胞系MKN45注入裸鼠腹腔建立腹膜转移模型，通过包含CEA启动子的绿色免疫荧光蛋白，可在立体荧光显微镜下发现直径约150um大小的癌结节。Hashizume等利用RT-PCR检测尿激酶型凝血酶原激活物（uPA）及其抑制物（PAI-1）mRNA在胃肠道肿瘤患者腹膜上的表达，提示uPA是预测腹膜转移的良好指标。纪俊鹏等用CH40悬浮液标记大网膜乳斑，对51例进展期胃癌患者进行研究，结果表明大网膜乳斑与胃癌腹膜种植性转移关系密切，是胃癌腹膜种植性转移的主要部位。Kodera等以CEAmRNA为检测靶点，利
7、用实时RT-PCR技术检测胃癌大网膜乳斑的CEA mRNA敏感性及特异性，分别为46%和90%，认为该法不失为一种有前途的新方法。 2.5 影像学检查 在弥漫性腹膜转移并伴腹水时，B超可探测到腹膜表面的结节样结构和片状融合，但对于毗邻于肠道的种植性小转移灶，检出率不高。 Lee等报道，螺旋CT（SCT）对腹膜转移的诊断敏感度为71%72%，特异度为83%，SCT可以提供原发性胃癌患者腹膜转移的资料及评估预后。杨秋蒙等10报道PET-CT诊断胃癌腹膜转移的准确率为87.9%，灵敏度74.4%，特异度93.1%，阳性预测值80.6%，阴性预测值90.5%，显着优于多层螺旋CT的78.1%、 39.
8、4%、93.8%、72.2%和79.2%（P0.01），认为PET-CT对诊断胃癌腹膜转移有一定的临床价值。Zhongliang等11认为2-DMRI和3-D重建是一种有效的胃癌腹膜转移早期诊断方法，其对胃癌术前TNM分期诊断的准确率达到64.3%。 2.6 诊断性腹腔镜探查 在对胃癌进行的术前评价中，检查转移情况时腹腔镜检查优于超声和CT，三者对腹膜转移的敏感度分别为69%、23%和8%。腹腔镜检查后可使最初决定行根治性手术患者中的23%避免不必要的开腹手术。Fujimura等指出，腹腔镜检查还能预测胃癌术后腹膜复发。然而，腹腔镜毕竟为有创性检查，使得其作为术前常规检查的可能性受到限制。 2
9、.7 血液检查 有学者发现，胃癌血清中CA5浓度一旦超过35U/ml，发生腹膜转移的概率大大增加。Nakagoe 等13利用放射免疫法测定胃癌患者术前血清中糖蛋白抗原SLX和STN水平，发现随着SLX和STN抗原高水平的表达，腹膜转移概率明显增加。此外，CA19-9、CA72-4、转换生长因子（TGF-1）、细胞间粘附分子（ICAM-1）对预测胃癌腹膜转移有参考价值。 3 腹膜转移的防治 3.1 外科防治 3.1.1 无瘤技术 手术是治疗胃癌最有效的手段，根治性切除是达到治愈的唯一途径是目前较为一致的结论14。但因患者就诊时多数已是进展期胃癌，即便实行胃癌根治术，仍有半数以上的病人死于肿瘤转移
10、和复发，因此要防止因手术操作造成癌细胞医源性扩散，防止腹腔游离癌细胞的出现，充分重视术中的无瘤观念及无瘤技术。 3.1.2 腹膜切除 胃癌腹膜转移一旦形成，各种治疗手段均难以奏效，但是如果为孤立病灶，则可考虑手术切除。腹膜切除（peritonectomy）是近年来针对胃癌腹膜转移外科治疗提出的一个新概念，该手术系指对有明显转移灶的腹膜施行区域性腹膜切除，诸如左上腹膜切除术、右上腹膜切除术、左右膈肌腹膜切除术、盆腔腹膜切除术等，其适应证为转移性病灶在腹膜分布有限而无肝转移和远处淋巴结转移，可最大限度的减少肿瘤细胞的残留。Glehen等15的研究表明，行腹膜切除术后达到肿瘤完全切除的患者与不完全切
