糖尿病综合药物讲解.pdf

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1、1 糖尿病治疗药物进展 糖尿病已成为全球性流行病, 据 WHO 报告, 全世界有糖尿病患者1.6 亿,到 2025 年预计可达 3 亿; 治疗糖尿病的费用很高 , 日本 1998年直接治疗费用达169 亿美元, 我国每年也化费数十亿元。药物治疗仍是治疗糖尿病的主要手段。降血 糖药物的研发已从侧重于胰岛素含量, 转移到对胰岛素的抵抗上来, 兼顾胰岛素 的不足和胰岛素的抵抗 , 进一步推动了降血糖药物的研发进程。在过去40年中, 全球开发出百余种降血糖药物。本项目通过系统介绍糖尿病药物的进展，掌握 这类药物的分类、药物结构特点、药理学作用和机制、适应症、用法、常见的 副作用。 糖尿病治疗药物的研究

2、概述 甘肃兰州军区兰州总医院药学部张汝学 摘要：糖尿病已经成为一种全球性疾病，但却仍不能根治。且至今尚无 针对病因的治疗措施。治疗上除了使用传统的药物治疗，还应结合多种手段综 合治疗。同时加大药物的研发，并充分发挥我国中医中药优势。 关键词： 糖尿病降糖药胰岛素 糖尿病 (diabetes mellitus)是由于胰岛素绝对或相对不足引起的以高血糖 和多并发症并存为特征的内分泌代谢性常见病、多发病，可分为胰岛素依赖性 糖尿病 (insulin dependent diabetes，IDDM ，又称 1 型糖尿病 )及非胰岛索依 赖型糖尿病 (non-insulin dependent diab

3、etes，NIDDM ，又称 2 型糖尿病 ) 1 ， 是一种严重危害人体健康的常见慢性终身疾病，主要表现为慢性高血糖并伴有 碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢障碍。糖尿病不是不治之症，但到目前为止， 还没有个国家能根治。人类步入20 世纪 90 年代以来，随着社会的发展，人 口老龄化的趋势，糖尿病已经成为一种全球性疾病，在工业发达国家它仅次于 癌症、心脑血管疾病，正肆虐着全球，正因为如此，糖尿病作为一种严重的非 传染性慢性疾病，已成为世界各国关注的重大公共卫生问题。从世界范围来看， 糖尿病患病率增长速度最快的是正在由穷变富的发展中国家。我国是典型的发 展中国家，人民生活水平正在不断提高，人们的饮食

4、结构正在由植物型向动物 型转变，高热量食物正在增多，因而造成了糖尿病患者逐年增多的局面。此外， 人们糖尿病知识的缺乏，体力活动的减少，心理应激的增多，以及生活方式的 不健康和不科学也为糖尿病发病率的上升推波助澜。据我国最新糖尿病调查目 前中国糖尿病的患病串为3.21，并呈递增趋势，大城市的患病率已经达到 5% 6% 。 2 自七十年代以来， 我国对糖尿病的发病情况进行了7 次大型的普查， 普查的 情况见下表 1。 1 糖尿病的治疗手段 近年来虽然对遗传问题、 病毒感染问题、 自身免疫问题和拮抗胰岛索激素等 许多病因学上的问题进行研究，但至今尚无针对病因的治疗措施，因此，临床 上对患者的治疗目的

5、着重于严 3 2 口服降糖药物研发新动向 21 人参皂苷 Re的试验研究表明其具有明显的抗高血糖活性，可能为一类 新型抗糖尿病药的开发提供机会。 Novanis 公司的治疗型糖尿病潜在新药二肽基 肽酶 IV(dipeptidyl peptidaseIV ，DPPIV)抑制剂，有可能为糖尿病新种类口服 降糖药的发展铺平道路。 美国研究人员发现， 新型非噻唑烷二酮 (nonthiazolidinedione)双重过氧化 物酶体增生剂激活受体 (PPAR)-/ 激动剂 LY456608可改善糖尿病动物模型的 胰岛素抗性和糖尿病的高血糖，并改善心血管风险因素。 22 糖尿病的胰岛素治疗 23 胰岛素的

