【2019年整理】中国肺高血压诊治指南(全中文版).pdf

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1、2010 中国肺高血压诊治指南 前言 肺高血压（ pulmonary hypertension,PH）是一大类以肺动脉压力增高，伴或不伴有小肺动 脉病变为特征的恶性肺血管疾病，往往引起右心功能衰竭甚至死亡1 。PH已成为一类严重 威胁人类身心健康的常见疾病2 。 近十余年来随着国内外对肺高血压流行病学和发病机制，病理学及病理生理学研究的深入， 诊断评价手段的不断丰富，以及大规模临床治疗研究结果的公布，特别是2008 年世界卫生 组织基于近期肺高血压领域最新研究进展制定了第四次PH 诊断和治疗指南，在此基础上 2009 年美国和欧洲均公布了更新后的肺动脉高压（ pulmonary arteria

2、l hypertension,PAH） 和 PH指南或专家共识3,4。这些诊疗指南和专家共识规范了临床医师的诊治行为，显著改 善了 PH患者的生活质量和预后。 我国 2007年公布的中国肺动脉高压诊断与治疗专家共识基于2003年世界卫生组织肺高血压 诊治指南制定，对提高我国临床医师诊断意识及整体诊治水平发挥了重要作用5 。欧美指 南中更新的内容及近年来我国公布的肺动脉高压诊断和治疗临床研究结果均提示，我们有必 要及时更新我国对于肺动脉高压和肺高压的指南文件，用于指导临床实践。因此中华医学会 心血管病分会肺血管病学组相关专家和中华心血管病杂志组织国内肺高压领域专家共同对 我国指南进行修订更新。

3、为了便于读者了解某一诊疗方法的价值或意义，本指南对支持各诊疗方法循证医学证据等 级，以国际通用的方式表达如下： 类：已证实和( 或) 一致公认某诊疗措施有益、有用和有效。 类：某诊疗措施的有用性和有效性的证据尚有矛盾或存在不同观点。 a 类：有关证据和( 或) 观点倾向于有用和有效。 b 类：有关证据和( 或) 观点尚不能充分说明有用和有效。 类：已证实和( 或) 一致公认某诊疗措施无用和无效并在有些病例可能有害。 对证据来源的水平表达如下： 证据水平A：资料来源于多项随机临床试验或荟萃分析。 证据水平B：资料来源于单项随机临床试验或多项非随机试验。 证据水平C：专家共识和( 或) 小型试验结

4、果。 1 专用术语说明与定义 1.1 专用术语说明 主要有肺高血压、肺动脉高压和特发性肺动脉高压三个专用术语。 肺高血压是指肺内循环系统发生高血压，包括PAH 、肺静脉高压和混合性肺高血压。整个肺 循环，任何系统或者局部病变而引起的肺循环血压增高均可称为肺高血压( 简称：肺高压 ) ， 对应英文为“ pulmonary hypertension, PH” 。目前可将PH分为 5 大类，具体分类见PH的 临床分类。 肺动脉高压是指孤立的肺动脉血压增高，而肺静脉压力正常，主要原因是小肺动脉原发病变 或其他的相关疾病导致肺动脉阻力增加，表现为肺动脉压力升高而肺静脉压正常，跨肺压差 需要正常，所以需要

5、肺毛细血管楔压(PCWP) 才能诊断，对应英文为“pulmonary arterial hypertension, PAH” 。目前被划分为PH的第一大类。 特发性 PAH是 PAH的一种， 指没有 PAH基因突变和明确危险因素接触史的一类特定疾病，对 应英文为“ idiopathic pulmonary arterial hypertension, IPAH” 。 1.2 定义 PH 是一个血流动力学概念，诊断标准：在海平面状态下、静息时、右心导管检查肺动脉平 均压 (mPAP) 25 mm Hg。这个诊断标准为国内外所有PH临床试验和注册登记研究所采用 4 。正常人mPAP 为（ 143）

6、 mmHg ，最高不超过20 mmHg 。mPAP 在 2124 mmHg 之间为临 界 PH6 。 停止使用“运动时右心导管测量的mPAP30 mmHg ”作为 PH诊断标准，主要原因是健康志愿 者运动时mPAP也可超过30 mmHg 。另外取消静息时右心导管检查肺动脉收缩压 30 mmHg 的诊断标准。 根据 PCWP、肺血管阻力(PVR)和 CO的不同，制定PH的血流动力学分类如下4 （表 12-1） ： 表 12-1 PH的血流动力学分类 注：mPAP ： 肺动脉平均压； PCWP ： 肺毛细血管楔压； CO ：心输出量； 跨肺压差 = mPAP PCWP 2 PH 临床分类 1973

7、 年世界卫生组织召开的第一次原发性PAH会议将 PH分为原发性PAH和继发性 PAH两大 类。1998 年法国 Evian 会议根据PH的病理学特点、 病理生理学特点和治疗方法的不同将PH 分为五大类， 并于 2003 年威尼斯会议对Evian 诊断分类标准进行修订。2008 年在美国Dana Point 举行的第四次世界PH会议经过讨论达成共识，对PH的诊断分类进行新的更新（Dana Point 分类，表12-2 ）6 。 表 12-2 2008 年 Dana Point 会议肺循环高压临床诊断分类 Dana Point分类区别于威尼斯分类之处有： 2.1 第一大类（ PAH ） （1）取消

