药物化学实验指导要点.pdf

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1、1 磺胺嘧啶锌 (Sulfadiazine-Zn) 与磺胺嘧啶银（ Sulfadiazine-Ag）的合成 一、目的要求： 了解拼合原理在药物结构修饰中的应用。 二、实验原理 磺胺嘧啶银为应用烧伤创面的磺胺药，对绿脓杆菌有强的抑制作 用，其特点是保持了磺胺嘧啶与硝酸银二者的抗菌作用。除用于治疗烧 伤创面感染和控制感染外，还可使创面干燥，结痂，促进愈合。但磺胺 嘧啶银成本较高，且易氧化变质，故制成磺胺嘧啶锌，以代替磺胺嘧啶 银。其化学名分别为2-（对氨基苯磺酰胺基）嘧啶银（SD-Ag） 、2-（对 氨基苯磺酰胺基）嘧啶锌（SD-Zn） ，化学结构式分别为： NH2SO2N Ag N N NH2S

2、O2N N N NH2SO2N Zn N N 磺胺嘧啶银为白色或类白色结晶性粉末，遇光或遇热易变质。 在水、乙醇、氯仿或乙醚中均不溶。磺胺嘧啶锌为白色或类白色粉末， 在水、乙醇、氯仿、或乙醚中均不溶。 合成路线如下： NH3.H2OH2O+SO2N N N H NH2 SO2N N N NH4 NH2 AgNO3 ZnSO4 SO2N N N NH4 NH2 NH2SO2N Ag N N NH2SO2N N N NH2SO2N Zn N N 2 三、实验方法 （一）磺胺嘧啶银的制备 取磺胺嘧啶 5 g，置 50 mL 烧杯中，加入 10% 氨水 20 mL 溶解。再 称取 AgNO33.4 g

3、 置 50 mL 烧杯中，加 10 mL 氨水溶解，搅拌下，将 AgNO3-氨水溶液倾入磺胺嘧啶 -氨水溶液中， 片刻析出白色沉淀， 抽滤， 用蒸馏水洗至无 Ag + 反应，得本品。干燥，计算收率。 （二）磺胺嘧啶锌的制备 取磺胺嘧啶 5 g，置 100 mL 烧杯中，加入稀氨水（ 4 mL 浓氨水加 入 25 mL 水） ，如有不溶的磺胺嘧啶，再补加少量浓氨水（约1 mL 左 右）使磺胺嘧啶全溶。另称取硫酸锌3 g，溶于 25 mL 水中，在搅拌下 倾入上述磺胺嘧啶氨水溶液中，搅拌片刻析出沉淀，继续搅拌5 min ， 过滤，用蒸馏水洗至无硫酸根离子反应（用0.1 M 氯化钡溶液检查）， 干燥

4、，称重，计算收率。 （三）结构确证 1. 红外吸收光谱法、标准物TLC 对照法。 2. 核磁共振光谱法。 注释： 合成磺胺嘧啶银时，所有仪器均需用蒸馏水洗净。 思考题： 1. SD-Ag 及 SD-Zn 的合成为什么都要先作成铵盐？ 2. 比较 SD-Ag 及 SD-Zn 的合成及临床应用方面的优缺点。 3 实验二阿司匹林（ Aspirin ）的合成 一、目的要求 1. 掌握酯化反应和重结晶的原理及基本操作。 2. 掌握阿司匹林的性状、特点和化学性质。 3. 了解阿司匹林中杂质的来源和鉴别。 二、实验原理 阿司匹林为解热镇痛药，用于治疗伤风、感冒、头痛、发烧、神经痛、关 节痛及风湿病等。近年来

5、，又证明它具有抑制血小板凝聚的作用，其治疗范围 又进一步扩大到预防血栓形成，治疗心血管疾患。阿司匹林化学名为 2-乙酰氧 基苯甲酸，化学结构式为： OCOCH3 COOH 阿司匹林为白色针状或板状结晶，mp.135140，易溶乙醇，可溶 于氯仿、乙醚，微溶于水。 合成路线如下： OCOCH 3 COOH OH COOH (CH3CO)2O H2SO4 CH3COOH+ + 在反应过程中， 阿司匹林会自身缩合成聚合物。利用阿司匹林和碱 反应生成水溶性钠盐的性质，可以将阿司匹林与其聚合物分离。 水杨酸是阿司匹林合成中的另一个主要副产物，可能是酰化反应不 完全的原料， 也可能是阿司匹林的水解产物。水