6、分类根据其纯度的不同分为：结晶型、单峰型、单组分型； 根据其药效作用快慢及维持时间分为：速效(酸性、中性 ) ；中效(球蛋白锌 ) ； 长效(protamine zincinsulin或 suspensin 或 monotard) ；根据来源分为动物 胰岛素( 牛、猪胰脏生化提取 ) 和基因重组人胰岛素，相对动物胰岛素而言，重 组人基因胰岛素有许多优点。动物胰岛素大多用猪或牛的胰腺提取，其结构与 人胰岛素不完全一致，而基因重组人胰岛素是由DNA 基因重组技术制造的，对 非致病的大肠杆菌或酵母菌导入人体胰岛素基因转化而得，与人体胰岛素的结 构、生物化学特性完全相同，并且不含动物蛋白杂质。因此，基

7、因重组人胰岛 素活性更高过敏反应等不良反应更少，安全性更高，长期使用不易产生抗体 5 。 基于以上的众多优势，基因重组人胰岛素毫无疑问地成为临床医师的当然之选， 进而成为胰岛素治疗的主流。 2 4 胰岛素作为治疗糖尿病药物发展趋势短期内重组人胰岛素将继续取代 动物胰岛素，从长远角度来看，非注射型胰岛素将替代传统型的注射剂型，不 少病人因长期自我注射胰岛素致使身上扎满针眼，然而非注射型胰岛素的出现 将使这些痛苦成为过去。因此可以预计在不远的将来，形形色色的非注射型精 确释药人胰岛素将成为降糖领域的畅销商品，而传统的注射剂将逐步淡出历史 4 舞台；与此同时，传统的口服降糖药物也将因为疗效以及肝、肾

8、毒性的原因而 推动部分市场。总之，随着非注射型胰岛素新制剂的出现，糖尿病的治疗药物 将孕育着一场革命。 3 降血糖中成药 祖国医学称糖尿病为“消渴”也叫“消病”。从长期医疗实践中累积了丰富 的临床经验，留下许多有效验方。但在1992 年以前并无申报批准治疗糖尿病的 中药新药上市。 19931999 年 3 月，国家共批准降糖中药新药14 种。其中二类 新药 1 种，三类新药 4 种，四类新药 9 种。剂型有胶囊、口服液、颗粒剂、注 射剂等。共有 8 个处方， 13 种中药复方，只有1 种是从中药材提取有效成分及 其制剂的二类新药。药效学研究证明均具有明显的降血糖和改善脂质代谢，消 除自由基的作

9、用，适用于轻度中度2 型糖尿病，证属气阴两虚、气虚内热以及 气阴两虚挟瘀型，能有效阻止和延缓糖尿病并发症的产生和发展，改善口渴、 多饮、多食、多尿、乏力等症状，其中适用于气阴两虚型的有: 渴乐宁胶囊、渴 乐宁颗粒 (四类新药 ); 参芪降糖颗粒、参芪降糖胶囊( 四类新药 ); 益津降糖口服 液(三类新药 ); 人参糖肽注射液 ( 二类新药 ); 适用于气虚内热型的有 : 金芪降糖 胶囊、金芪降糖颗粒 (四类新药 ); 适用于气阴两虚挟瘀型的有: 愈三消胶囊 (三类 新药); 芪蛭降糖胶囊 ( 三类新药 ); 消渴安胶囊 ( 三类新药 )。以上诸品种的组方体 现了祖国医学辩证论治的长处，突出益气