11、除患者的2年生存率分别为79.9%及44.7%，两者有显着性差异。Yonemura等16进一步研究了腹膜切除联合腹腔温热化疗的治疗效果，提示该法可提高胃癌腹膜转移的治疗效果。但作为一种新的术式，其具体操作和要求在不同国家和地区仍有差异，有待进一步探讨和完善。 3.2 化疗 3.2.1 腹腔化疗 传统的单纯静脉化疗因其作用于全身，致使病灶局部化疗药物浓度低而治疗效果不明显，且全身毒副作用大，故限制了其应用，而近年来发展起来的腹腔化疗则日益受到重视。腹腔化疗可以避免静脉化疗的所谓“腹膜血浆屏障”，在局部达到较高的药物浓度，直接作用于大网膜乳斑和腹膜的肿瘤细胞增殖灶及腹腔内游离的癌细胞，而周围循环中
12、的药物浓度明显低于经静脉全身给药，根据药物的相对分子质量和脂溶性的不同，腹腔内与血浆中的浓度比可达20600倍不等，起到提高局部治疗效果，又降低全身副反应的作用。目前为人们所广泛研究且疗效明显的方式为腹腔温热化疗（IHCP），主要是利用热疗及化疗两方面的作用来达到消灭术后腹腔内可能存在的游离癌细胞或微转移灶的目的。二者联用主要有以下几方面的协同作用：（1）温热效应可以诱导细胞膜超微结构变化，增强细胞膜的通透性，提高细胞膜对化疗药物的摄取，导致更多的化疗药物进入肿瘤细胞；（2）热动力效应可显着增强药物对靶分子的反应率，提高细胞毒作用；（3）温热可抑制DNA修复酶的活性，抑制化疗后细胞损伤的修复过
13、程，巩固化疗效果。其次，抗癌药物经腹膜缓慢吸收后经门静脉系统和腹膜后淋巴系统吸收入血，与胃癌的转移途径一致，不但能杀灭散落在腹腔中的癌细胞，还能杀灭肝脏及淋巴系统中转移病灶的癌细胞，消除微小转移病灶。以蒸馏水作为灌洗液的低渗透压腹腔化疗，是利用低渗状态下增加抗癌药物进入细胞内的浓度而设计的方法，可增加治疗效果，陆巧等17的研究表明，低渗热化疗组在患者生存率、肿瘤复发时间方面均优于等渗热化疗组和对照组。为了延长化疗药物的作用时间，人们已进行了活性炭吸附丝裂霉素C行腹腔化疗预防进展期胃癌术后复发的研究18。研究表明，IHCP的穿透深度有限，仅对直径0.30.5cm以下的腹膜转移灶达到治疗效果，故主
14、要对象应为腹膜腔内的游离癌细胞和微转移灶，对已有腹膜转移的患者，应力争切除受累腹膜，减少肿瘤负荷。对于术后行IHCP，有研究表明不仅可以延长生存期，而且可降低致死率及并发症 19，20。对比研究显示，术中化疗优于术后化疗 21。目前一致公认IHCP是杀灭游离癌细胞的最有效方法。 3.2.2 术前化疗 术前化疗可使肿瘤体积缩小，并降低临床病理分期、提高手术切除率，通过杀灭手术区域的亚临床转移灶，可预防医源性播散22。治疗方式包括经静脉给药的全身性化疗和经动脉给药的区域性化疗。静脉化疗开展较早，是目前国内外常用的化疗手段。经动脉介入区域化疗，高浓度的化疗药物可直接作用于肿瘤营养性小动脉，干扰癌组织血供，导致肿瘤缺血性坏死。因其增加肿瘤区域化疗药物浓度的同时进入体循环的药量较静脉给药为低，故增加了抗肿瘤效果且降低了全身毒副作用 23，24。