6、杨酸可以通过最后的重 结晶加以分离。 三、实验方法 4 （一）酯化 在 100 mL 圆底烧瓶（干燥）中，依次加入水杨酸 4 g，醋酐 10 mL， 振摇使水杨酸溶解，后缓慢滴加浓硫酸10 滴。在圆底烧瓶上装置球形 冷凝管， 置油浴加热，待浴温升至 8085时， 维持在此温度反应 20 min。 将圆底烧瓶取下， 自然冷却至室温， 结晶形成后，将反应液倾入 100 mL 冷水中（ 附注 1） ，搅拌至阿司匹林全部析出。抽滤，并用少量冰水洗 涤，并尽量压紧抽干，得阿司匹林粗品。 （二）精制 将阿司匹林粗品放在150 mL 烧杯中，加入饱和的碳酸氢钠 （5%） 水溶液 50 mL（附注 2） 。搅

7、拌至无气泡（ CO2）产生为止。真空抽滤， 除去不溶物并用少量水洗涤。将滤液置150 mL 烧杯中，边搅拌边加入 30 mL 盐酸溶液（体积比浓盐酸：水1:2） 。将烧杯置冰水浴中冷却， 抽滤并用冷水洗涤，压紧抽干，得阿司匹林粗品。 将所得阿司匹林放入25 mL 锥形瓶中，加入少量乙酸乙酯 （不超过 15 mL） ，缓缓加热至固体溶解后， 冰水浴或自然冷却至室温， 阿司匹林 渐渐析出，抽滤得阿司匹林精品。 （三）水杨酸限量检查 取两支干净试管，分别加入0.1 g 水杨酸和阿司匹林精品。各加入 1 mL 乙醇使之溶解，然后分别向每支试管中加入几滴10% FeCl3溶液。 盛水杨酸的试管中有红色或

8、紫色出现，而盛阿司匹林精品的试管中应是 无色的。 （四）结构确证 1. 红外吸收光谱法、标准物TLC 对照法。 2. 核磁共振光谱法。 附注 1. 一定要等结晶充分形成后才能加入。加水时会有放热现象，甚 至会使溶液沸腾， 产生醋酸蒸汽。 水要慢慢加入，最好在通风橱中操作。 5 2. 碳酸氢钠水溶液加到阿司匹林中时，会产生大量的气泡，注意 分批少量地加入，边加边搅拌，防止气泡产生过多引起溶液外溢。 思考题： 1. 本反应可能发生那些副反应？产生哪些副产物？ 2. 阿司匹林合成过程中，加入少量的浓硫酸其作用是什么？除硫 酸外，可否用其它酸代替？ 3. 药典中规定，成品阿司匹林要检测水杨酸的量，为什

9、么？ 4. 阿司匹林精制选择溶媒依据什么原理？为何滤液要自然冷却？ 6 实验三磺胺醋酰钠（ Sulfacetamide Sodium）的合成 一、目的要求 1. 通过本实验，掌握如何通过控制pH、温度等反应条件达到纯化 产品的目的。 2. 掌握乙酰化反应的原理。 二、实验原理 磺胺醋酰钠用于治疗结膜炎、沙眼及其它眼部感染。 磺胺醋酰钠化 学名为 N-(4-氨基苯基 )-磺酰基 -乙酰胺钠水合物，化学结构式为： NH2 SO2NCOCH3 Na H2O . 磺胺醋酰钠为白色结晶性粉末；无臭味，微苦。易溶于水，微溶于 乙醇、丙酮。 合成路线如下： NH2 SO2NH2 (CH3CO)2O NaOH

10、 pH12-13 + NH2 SO2NCOCH3 Na pH7-8 NH2 SO2NHCOCH3 NH2 SO2NCOCH3 Na HCl pH4-5 NaOH 7 三、实验方法 （一）磺胺醋酰的制备 在装有搅拌棒、回流冷凝管及温度计的100 mL 三颈瓶中，加入磺 胺 17.2 g，22.5%氢氧化钠 22 mL，开动搅拌，于水浴上加热至50左 右。待物料溶解后，滴加醋酐3.6 mL，5 min 后滴加 77% 氢氧化钠 2.5 mL，随后每间隔 5 min 交替加醋酐及 77%氢氧化钠溶液，每次2 mL。 加料期间反应温度维持在5055，pH 1213，加料完毕继续保持此温 度反应 30