10、养阴、补肾、健脾、清热、活血、化 瘀等整体观念。 1999 年 3 月以后上市的数种降糖中药新药制剂，其选药、治则、 组方、用药大体上与上述相仿。就降糖中药新药的研发而言，现有品种以古方 改进提高为主，缺乏重大突破性新药，创新性不明显，今后应注重高科技创新 性一、二类中药新药的开发，这是我国入世后面临的现实而又富挑战性的课题。 4 结语 糖尿病至今不能根治，解决的办法还是立足于防，着眼于治，防治糖尿病应 遵循饮食控制、心理治疗和运动治疗方法，同时进行合理的药物治疗和血糖检 测。在饮食控制方面，除了限制糖的摄入量，还应在烟、酒、茶、食盐等方面 进行合理控制。 (食盐可刺激肾上腺素分泌而导致血糖升

11、高; 吸烟能对胰岛素的 需要量增加 20%;酒精加速降血糖药物的代谢， 影响肝脏调节血糖的作用) ，否则 都会影响治疗效果。 本课重点： 糖尿病已经成为一种全球性疾病，但却仍不能根治。 且至今尚无针对病因的 治疗措施。治疗上除了使用传统的药物治疗，还应结合多种手段综合治疗。同 时加大药物的研发，并充分发挥我国中医中药优势。 5 参考文献 促胰岛素分泌杭尿糖病药物研究进展 甘肃兰州军区兰州总医院药学部张汝学 糖尿病是由于什么而引起糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱的疾病？ 糖尿病(DM) 是世界范围的最常见的流行性疾病之一，其死亡率在发达国家 仅次于心血管疾病、恶性肿瘤，成为第三位的致死病因疾病。WHO

12、报告目前全 世界至少有 1.35 亿患者，预测到 2025年将再增至 3 亿人。全球估计发病率为 2%-4% ，美国 5% 。在我国，糖尿病的患病率正在剧增，从1979 年的 1.0%,1989 年 2.02%迅速上升到 1996 年的 3.21%，年增长率超过0.1%，若将糖耐量异常 ( IGT) 统计在内 , 则现有 DM 患者约 6000 万, 居世界第二 1 2 。 糖尿病是由于胰岛素在体内的绝对或相对不足而引起糖、脂肪及蛋白质代 谢紊乱的疾病。 糖尿病主要分为胰岛素依赖型(1 型即 IDDM)和非胰岛素依赖型 (2 型即 NIDDM )，其中 1 型约占 10%,2型约占 90% 以

13、上。糖尿病的治疗有饮食 疗法、运动疗法和药物治疗。 绝大多数 2 型糖尿病患者需要用口服降糖药(OHA) 控制血糖水平。口服抗糖尿病药物按作用机制分为以下几类: 胰岛素和胰岛 素类似物 ; 促胰岛素分泌的药物 ; 醛糖还原酶抑制剂 ; 胰岛素增敏剂 ; 抑制葡萄糖吸收的药物， 如 a-葡萄糖苷酶抑制剂。 其中促胰岛素分泌口服抗糖 尿病药物临床应用最早， 研究也较为深入。该类药物能够刺激INS 合成或分泌， 可分为磺酰脲类 (SU)和格列奈类。近年来不断有很好的药物开发上市，现就此 作一概括： 1、磺酰脲 (SU)类 SU 类是一类具中等降糖作用的药物, 主要通过与胰岛 细胞膜上 SU 受 体结

14、合 , 抑制 ATP 敏感的 K离子(KATP)通道, 导致细胞膜去极化和Ca2+ 进入 胞内, 从而促使 INS 的分泌与释放 , 而不是增加 细胞 INS 的合成; 其次, 尚能轻微增强周围组织INS 受体和受体后的敏感性 ; 还可抑制胰高血糖素的 分泌, 促进脂肪细胞内葡萄糖转运, 促使糖原合成 , 减少肝糖产生而达到降 血糖(BG)目的。 1942 年 Janbon发现磺酰脲可引起试验动物血糖降低。1955 年发现胺苯磺 丁脲有降血糖作用，但毒性太大。用生物电子等排的原理设计出甲苯磺丁脲， 于 1956 年上市用于治疗糖尿病。 甲磺丁脲的上市促进了磺酰脲类药物的发展， 相继成功开发了氯