8、家族性PAH诊断名称，改用遗传性PAH ，原因是部分散发型特发性PAH患者尽管 没有家族史， 但携带特定的基因突变，而部分家族性PAH并未发现特定的基因突变。新分类 并不要求对遗传性PAH进行基因检测，因为对治疗并无帮助。 （2）对先心病相关性PAH进行临床分类和解剖- 病理生理分类（表12-3 ） 。 表 12-3 先心病相关性PAH的临床分类 （3）对相关因素所致PAH进行较大变动，将血吸虫病、慢性溶血性贫血（如镰刀细胞病、 地中海贫血、 遗传性球形红细胞增多症、口形红细胞增多症及微血管溶血性贫血等）归于此 类。 2.2 1类由于肺静脉闭塞病和肺毛细血管瘤与特发性PAH既有共同点也存在明显

9、差异， 因此难以完全与PAH分开。 2.3 第二大类（左心疾病相关）和第三大类（呼吸系统疾病或缺氧相关）未进行修订。 2.4 第四大类（慢性血栓栓塞性PH, CTEPH ）由于没有准确区分两者的标准，因此不再 分为近端与远端肺动脉栓塞。 2.5 第五大类（不明机制或多种因素所致PH ）将发病机制不明的疾病归于此类，包括除溶 血性贫血以外的其他血液系统疾病、全身性疾病、代谢性疾病及其他少见疾病等。 3 病理解剖 第一大类PAH的病理学特点：主要累及直径2.5m/s 诊断 PH的假阳性率 达 72% ， 2.8m/s 的假阳性率为29% 。 超声心动图在PAH诊断中的重要价值有： (1) 估测肺动

10、脉收缩压。 (2) 评估病情严重程度和预后：包括右房压、 左右室大小、三尖瓣收缩期位移(TAPSE)、Tei 指数以及有无心包积液等。 (3) 病因诊断： 发现心内畸形、 大血管畸形等， 并可排除左心病变所致的被动性肺动脉压力 升高。 7.2.5 肺通气灌注扫描 肺通气灌注扫描是PH诊断流程中的重要检查项目之一，PAH时肺灌注可以完全正常，或表 现为外周非节段分布的灌注缺损。另外其诊断CTEPH 的敏感性优于CT肺动脉造影，正常或 轻度异常排除CTEPH 的敏感性为90% 100% ，特异性为94% 100%19 。 7.2.6 胸部 CT、高分辨率CT(HRCT) 及 CT肺动脉造影 (CT

11、PA) 主要目的是了解有无肺间质病变及其程度、肺及胸腔有无占位病变、肺动脉内有无占位病变、 血管壁有无增厚、主肺动脉及左右肺动脉有无淋巴结挤压等。HRCT有助于发现间质性肺疾 病和肺气肿的细微病变。HRCT是诊断肺静脉闭塞病的重要手段，特征性征象有间质性肺水 肿、肺实质弥漫性毛玻璃样改变、小叶间隔增厚，纵隔淋巴结肿大等20 。CTPA可使大多 数 CTEPH 确诊，还可以筛查出有肺动脉内膜剥脱术适应证的患者。 7.2.7 睡眠监测 约有 15% 阻塞性睡眠呼吸障碍的患者合并PH ，故对于有可疑阻塞性睡眠障碍的疑诊PH患者 应进行睡眠监测。 7.2.8 心脏 MRI 可以直接评价右室大小、形状和

12、功能等，还可以测量每搏量、CO 、肺动脉扩张能力及右室厚 度等参数 21 。心脏 MRI是随访期间评价血流动力学参数的重要无创手段，如与基线比较每 搏量下降、右室舒张末期容积增加、左室舒张末期容积减少提示患者预后较差。 7.2.9 血液学检查及自身免疫抗体检测 对所有疑诊PH的患者均应常规进行血常规、血生化、甲状腺功能、自身免疫抗体检测、HIV 抗体及肝炎相关检查等，以便进行准确的诊断分类。注意： 小部分 IPAH患者抗核抗体阳性， 但通常滴度 5 mm Hg 提示门脉压力增高) 。 对怀疑有左心疾病或部分先天性心脏病的患者，必要时可行左心导管明确诊断。此外如右心 导管测 PCWP 困难，可通

13、过测量左室舒张末压来间接反映左心房压力情况（需除外二尖瓣疾 病） 。注意： 对分流性先心病患者CO的计算应采用Fick 方法， 对无心内外分流患者CO的测 量应采用温度稀释法或Fick 方法。对于同一患者，在首诊和复查时建议采用同一方法测量 CO 。 临床诊断PAH时， PCWP 必须 15 mm Hg。为测量 PCWP 和 CO ，推荐使用带有气囊的四腔或者 六腔漂浮导管进行右心导管检查。心导管室工作站应该配备CO测量相应插件与导线，或者 单独配备血流动力学监测设备。 对肺动脉高压患者进行右心导管检查最常用的径路为右颈内静脉径路和前臂静脉径路24 ， 其他径路有锁骨下静脉、股静脉等。 7.2