11、min。反应完毕，停止搅拌，将反应液转入100 mL 烧杯中， 加水 20 mL 稀释，用浓盐酸（ 36%）调至 pH 7，于冷水浴中放置1 h， 冷却析出固体后，抽滤除去不溶物，并用适量冰水洗涤，滤液用浓盐酸 调至 pH 45，析出沉淀，滤取固体，抽紧压干，得白色粉末。 用 3 倍量（3 mL / g）10% 盐酸溶解得到的白色粉末，放置30 min 并不时搅拌，尽量使单乙酰物成盐酸盐溶解，抽滤除去不溶物。滤液加 少量活性炭室温脱色10 min，抽滤。滤液用40% 氢氧化钠调至 pH 5， 析出磺胺醋酰，抽滤，压干。干燥，测熔点（mp.179184） 。若产品 不合格，可用热水（ 1:5）精

12、制。 （二）磺胺醋酰钠的制备 将磺胺醋酰置于50 mL 烧杯中，加热至 90，滴加计算量的20% 氢氧化钠至固体恰好溶解，放冷，析出结晶，抽滤、压干，干燥，计算 收率。 （三）结构确证 1. 红外吸收光谱法、标准物TLC 对照法。 2. 核磁共振光谱法。 注释: 1. 在反应过程中交替加料很重要，以使反应液始终保持一定的pH 值（pH 1213） 。滴加时用玻璃吸管加入，滴加速度以逐滴滴下为宜。 8 2. 按实验步骤严格控制每步反应的pH 值，以利于除去杂质。 + pH12-13 NaOH (CH3CO)2O NH2 SO2NH2 + NH2 SO2NHNa NHCOCH3 SO2NCOCH3

13、 Na NH2 SO2NCOCH3 Na NH2 SO2NH2 NHCOCH3 SO2NCOCH3 Na NH2 SO2NCOCH3 Na HCl pH7 HClpH4-5 NH2 SO2NHCOCH3 NHCOCH3 SO2NHCOCH3 pH1HCl10% HClNH2 SO2NHCOCH3 NHCOCH3 SO2NHCOCH3 . pH540%NaOH NH2 SO2NHCOCH3 9 3. 将磺胺醋酰制成钠盐时，应严格控制20% NaOH 溶液的用量， 按计算量滴加。 NH2 SO2NHCOCH3 NaOH NH2 SO2NCOCH3 Na + H2O 21440 12.5X X=2.

14、3 g X12.540214:= 由计算可知需 2.3 g NaOH，即滴加 20% NaOH 11.5 mL 便可。因磺 胺醋酰钠水溶性大，由磺胺醋酰制备其钠盐时若20% NaOH 的量多于计 算量，则损失很大。必要时可加少量丙酮，以使磺胺醋酰钠析出。 思考题： 1. 酰化液处理的过程中， pH 7 时析出的固体是什么？ pH 5 时析出 的固体是什么？ 10% 盐酸中的不溶物是什么？ 2. 反应碱性过强其结果磺胺较多，磺胺醋酰次之，双乙酰物较少； 碱性过弱其结果双乙酰物较多，磺胺醋酰次之，磺胺较少，为什么？ 10 实验四扑热息痛（ Paracetamol ）的合成 一、目的要求 1.通过本

15、实验，掌握扑热息痛的性状、特点和化学性质。 2.掌握还原反应中还原剂的选择。 3. 掌握酰化反应的原理和酰化剂的选择。 二 、实验原理 扑热息痛，又称醋氨酚（Acetaminophen） ，系常用的解热镇痛药， 临床上用于发热、头痛、神经痛、痛经等。化学名 N-(4- 羟基苯基 )- 乙酰胺， N-(4-Hydroxyphenyl)-acetamide，化学结构为： OHNH CH3 O 本品为白色结晶或结晶性粉末，易溶于热水或乙醇，溶于丙酮，略 溶于水。 扑热息痛以对硝基苯酚为原料，经铁粉还原反应得对氨基苯酚，再 经醋酐酰化反应制得。 HONO2 HO NH2 Fe NH4Cl HO NH2

16、+ (CH3CO)2O H3COCHN OH + CH3COOH 三、实验方法 （一）对氨基苯酚的制备（还原） 药品：对硝基苯酚21 g（0.15mol） ；氯化铵 5 g ；铁粉 30 g。 操作步骤： 11 （1） 在装有回流冷凝管的100 mL 三颈瓶中加入 21 g 对硝基苯酚、 5 g氯化铵和 3 g 铁粉，再向烧瓶中加入 50 ml 水，搅拌下加热回流3小 时（加热必须非常慢，否则易暴沸） 。 （2）趁热抽滤。 滤渣用少量沸水洗涤2 次，滤液冷却至近室温时， 用冰水浴冷却。 （3）滤出固体，干燥称重，确定收率，产物直接用于下步反应。 （二）对乙酰氨基苯酚（扑热息痛）的制备 药品：乙