15、磺丙脲、妥拉磺脲。它们通过阻断胰腺-细胞 ATP敏感的 钾通道 (K-ATPase )，导致 Ca2内流，促进胰岛素的分泌，同时由于其对心 肌和血管平滑肌钾通道有阻断作用，导致心血管不良反应。第一代磺酰脲类口 6 服降糖药中的氯磺丙脲口服后10h 达峰浓度 , 可维持 3660h, 为 OHA 中作 用最长者 , 极易在体内蓄积而致低BG, 临床现已弃用； 而甲磺丁脲起效快、 作 用温和、价廉 , 一直沿用至今 , 尤其是在农村和一些经济水平较低人群。 第二代磺酰脲药物共同结构特征是分子中非磺酰脲部分含有酰胺键基团 (-CO-NH一或-NH-CO-)，与第一代相比药效学性质有所改善，口服剂量显

16、著减 少，降糖作用比第一代强, 受他药的影响和干扰小 , 副作用轻且发生率少。按 降糖作用由强到弱依次包括格列本脲 (1, glibenclamide 优降糖 )、格列波脲 ( 克糖利 )、格列吡嗪 (2, glipizide 美吡达 ) 、格列齐特 ( 达美康 )、格列喹酮 （Gliquidone,糖适平 , 糖肾平) 。格列本脲作用强而持久 , 降低空腹血糖 (FBG) 的效果较好 ; 格列吡嗪有短效作用 , 对降低餐后高 BG效果较好 ; 格列齐特作 用温和 , 降低 FBG 效果亦较好 ; 格列喹酮虽然作用最弱 , 但为唯一不主要经肾 排泄( 仅 5 %经肾排泄 ) 的本代药物 ,肝、

17、肾副作用低 , 为 DM 肾病的首选药物。 分子药理学研究表明格列本脲选择性的结合到磺酰脲受体(SUR1),脲上 N原子 上疏水性基团起决定性作用3 。 第三代磺酰脲类降血糖药物格列美脲(3, glimepiride，亚莫利 )由德国 Hoechst Marion Roussel(HMR) 公司开发， 1995年 9 月首次在瑞典上市， 1996 年经 FDA批准进入美国市场， 用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的2 型 糖尿病，它是 FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物。其独特 之处是分子内侧链上含有两个巯基, 故本药适用于对其他SU 类失效的 DM 患 者。其显著特点是明显

18、增加 细胞释放 INS , 胰外作用尤其突出 , 可使空腹 INS 和 C 肽降低 , 每天用药一次 , 用量小、见效快、作用持续时间长, 能同时 降低空腹和餐后血糖 (PBG)。SU 类中, 它能最好地对 INS 分泌进行生理性调 节, 故出现低血糖危险较小 , 另外, 其在肝脏代谢 , 肾功能不全患者使用安 全, 应用前景非常广阔。 Becic 等4 认为本品降糖作用较格列本脲强,持续时 间也较长 , 但很少发生低 BG反应, 故明显优于格列本脲。 而 Massi-Benedetti 5 则综合了全球格列美脲治疗经验, 认为此药较少引起低BG,体重增加也较 少, 适用于老年和肾功能不全患者

19、, 并认为其对心肌缺血有保护作用。本类为 非肥胖的 T2DM 首选药, 一般用于成年后起病单用饮食控制无效而胰岛功能尚 存的轻、中度 DM , 对于 FBG为 89mmol/L 的早期 T2DM 效果较好 , FBG 高于 1012mmol/L 时, 需联合用药方能获得满意BG控制。 临床应用除依据各药的作用特点之外。是否易致低BG, 也是应引起重视的 因素之一。第一代SU 类因半衰期 (T1/2) 长, 属长效类 , 低血糖等不良反应 (ADR) 较多且严重 , 基本上已被淘汰。所余第二、三代中又分为中效和短效两 7 类, 中效有格列本脲和格列齐特(T1/2 分别为 1016h 和 1012