14、.12 急性肺血管扩张试验 部分 PAH ，尤其是IPAH 发病机制可能与肺血管痉挛有关，肺血管扩张试验是筛选这些患者 的有效手段 25 。 研究证实采用钙通道阻滞剂(CCBs)治疗可显著改善试验结果阳性患者的预 后。另外，首次急性肺血管扩张试验总肺阻力指数下降 50%的患者预后优于N治 疗。但治疗 12 个月后需复查急性肺血管扩张试验，以判断患者对CCBs是否持续敏感。 国外 研究表明，初次急性肺血管扩张试验阳性患者中仅54% 能够从 CCBs治疗中长期获益，另约 46% 的患者则变为阴性。 因此建议对初次检查阳性的患者接受CCBs治疗 1 年后再次行急性肺 血管扩张试验，结果仍阳性则表示该

15、患者持续敏感，可继续给予CCBs治疗。 注意：目前缺乏CCBs治疗先心病相关性PAH的临床研究，因此对此类患者是否进行急性肺 血管扩张试验存在争议；不建议对第二、第三、第四及第五大类PH进行急性肺血管扩张试 验评价。 7.2.13肺动脉造影检查 其主要价值在于： (1) 临床怀疑有CTEPH 而无创检查不能提供充分证据。 (2) 筛查出适合外科手术的患者及进行术前评价。 (3) 肺血管炎的确诊及明确肺血管受累程度。 (4) 肺动静脉瘘的诊断。 (5) 提示肺动脉内肿瘤的诊断。 (6) 先天性肺动脉发育异常的诊断。注意： 肺动脉造影并非PAH常规检查项目， 应在有经验 中心进行， 尽量选择等渗造

16、影剂，降低注射速度24 。血流动力学不稳定的PAH患者进行肺 动脉造影可能会导致右心功能衰竭加重甚至猝死，对此类患者必须进行PAH造影检查时应适 应降低注射流量和压力。 8 诊断流程 对疑诊 PH患者应首先考虑常见疾病如第二大类的左心疾病和第三大类的肺部疾病，然后考 虑第四大类的CTEPH ，最后再考虑第一大类的PAH和第五大类中的少见疾病4,5。诊断流 程图见图12-1。 图 12-1 PAH的诊断流程 对疑诊 PAH的患者应考虑到相关疾病和（或）危险因素导致可能，仔细查找有无家族史、先 天性心脏病、结缔组织病、HIV 感染、门脉高压、溶血性贫血、与PAH有关的药物服用史和 毒物接触史等。临

17、床医师应提高PAH诊断意识并贯彻在临床实践中。 9 PAH严重程度评价 对 PAH的严重程度进行评价非常重要，有助于指导治疗方案的制定、观察疗效及必要时及时 加强治疗。 9.1 临床、超声心动图和血流动力学 临床和血流动力学指标是评价患者病情严重程度和指导治疗的重要参数，PAH病因是决定患 者预后的最重要因素。 WHO 心功能分级 ( 表 12-5) 是预后预测的重要因素。研究表明，未治疗的特发性和遗传性PAH 平均生存时间与WHO 心功能分级密切相关，级仅为6 个月，级为2.5 年，级为6 年27 。另外有晕厥或右心衰竭病史的患者均提示右心功能失代偿，病情严重。 表 12-5 WHO 心功能

18、分级评价标准 超声心动图检查与疾病严重相关的参数有显著右心扩大，心包积液，TAPSE ，Tei指数等， 根据三尖瓣反流速度估计的肺动脉压与疾病严重程度没有相关性。 右心导管检查获得的SvO2 、右房压、 CO 、肺血管阻力及肺血管反应性均与疾病严重程度及 预后相关。 肺动脉压力不仅与肺血管阻力相关，也与疾病种类及右心收缩功能有关，不能单 纯根据压力高低来判断疾病严重程度。另外动脉氧饱和度下降、体循环收缩压下降和心率增 快也提示右心代偿功能下降。 9.2 运动耐量 6分钟步行距离试验(6MWT) 是评价 PAH患者运动耐量最重要的检查方法，具有设备要求简单、 经济、重复性好及便于规范化操作的优点

19、，是美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品监 督管理局 (EMEA)认可评价PAH相关临床试验的主要观察终点4,5,28。首次住院的6MWT 与 预后有明显的相关性，也是评价治疗是否有效的关键方法。 建议每例 PAH患者在住院过程中， 均进行 6MWT 试验检测。具体试验操作方法请参阅文献29 。 试验结果需要按照标准格式记录( 表 12-6) 。 Borg 呼吸困难分级指数与6MWT 试验结合可用来 评价 PAH患者的心肺功能状态，具体分级方法见表12-7 。 表 12-6 6 分钟步行距离试验结果报告表 试验者： 报告者： 表 12-7 Borg 呼吸困难分级指数 9.3 生化标记物