17、酸酐 14 ml（约 15 g，0.15 mol） ；对氨基苯酚（自制） 14 g （0.127 mol） 。 操作步骤： （1）取对氨基苯酚 14 g 和 10 ml 水放于 50 ml 圆底烧瓶中，摇匀 成悬浮液后，再加入14 ml 乙酐，用力摇匀。 （2）加热回流，使固体完全溶解后，再继续回流10 分钟。 （3）冷却结晶，过滤，水洗，干燥，确定收率。mp. 168172 四、预习 1. 用醋酐做酰化试剂与醋酸做酰化试剂的区别？反应中有什么副 反应发生？ 2. 还原反应中还原剂的选择。 3. 预习操作过程。 五、思考题 l. 硝基化合物还原成胺有哪些方法，比较各方法的优缺? 2. 本实验除

18、乙酐外，还可用何种物质作为酰化试剂？ 3. 为什么本实验主要得到氨基的酰化产物而非羟基的酰化产物？ 12 实验五 扑炎痛（ Benorylate）的合成 一、目的要求 1. 通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的 注意事项。 2. 通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。 3. 通过本实验了解 Schotten-Baumann酯化反应原理。 二、实验原理 扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼 合原理制成， 它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作 用，并有协同作用。 适用于急、 慢性风湿性关节炎， 风湿痛，感冒发烧， 头痛及神经痛等。扑炎痛

19、化学名为2-乙酰氧基苯甲酸 -乙酰胺基苯酯， 化学结构式为： OCOCH3 COONHCOCH 扑炎痛为白色结晶性粉末，无臭无味。mp.174178，不溶于水， 微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。 合成路线如下： COOH OCOCH3 N COCl OCOCH3 SOCl2HClSO2 NaOH OH NHCOCH3 ONa NHCOCH3 + COCl OCOCH3 + ONa NHCOCH3 OCOCH3 COONHCOCH 13 三、实验方法 （一）乙酰水杨酰氯的制备 在干燥的 100 mL 圆底烧瓶中， 依次加入吡啶 2 滴，阿司匹林 10 g， 氯化亚砜 5.5 mL，迅速按上球形冷凝器

20、 （顶端附有氯化钙干燥管， 干燥 管连有导气管，导气管另一端通到水池下水口）。置油浴上慢慢加热至 70（约 1015 min） ，维持油浴温度在702反应 70 min，冷却，加 入无水丙酮 10 mL，将反应液倾入干燥的100 mL 滴液漏斗中，混匀， 密闭备用。 （二）扑炎痛的制备 在装有搅拌棒及温度计的250 mL 三颈瓶中，加入扑热息痛10 g， 水 50 mL。冰水浴冷至 10左右，在搅拌下滴加氢氧化钠溶液 （氢氧化 钠 3.6 g 加 20 mL 水配成，用滴管滴加） 。滴加完毕，在 812之间， 在强烈搅拌下，慢慢滴加上次实验制得的乙酰水杨酰氯丙酮溶液（在 20 min 左右滴完

21、）。滴加完毕，调至pH10，控制温度在 812之间 继续搅拌反应 60 min，抽滤，水洗至中性，得粗品，计算收率。 （三）精制 取粗品 5 g 置于装有球形冷凝器的100 mL 圆底瓶中，加入 10倍量 （w/v）95% 乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳 用量视粗品颜色而定），加热回流 30 min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤 瓶应预热） 。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后， 抽滤，压干；用少量乙醇洗涤两次（母液回收） ，压干，干燥，测熔点， 计算收率。 （四）结构确证 1. 红外吸收光谱法、标准物TLC 对照法。 2. 核磁共振光谱法。 14 注释： 1.

22、 二氯亚砜是由羧酸制备酰氯最常用的氯化试剂，不仅价格便宜 而且沸点低，生成的副产物均为挥发性气体， 故所得酰氯产品易于纯化。 二氯亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢，因此所用仪器均需干燥； 加 热时不能用水浴。 反应用阿司匹林需在60干燥 4 h。 吡啶作为催化剂， 用量不宜过多，否则影响产品的质量。制得的酰氯不应久置。 2. 扑炎痛制备采用Schotten-Baumann方法酯化，即乙酰水杨酰氯 与对乙酰氨基酚钠缩合酯化。 由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯 环上又有吸电子的乙酰胺基， 因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应 性较弱；成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高，有利于亲核反应； 此外， 酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使生成的酯键水解。 思考题： 1. 乙酰水杨酰氯的制备，操作上应注意哪些事项？ 2. 扑炎痛的制备，为什么采用先制备对乙酰胺基酚钠，再与乙酰 水杨酰氯进行酯化，而不直接酯化？ 3. 通过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义。