20、h) , 其主要 ADR 为低 BG,与短效药物相比 , 发生率较高且有时比较严重, 短效主要有格列 吡嗪、格列喹酮和格列美脲 , 前者吸收快且 T1/2 短(3h), 所以低 BG发生少且 轻, 格列喹酮 T1/ 2 最短(1 2h) , 格列美脲 T1/ 2 较短(5 8h) 且与受体结 合快、解离也快 , 促分泌时间短且具较强的胰外作用, 故后二者亦属短效药 , 低血糖同样都少而轻。 为使全天保持稳定的血药浓度, 从而对 BG 有效控制 , 降 低 ADR 发生率 , 现已有 SU 类品种的缓 ( 控) 释剂型面世 , 如瑞易宁 ( 格列吡嗪 控释片 ) 和 2004 年 3 月在我国上

21、市的达美康缓释片, 每日服药一次即可达到 普通片每日 23 次同样的 BG控制效果 , 不产生高 INS 血症, 具良好服药依 从性, 深受不能规律进食者的欢迎。另外, SU 类常致高 INS 血症, 有体重增 加的危险 , T2DM 长期应用可促使 细胞功能进行性减退 , 最终导致 SU类继 发失效 , 也是一个值得重视的问题。 为了克服磺酰脲药物不但增强第一相胰岛素分泌，而且基础胰岛素分泌和 第二相胰岛素分泌也均有增强，容易导致低血糖的倾向，长时间使用还可以造 成治疗继发性失效的缺陷， 设计了短效磺酰脲化合物4(R)-ACX 。糖尿病小鼠 口服 3.0 mg.kg-1, 30 min, l

22、 h,2 h血糖分别降低 30%,10% - 20%, 10% 。 降糖活性比格列本脲强、起效快。(R)-ACX 吸收后迅速代谢成无活性羟基磺酰 脲，是一个非常有希望成为速效、 短效磺酰脲类降血糖药物6 。 结构式见图 1。 图 1 磺酰脲类药物结构式 2、格列奈 (Glinides)类 苯甲酸衍生物 5 (meglitinide)和 6 显示了甲苯磺丁脲样降血糖作用，推 测游离羧基 (-COOH )和酰胺基 (-CO-NH-/-NH-CO-) 为活性基团，但活性低于格 列本脲。结构修饰得瑞格列奈(7 repaglinide、诺和龙、孚来迪 ) ) 活性分别 是格列本脲和格列美脲28,18 倍

23、。苯甲酸类药物作用机制类似磺酰脲，关闭胰 8 腺 -细胞 K-ATPase，导致细胞膜去极化，增加Ca 2+内流，继而促使胰岛 素分泌，但结合位点和作用方式不同于磺酰脲。Grell等7 用能量最低构象重 叠法分析了瑞格列奈和格列本脲、格列美脲作用方式， 认为它们结合位点不同， 但可能存在相同的药效学构象。1998 年经 FDA和 EMEA 批准在美欧上市，是第 一个非磺酰脲餐后降糖药物，能促进胰岛 细胞在第一时相分泌INS , 从而 降低餐时 BG 高峰, 故又称为“餐时 BG调节剂”。之后又合成了作用更为优异 的苯丙氨酸衍生物那格列奈(8, nateglinide)。1999年批准上市。药理

24、学特征 显示其促进胰岛素分泌模式与磺酰脲药物之间存在重大差异8-9 。那格列奈 结合到胰腺 -细胞磺酰脲受体 (SUR1 )， 选择性地抑制 SUR1/Kir6.2 ， 关闭 - 细胞 K+ -ATPase，促进胰岛素分泌 10 。关闭钾离子通道所需时间分别是瑞格 列奈和格列美脲1/3 和 1/5 11 。那格列奈口服经小肠吸收， 生物利用度 72% ， 主要在肝代谢，半衰期1.4 h12。餐前 10 min 服用，20 min 血浆浓度达到 峰值， 20 一 40 min 血浆胰岛素水平达到最高值，30-90min 血糖降低到正常水 平。胰岛素释放迅速，持续作用时间短，选择性增强早期相胰岛素