20、目前明确血清尿酸水平、B 型利钠肽 (BNP)、N 末端 B 型利钠肽原 (NT-proBNP) 、肌钙蛋白T 和 I均是PAH病情严重程度和预后预测的重要生化标记物3,30。患者入院时BNP 和 NT-proBNP水平是进行PAH危险分层的重要指标，也是评价疗效的重要参数。保持较低的血 浆水平或明显下降提示PAH病情稳定或好转。 9.4 PAH 状态评价 根据临床、 无创检查及有创检查结果，可以将患者分为病情稳定且满意状态、稳定但不满意 状态和不稳定且恶化状态4 。 稳定且满意状态： 患者符合表9 中预后较好条件的绝大多数，没有右室功能衰竭的临床表现， 无晕厥发作， WHO 心功能稳定在级，

21、6MWT500m， BNP2.0 cm，右房压 180 pg/ml或 NT-proBNP1500 pg/ml ， 有心包积液， TAPSE15 mm Hg，CI2.0 L/（minm2 ） 。还包括患者出现 水肿加重且需要增加利尿剂用量，新出现心绞痛或原有心绞痛频率增多及程度加重，新出现 晕厥或次数增多，频繁咯血和出现室上性心律失常等。 9.5 治疗目标和随访策略4 PAH的治疗目标是使患者保持在稳定且满意状态，符合表12-8 中预后较好的标准。 每次随访内容及随访间隔时间应根据患者具体情况确定( 表 12-9) 。 表 12-9 PAH患者随访内容及间隔时间流程 早期筛查 目前已知结缔组织病

22、患者、先天性心脏病患者、IPAH 及家族性PAH患者的亲属、门脉高压 患者、溶血性贫血患者、服用减肥药人群、HIV 感染患者、遗传性出血性毛细血管扩张症患 者及亲属等均是PAH危险人群。本共识建议临床医师应积极对ANPAH 高危人群定期进行超 声心动图的筛查，以便于早期发现其中的PAH患者并早进行干预治疗。 10 关于 PAH诊断的建议 10.1 类： （1）超声心动图检查提示三尖瓣反流速度3.4 m/s，估测肺动脉收缩压50 mm Hg，无论是 否合并其他提示PAH的征象，应高度怀疑PH可能 ( 证据水平： B)。 （2） 超声心动图检查提示三尖瓣反流速度2.8 m/s ，估测肺动脉收缩压3

23、6 mm Hg，且 不合并其他提示PAH的征象，可排除PH ( 证据水平： B)。 （3）对 PAH患者均应行右心导管检查，以明确诊断及估计病情严重程度 ( 证据水平： C)。 （4）对特发性、遗传性或减肥药相关性PAH应选择腺苷或伊洛前列素进行急性肺血管扩张 试验，以判断是否能从大剂量CCBs中受益 ( 证据水平： C)。 （5）对所有PAH患者均应常规进行血生化、自身免疫抗体及甲状腺功能检查，以便进行准 确临床分类 ( 证据水平： C)。 （6）对所有PAH患者应常规进行肺通气灌注扫描或CT肺动脉造影检查以排除CTEPH( 证据 水平： C)。 （7）建议对所有PAH患者行腹部B超检查进行

24、门脉高压筛查( 证据水平： C)。 （8）建议对 PAH进行病情严重程度的评价，病情稳定的患者应每36个月随访一次， 制定 以目标为导向的治疗策略( 证据水平： C)。 a 类： （1）超声心动图检查提示三尖瓣反流速度2.8 m/s，估测肺动脉收缩压36 mm Hg ，且合 并其他提示PAH的征象，应考虑PH可能 ( 证据水平： C)。 （2）超声心动图检查提示三尖瓣反流速度2.9 3.4 m/s，估测肺动脉收缩压3750 mm Hg， 无论是否合并其他提示PAH的征象，应考虑PH可能 ( 证据水平： C)。 （3） 病情恶化应复查右心导管或采用右心导管检查评价PAH内科治疗的效果( 证据水平

25、：C)。 （4）急性肺血管扩张试验应在有经验的中心开展( 证据水平： C)。 （5）对所有患者均应进行高分辨率CT检查 ( 证据水平： C)。 （6）对疑诊为慢性血栓栓塞性PH患者应常规进行肺动脉造影( 证据水平： C)。 b 类： （1）对相关因素所致PAH进行急性肺血管扩张试验( 证据水平： C)。 （2）对第二、三、四及五大类PH进行急性肺血管扩张试验( 证据水平： C)。 类： （1）采用硝酸甘油、硝苯地平进行急性肺血管扩张试验( 证据水平： C)。 （2）开胸或经胸肺活检确诊PAH(证据水平： C)。 11 治疗 PAH的治疗近年来取得迅速进展，患者的生活质量和生存率明显改善，但PA