25、分泌13 。 低血糖发生率低、安全性高14 。另外那格列奈还可阻止和延缓糖耐量受损发 展为 2 型糖尿病 15 。结构式见图 2。 图 2 格列奈 (Glinides)类药物结构式 本类与 SU 相比有明显优势 : (1) 它不引起 INS 直接胞泌作用 , 降糖作用 强大, 不抑制细胞内蛋白质 (胰岛素原 ) 合成;(2) “快进、快效、快出” , 且 作用强度与 BG水平正相关 , 因而可有效地模拟INS 生理分泌 , 从而能更好地 控制 BG波动, 且很少发生低 BG反应; (3)餐前服药 , 刺激 INS 快速释放 , 而 两餐之间不刺激 INS 分泌, 对保护胰岛 细胞有重要意义 1

26、6; (4) “进餐服 9 药, 不进餐不服药”的用药原则提供了给药更大的灵活性。可见, 本类药物可 迅速安全地降低T2DM 患者 BG水平, 对 细胞又有良好保护作用 , 从而使其 一开始应用就成为T2DM 的一线治疗用药。可用于经饮食、运动及其它药物控 制不佳的 T2DM , 在 SU 类失效时改用该类亦能取得较好疗效, 且对肥胖与非 肥胖的 T2DM 同样有效。但 Hatorp 17 认为此类药物口服吸收快, 起效快 , 服 后 92 % 经肝胆排泄 , 体内无蓄积 , 更适用于老年和 DM 性肾病患者 , 肝、肾功 能不全者对其耐受性良好, 极少发生低 BG反应。而 Hanefeld

27、和 Fisher18 则认为应根据 T2DM 不同的病理生理学基础进行治疗, 孤立性空腹高血糖用SU 类和二甲双胍治疗效果较好, 孤立性餐后高血糖用Glinides 类较好 , 空腹和 餐后 BG均高则可考虑 Glinides 类与二甲双胍联用。此种认识主要是基于 Glinides 类增强 细胞的初相 INS 分泌效果显著 , 在控制餐后高 BG 方面明 显优于 SU类和二甲双胍之观点。 临床应用时 , 可单用 , 也可和其它药物联用 , 以便获得最佳治疗效果。Glinides 类与二甲双胍联用是最常采取的用法。此 外, 尚可和噻唑烷二酮类 (TZDs) 、INS 等联用。 Dornhorst

28、 19 认为此类药物 与二甲双胍或 TZDs 联用, 能使 细胞的寿命得以延长 , 对存在 INS 第一时 相分泌障碍和胰岛素抵抗(IR) 的 T2DM 很有效。而其和 INS 联用, 可用于 T2DM 以 INS 治疗餐后 BG仍控制不理想者。由于本类作用机理与SU 类相仿 , 所以两类之间不可联用。 此外，处于临床研究阶段该类药物较多，其中KAD-1229(mitiglinide calcium hydrate)是日本 Kisses 公司研制，已处于期临床研究阶段，预计 不久将上市。 Mitiglinide(9)与胰腺 -细胞作用，同时以较低亲和力结合于 Kir6.2和高亲和力结合于SUR

29、1 ，而且与胰腺 - 细胞 K-ATPase结合较心脏 和血管平滑肌 K-ATPase强 1 000 倍20 。Mitiglinide作用于胰岛素分泌的 早期时相，分泌迅速，持续作用时间短，因而减少低血糖的危险21 。 Mitiglinide快速、接近生理模式条件下促进胰岛素分泌，适合于控制膳食后 血糖22-23 。Synthelabo 公司研制的化合物10，小鼠口服 ED50,为 0.1-10mg.kg-1 ，对照药 KAD-1229的 ED50为 1.5-50mg.kg-1 。大鼠实验也显示 降血糖活性，同时在角叉菜胶聚糖诱发大鼠爪水肿实验中具有抗炎作用，正在 进行临床前研究 24 。该公

30、司化合物11 也在研究中 25 。其同类化合物还有 Merck GmbH 公司的化合物 12 和 1326 。以及 Shaman Pharm 公司研制的化合 物 14，化合物结构见图3。 10 图 3 格列奈 (Glinides)类临床研究化合物结构式 3 其他类 日本 Tobacco公司研制的 JTT-608 (15)处于期临床研究。 JTT-608 作 用于 K+ -ATPase， 有不同于磺酰脲受体独特的结合位点，作用时细胞膜去极化、 开放电阂依赖的钙通道，促进胰岛素分泌27 。另有文献报道JTT-608 是通 过激发 PKA(protein kinase A，蛋白激酶 A)介导的钙内流

31、信号方式促进胰腺 细胞对葡萄糖的调控应答28 。JTT-608 还可以抑制磷酸二酯酶 (PDE)，促进 胰岛素分泌 29 。 JTT-608在高血糖浓度时促进胰岛素分泌，血糖浓度低时 无作用，大大降低了低血糖的危险。S22068(16)是咪唑类化合物，糖尿病大鼠 实验数据显示可显著增加胰岛素分泌，但其作用位点显然不同于以上几类化合 物。呱类化合物 BTS67582(17)，它具有促胰岛素分泌降血糖作用，处于期临 床研究阶段， 其作用位点和 S22068类似。主要激活 K+ 通道，而不与 SUR 结合。 S22068和 BTS-67582作用位点和作用机制完全不同于以上几类药物，是否存在 咪唑结

32、合位点 13 尚待进一步证实。另外，Mitiglinide与噻唑烷酮杂合分子 18 具有促胰岛素分泌增敏双重作用30 。结构式见图 4。 11 图 4 其他类在研化合物结构式 综上所述，近年来，不同结构类型口服抗糖尿病药物种类增加了近4 倍， 它们对降低血糖浓度具有同等的有效性，而每种结构类型药物都存在独特的作 用机制和药理特征。这对于控制2 型糖尿病患者血糖水平在正常范围内，减少 并发症、降低死亡率，且针对不同患者不同病情和发病不同阶段，提供多种可 供选择的治疗方案有重要作用。目前临床多采用联合用药治疗2 型糖尿病，增 加了患者生理和经济负担， 未来有望研制促胰岛素分泌和增加胰岛素敏感性的

33、双重作用药物，既可有效地控制血糖浓度，同时降低胰岛素抵抗，这对于改善 糖尿病并发症和提高患者的生活质量有重要意义。 本课重点： 促胰岛素分泌口服抗糖尿病药物在临床应用最早，研究也较为深入。该类 药物能够刺激 INS 合成或分泌，可分为磺酰脲类(SU)和格列奈类。 胰岛素增敏剂在 2 型糖尿病治疗中的应用进展 甘肃兰州军区兰州总医院药学部张汝学 胰岛素抵抗 (insulin resistance, IR)主要表现为 ? 全世界糖尿病的人数目前已增加至1 亿， 成为继心脑血管癌症之后的人 类第二大疾病。研究发现，胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)是 2 型 糖尿病的主要病理

34、特征。它在糖耐量异常、肥胖、高血压、异常脂质血症、 动脉粥样硬化等的病理生理过程中也发挥着重要作用。医学界已把伴有胰 岛素抵抗的糖尿病、 高血压、高血脂、冠心病、脑卒中称为“死亡五重奏”， 这可能是 21世纪威胁人类健康和生命安全的头号杀手。其原因是胰岛素分 12 泌相对不足及胰岛素作用环节障碍所致。所以，通过增强胰岛素作用，改 善胰岛素受体的敏感性，开发胰岛素增敏剂已成为近年来的研究热点。胰 岛素增敏剂主要针对胰岛素抵抗, 通过增加胰岛素刺激的葡萄糖利用，减少 脂肪酸氧化代谢， 抑制肝糖输出而增加胰岛素的敏感性 1 。因此，改善胰岛 素抵抗或增加胰岛素敏感性的药物学研究具有重要的临床意义。本