26、H目前仍是一种 无法治愈的慢性疾病。首先应根据患者临床分类的不同选择相应治疗方案，本部分仅限于第 一大类即PAH ，以内科治疗为主。PAH的治疗不单纯是处方靶向治疗药物，而是一个包括严 重程度评价、一般及支持治疗、急性肺血管反应性评价、PAH特异性治疗，联合治疗，疗效 评估及甚至介入外科治疗的复杂过程4 。鉴于 PAH治疗的复杂性，建议患者到专科医疗机 构接受治疗。非肺血管病专业医师在接诊PAH患者后，建议将患者转送到专科医师处诊治。 如因病情危重不宜转诊，应及时请专科医师会诊。 11.1 一般治疗 PAH是一种慢性致死性疾病，一般治疗包括运动和康复训练、避孕、绝经期激素替代治疗、 旅行、 心

27、理治疗、 预防感染及择期手术指导等多个方面，鼓励患者及家庭成员参与PAH患者 俱乐部等组织，增强战胜疾病的信心。 运动应不引起明显的气短、眩晕、胸痛为宜，康复训练应在专业人员指导下进行。适度的运 动和康复训练有助于提高患者的运动耐量。由于PAH患者妊娠期死亡率高达30% 50% ，因 此生育期女性患者应采取安全有效的避孕措施。对 WHO 心功能级或级的患者乘飞机时应 考虑吸氧，避免不携带氧气到海拔超过15002000m处旅行。 PAH患者往往存在焦虑和抑制 等心理疾病， 导致病情进一步加重。应注意对患者进行心理疏导。肺炎是导致PAH患者死亡 的重要因素， 患者应及时接种流感疫苗。手术有导致PA

28、H患者死亡的风险， 如必须进行手术， 建议硬膜外麻醉而不是全麻，药物治疗应暂时由口服治疗转为静脉输注或吸入。 11.2 支持治疗 1. 抗凝治疗特发性 PAH易合并远端小肺动脉原位血栓形成32 ，心衰和活动减少也易导 致静脉血栓形成，因此建议对无抗凝禁忌的IPAH 患者给予华法林抗凝治疗，抗凝强度建议 INR 维持在 2.0 3.0 之间。 2. 利尿剂右心功能不全可导致体液潴留、出现颈静脉充盈、肝及胃肠道淤血、胸腹水和 下肢水肿， 建议对存在明显容量超负荷的PAH患者给予利尿剂。治疗期间应密切监测血钾和 肾功能，防止低钾血症和肾前性肾衰的发生。 3. 氧疗尽管吸氧并不能改善艾森曼格综合征患者

29、的病程，仍建议对PaO2 低于60 mmHg 的患者给予吸氧治疗，且每日15 小时。对其他类型PAH如动脉血氧饱和度低于90% 则建议 进行常规氧疗。 4. 地高辛CO低于 4 L/min或心指数低于2.5 L/（minm2 ）是应用地高辛的首选指征； 另外，右心室扩张、基础心率大于100 次/ 分、心室率偏快的心房颤动等也均是应用地高辛 指征 33 。如果 PAH患者心功能较差，严重低氧血症， 使用地高辛过程中出现频发室性心律 失常需考虑电解质紊乱及地高辛中毒可能，应格外注意。 5. 多巴胺和多巴酚丁胺是治疗重度右心功能衰竭( 血流动力学不稳定的WHO心功能级 或心功能级患者) 首选的正性肌

30、力药物，患者血压偏低首选多巴胺，血压较高首选多巴酚 丁胺。两种药物的推荐起始剂量为2 g/ （kgmin）, 可逐渐加量至8 g/ （kgmin） 。根 据患者具体情况可选择一种或联合使用。 11.3 选择性肺血管扩张剂 随着对 PAH发病机制研究的迅速进展，针对不同发病环节的特异性肺血管扩张剂陆续研发成 功。目前已上市的肺血管扩张剂有：CCBs 、前列环素及其结构类似物、内皮素受体拮抗剂、 5 型磷酸二酯酶抑制剂和Rho激酶抑制剂等。 1 CCBs 只有急性肺血管扩张试验结果阳性的患者才能从CCBs治疗中获益 25 。 由于 CCBs 有导致体循环血压下降、矛盾性肺动脉压力升高、心功能衰竭加

31、重、诱发肺水肿等危险，故 对尚未进行急性肺血管扩张试验的患者不能盲目应用CCBs 。对正在服用且疗效不佳的患者 应逐渐减量至停用。 对急性肺血管扩张试验结果阳性的患者应根据心率情况选择CCBs ，基础心率较慢的患者选 择二氢吡啶类如硝苯地平或氨氯地平；基础率较快的患者则选择地尔硫zaozi001 。为避免 并发症的发生， 推荐使用短效药物，并从小剂量开始应用，在体循环血压没有明显变化的情 况下， 逐渐递增剂量，争取数周内增加到最大耐受剂量，然后维持应用。应用1 年还应再次 行急性肺血管扩张试验重新评价患者是否持续敏感，只有心功能稳定在级且肺动脉压 力降至正常或接近正常的长期敏感者才能继续应用。

32、 2前列环素类药物静脉注射用依前列醇是第一个在欧美上市的前列环素类药物，对各类 PAH 患者都有明显疗效，患者生存率得到明显改善3436 。后来依次有伊洛前列素、曲前 列素、 贝前列素等药物相继在欧洲、美国、 日本等国家上市用于治疗PAH 。均取得一定疗效。 吸入用伊洛前列素(商品名：万他维 ) 于 2006 年在我国上市。 该药化学性质较依前列醇稳定， 有选择性扩张肺血管作用，因而可有效治疗PAH37 。我国荆志成等人的研究表明，吸入伊 洛前列素可快速降低肺血管阻力，增加CO26 。在国内，雾化吸入和( 或) 静脉泵入伊洛前 列素是肺动脉高压导致右心衰竭患者首选抢救药物，也是 WHO 心功能

33、级患者的一线用 药。最新的研究结果显示，长期应用伊洛前列素能够将PAH患者的 2 年生存率改善至87% ， 而且副作用较轻， 耐受性良好 38 。另外国外有研究表明静脉注射伊洛前列素的疗效与依前 列醇相当 39,40，专家一致推荐危重右心衰竭患者可以考虑静脉注射伊洛前列素和吸入伊 洛前列素联合治疗，疗效显著。吸入和静脉泵入伊洛前列素也是控制心脏外科手术围术期 PAH的重要方法， 相比传统的吸入NO ，通过呼吸机雾化吸入伊洛前列素更方便，易于控制剂 量，改善CO的作用更加显著。建议伊洛前列素每次吸入剂量为1020g，每日 69 次。 静脉应用伊洛前列素需从中心静脉泵入，起始剂量0.5ng/(kg

34、min) ，可逐渐加量至4 ng/(kg min) 。 贝前列素钠是目前唯一的口服前列环素类药物，理化性质稳定。已有多中心，随机双盲、安 慰剂对照临床研究证实口服贝前列素钠可在用药后3 6 月内将 PAH患者的六分钟步行距离 提高 2231m39,40 。另有研究显示，口服贝前列素钠能有效改善慢性血栓栓塞性PH患者 的心功能状态，并能降低肺动脉压力和肺血管阻力，显示出其在治疗PH 中的积极作用 41,42。但目前贝前列素钠治疗PAH的长期疗效尚不明确，需得到进一步循证医学证据支 持。此外，贝前列素钠作为一种价格相对低廉的药物，可作为 PAH联合治疗策略中的一部分。 已有动物试验证实其与西地那非

35、联合治疗的优越性，目前口服贝前列素钠联合西地那非治疗 PAH的临床对照研究正在进行中。 3内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂目前在国外已有双重内皮素受体拮抗剂波生坦和 选择性内皮素A受体拮抗剂西他生坦和安立生坦上市。其中波生坦2002 年正式在美国和欧 洲上市， 目前已经有多项多中心随机对照临床试验结果发表，均证实该药可改善PAH患者的 临床症状和血流动力学指标，提高运动耐量， 改善生活质量和生存率，推迟临床恶化的时间 43,44。 欧洲和美国指南均认为该药是治疗WHO 心功能级PAH患者的一线治疗药物4,5。 西他生坦已在欧洲上市用于治疗PAH ，但是美国尚未批准其PAH适应证，目前美国FDA

36、要求 的国际期临床试验正在进行中。安立生坦因为疗效可靠，证据充分， 目前已经在欧洲和美 国上市，用于治疗心功能级和级的PAH患者。 我国目前仅有波生坦(bosentan ，商品名：全可利) 上市，在我国注册的适应证有特发性PAH 以及硬皮病相关PAH ，在国外还有先天性心脏病相关性PAH和儿童 PAH的适应证。我国学者 研究证实， 波生坦可显著改善中国PAH患者运动耐量、 WHO 心功能分级以及血流动力学指标， 且患者的耐受性良好45,46。波生坦用量需根据体重来调整，目前对 40kg 以上患者推荐用 法是初始剂量62.5 mg ， 2 次/ 日，连用4 周后加量至125 mg， 2 次/ 日

37、维持治疗。建议治疗 期间至少每月监测1 次肝功能。如转氨酶增高正常值高限3 倍，可继续用药观察；35 倍之间， 可将剂量减半或暂停用药，每 2 周监测 1 次肝功能， 待转氨酶恢复正常后再次使用； 58 倍之间，暂停用药，每2 周监测 1 次肝功能，待转氨酶恢复正常后可考虑再次用药； 但当达 8 倍以上时，需立即停用，终生不再考虑重新用药。 西他生坦 (sitaxsentan)为一种口服的选择性内皮素受体-A 拮抗剂， 疗效已在WHO 功能和 级 PAH患者的两个随机临床试验（STRIDE 1 和 2 研究） 47,48中得到确认。研究表明活 动耐量及血流动力学得到改善。1 年开放观察性研究证

38、实了西他生坦的持久疗效。西他生坦 100mg/d，肝功异常的发病率为3 % 5% 。需每月检查肝功能。西他生坦与华法林相互作用。 服用华法林时要减量以避免INR 升高。 安立生坦 (ambrisentan)是一种非磺胺类、丙酸选择性内皮素受-A 拮抗剂，将于2010 年底 获准用于中国PAH患者。包括ARIES 1 和 ARIES 2 的两个大样本临床试验已证实安立生坦 可有效改善IPAH、结缔组织病和HIV 感染相关性PAH患者的症状、活动耐量、血流动力学 及到达临床恶化时间等指标 49。后续的开放性研究显示安立生坦的有效性至少可维持1 年。安立生坦在欧美已被批准用于WHO 功能及级的患者。

39、也偶有肝功能异常和外周组织 水肿报道，但一般较轻微不需特别处理。其突出优点是目前肝功能不良反应报道较少。 45 型磷酸二酯酶抑制剂目前可用于治疗PAH 的 5 型磷酸二酯酶抑制剂包括西地那非 (sildenafil)、他达那非 (tadalafil)和伐地那非 (vardenafil)。其中西地那非和他达那非 已在欧美上市用于PAH治疗。我国目前尚未批准西地那非( 商品名： 万艾可 ) 治疗 PAH的适应 证，也没有治疗PAH的专用剂型。 已有研究证实， 西地那非可安全有效地用于我国PAH患者 的治疗 50,51。西地那非的用法建议按照国外推荐的剂量即20 mg，3 次/ 日。我国学者首 次证

40、实另一种5 型磷酸二酯酶抑制剂伐地那非（商品名： 艾力达） 可有效改善PAH患者的运 动耐量、 心功能分级以及血流动力学指标，并且耐受性良好52 。推荐伐地那非治疗剂量为 5 mg，1 次/ 日持续 24 周后加量为5 mg，2 次/ 日。他达那非目前在国外已经上市，但在 国内尚无经验和研究报道。 5Rho激酶抑制剂Rho激酶通路激活是PAH患者发病机制中的一个重要环节，诸多研究已 证实 PAH动物模型的Rho激酶通路被激活， 而使用 Rho激酶抑制剂则能降低肺动脉压力并逆 转肺血管和右心室重构53 56 。目前已有小样本临床研究发现静脉注射法舒地尔 (fasudil，商品名： 川威 )可降低

41、 PAH患者的肺血管阻力，增加 CO ，并且安全性好57 60 。 国内开展临床研究的初步结果也证实法舒地尔静脉注射对PAH患者的急性血流动力学影响 与吸入伊洛前列素相似。有关 Rho激酶抑制剂长期输注治疗PAH和右心衰竭的临床试验正在 进行中。 Rho激酶抑制剂已被公认为比较有潜力的新兴PAH治疗药物。 6. 联合药物治疗联合药物治疗是指同时使用超过一种肺血管扩张剂如内皮素受体拮抗 剂、磷酸二酯酶抑制剂、前列环素类似物及其他药物等。尽管目前还缺乏循证医学证据证实 联合治疗的长期疗效和安全性，但多项短期随机双盲临床试验表明联合不同药物治疗PAH 是安全有效的 61 64 。目前联合治疗已成为P

42、AH治疗最重要的方案，如何组织联合治疗， 是最近 PAH治疗研究的热点，联合治疗将成为控制PAH的必经之路。 7其他NO吸入治疗，因无法监测吸入浓度，不便长期应用，因此缺乏长期应用的临床资 料。国内外均不建议将其作为长期治疗药物。精氨酸是合成NO的底物，补充L- 精氨酸能增 加 NO的合成，降低肺动脉压，是一种辅助性治疗。另外鸟苷酸环化酶激动剂和组织型内皮 素受体拮抗剂正在国内开展国际多中心随机双盲临床试验。国外研究提示他汀类药物可能改 善小肺动脉重构，对肝功能无明显损害的患者可以考虑使用65 。 8. 特别注意目前国内存在严重滥用体循环降压药（包括CCBs ，硝酸酯类，血管紧张素转 换酶抑制

43、剂， 血管紧张素受体拮抗剂或受体阻滞剂） 的情况， 可能会导致患者血压下降而 诱发症状加重，晕厥甚至猝死。此外在已使用包括内皮素受体拮抗剂、5 型磷酸二酯酶抑制 剂和前列环素类药物的患者，如联合使用体循环降压药可能会发生血压明显下降。因此特别 强调只有在右心导管检查过程中进行急性肺血管扩张试验确定为阳性的PAH患者才能使用 部分 CCBs治疗，而对无高血压的非急性肺血管扩张试验阳性PAH患者禁忌使用上述体循环 降压药；对合并有高血压需使用上述体循环降压药的患者需谨慎联合使用PAH 靶向治疗药 物。 11.4 心律失常的治疗 PAH较少发生室性心律失常，室上性心律失常较为常见，发生率约为每年2.

44、8%，房扑和房颤 发生率几乎相等66 。无论房扑还是房颤均可导致PAH患者的右心功能衰竭进一步恶化。对 房性心律失常尤其是房扑应考虑转复为窦性心律，建议选择无负性肌力作用的抗心律失常药 物( 如胺碘酮 ) 。射频消融也可选择。 11.5 房间隔造瘘术 经充分上述内科治疗之后，患者症状仍无明显好转，即可推荐患者进行房间隔造瘘术，可降 低右室前负荷，增加左室充盈压和CO ，从而改善血流动力学和临床症状67 。入选标准： WHO 心功能级合并难治性右心功能衰竭的PAH患者；经过充分的内科治疗仍然反复发生晕 厥和 ( 或) 右心衰竭等待肺移植或心肺联合移植；静息状态下动脉血氧饱和度80% ，血细胞比

45、容35% ，确保术后能维持足够的体循环血氧供应；患者及家属同意手术并签署知情同意书。 排除标准：超声心动图或者右心导管证实存在解剖上的房间交通；右房压20 mm Hg。目前 房间隔造瘘术国内报道较少。 11.6 肺移植 在国外，单肺移植、双肺移植和心肺移植均可用于治疗终末期PAH ，但单肺移植有导致严重 低氧血症的危险。主要指征： 经充分内科治疗无效的终末期PAH患者。 国外终末期PAH患者 行肺移植或心肺联合移植有较多报道，目前3 年和 5 年的生存率分别为55% 和 45% ，与其他 疾病行肺移植的长期生存率类似68,69。 我国已有肺移植治疗PAH的报道 70 ，建议有条件的单位，在严格

46、掌握手术指征的前提下积 极开展此项技术治疗终末期PAH 。 PAH治疗流程 本指南推荐PAH的治疗流程见图12-2 。 图 12-2 PAH治疗流程图 12 其他类型 PH 12.1 左心疾病引起的PH （第二类） 对于慢性心衰患者，出现PH往往提示预后不良。而当患者肺血管阻力超过6 8 Wood 单位 时会增加心脏移植术后发生右心衰竭的风险71 。 超声心动图是筛查左心疾病PH的最佳手段。在怀疑左心收缩或舒张功能不全的患者中，如 果发现左心房增大，需考虑是否合并PH 。确诊左心疾病相关PH仍需要行右心导管检查。由 于长期应用利尿剂的左心疾病患者，可能出现PCWP 正常，此时需行运动或容量负荷

47、试验来 判断是否合并肺血管疾病。此外需注意此类患者的跨肺压差（mPAP mPCWP） ，如大于12 mm Hg 则提示肺动脉压力的增高不仅仅是被动来源于肺静脉压力增高，肺动脉本身也已发生病 变。 目前，尚缺乏治疗左心疾病相关PH的特异性药物。诸多药物（包括利尿剂，硝酸酯类，血 管紧张素转换酶抑制剂，受体阻滞剂， 奈西立肽和正性肌力药物）或者手术（左心室辅助 装置植入， 瓣膜手术， 再同步化治疗和心脏移植）治疗后可能因左心室充盈压的下降而使得 肺动脉压力迅速下降。因此，治疗左心疾病相关PH应以治疗原发病为主要目标。由于缺乏 循证医学证据，目前不推荐在左心疾病相关PH患者中使用PAH靶向治疗药物

48、72 。 12.2 肺疾病和（或）慢性缺氧导致的PH （第三类） 整体而言，慢性肺部疾病患者仅有个别患者会伴发肺动脉压力轻到中度升高。但PH的出现 会大大降低患者的预后指标。由于多数怀疑PH的慢性肺部疾病患者肺动脉压力仅轻度升高， 因此超声心动图在诊断此类患者中的特异性较低73,74。确诊仍需右心导管检查。尤其对 于临床上气短症状和肺部疾病不匹配的患者需格外注意。 对于 COPD 或肺间质疾病相关PH且合并长期低氧血症的患者，长期氧疗是可选的治疗方法。 对于明确有肺间质疾病的PH患者，应首选内皮素受体拮抗剂进行治疗，因其具有改善肺血 管重构和改善肺纤维化的双重作用75 。而对于 COPD 和高

49、原性疾病导致的PH ，近期有研究 显示口服西地那非可使这类患者临床症状改善，肺动脉压力下降， 但会使西地那非患者血氧 饱和度水平有所下降76 81 。 而对存在严重呼吸睡眠障碍的患者，可行无创通气长期治疗， 部分患者可使得肺循环血流动力学指标完全恢复正常。 12.3 CTEPH（第四类） CTEPH 是 PH最常见的类型之一。目前认为有急性肺栓塞病史的患者，在肺栓塞事件发生后2 年内会有3.8%左右的患者发展成为CTEPH82。 但由于部分CTEPH 患者无明确急性肺栓塞或 静脉血栓事件发生，故 CTEPH 实际的发病率和患病率仍不清楚。虽然急性肺栓塞可能无临床 表现，不断累积的证据表明在缺乏肺栓塞病史的患者中也会发生CTEPH 。在这些病例中，疾 病可能起始于肺血管原位血栓形成或炎性病变。一旦血管闭塞足以引起肺动脉压力升高，PH 的持续性进展使得肺血管开始重构过程，甚至在没有血栓栓子事件发