35、文就近 年来胰岛素增敏剂及其作用机制的研究进展作一综述。 1 噻唑烷二酮类药物 噻唑烷二酮类 (TZDS)药物是一类新型的降糖药物，起源于20 世纪 80 年代早期，在日本作为抗氧化剂应用。在第一个TZDS 药物环格列酮 (Ciglitazone)合成以后不久， 人们发现这类化合物对动物具有降低血糖的 能力，尤其在遗传性胰岛素抵抗动物，如KK ，db/db ，ob/ob 小鼠与 fa/fa 大鼠中表现更为突出。随后的实验又发现：胰岛素持续性缺乏或者胰岛素 分泌虽然充足但效应降低的患者，经TZDS 药物治疗后，血糖得到了改善， 由此得出结论， TZDS 药物能够改善胰岛素抗性，遂将这类药物命名为

36、胰岛 素增敏剂。然而，由于环格列酮以及其后的恩格列酮(Englitazone)带来的 副作用，二者并没有进入临床研究。曲格列酮(Troglitazone)是 TZDS药物 中第一个获得批准临床使用的药物，于1997 年在美国与日本获准使用，接 着葛兰素史克公司的罗格列酮(Rosiglitazone)与日本武田的吡格列酮 (Pioglitazone)分别于 1999年在美国上市。在欧洲，由于其副作用与疗效 相比，曲格列酮的带来毒副作用(肝毒性 ) 风险很大，除了英国曾使用数月 外，并未在其它国家获准使用，并于2000年 3 月被美国 FDA撤销其使用。 因此，现在 TZDS药物中仅有罗格列酮与吡

37、格列酮两种药物仍在使用 2 。 1.1 化学结构 1.1.1 罗格列酮 史克公司的研究者在对环格列酮体内代谢物的研究中发现了罗格列酮 通过在环格列酮结构中加入杂环氨基基团而使其亲水性增加，生物利用度 提高。罗格列酮活性是环格列酮的1000 倍、曲格列酮的 100倍。目前认为 在 TZDs药物中，罗格列酮的药效最强。罗格列酮马来酸盐已于2001年初 在我国上市。 1.1.2 吡格列酮 该药为新型 TZDs药物，其化学结构为 ()-5-4-(2-(5-乙基-2- 吡啶 基)二氧基 ) 苄基-2,4噻唑烷二酮盐酸盐，于2001 年 12 月在我国上市。 1.2 药动学 13 1.2.1 罗格列酮 本

38、品口服后 1 小时达血药峰浓度，生物利用度为99。进食对起吸收 总量无明显影响，但达血药峰值时间延迟2.2 小时，峰值降低 20。其蛋 白结合率为 99.8，清除半衰期为 34 小时，中、重度肝功能损害者清除 半衰期可延长 2 小时。本品主要以原形从尿中排出，主要代谢途径为经N- 去甲基和羟化作用与硫酸盐或葡萄糖醛酸结合。所有循环代谢物均没有胰 岛素增敏作用。 1.2.2 吡格列酮 本品口服后达峰时间为1h3h，平均消除半衰期为3h。每天给予家兔 吡格列酮连续 10 次后，本品及其活性代谢产物在血清中浓度持续升高，7d 内达到稳态浓度，在血浆中存在的吡格列酮及其活性代谢物中，吡格列酮 的血浆浓

39、度约占 3050，其浓度时间曲线下面积占总浓度时间曲 线下面积的 2350。 1.3 作用机理 1.3.1 对胰岛 细胞的保护作用 根据对 2 型糖尿病自然病程的观察， 胰岛素抵抗发生于患者糖尿病发生 之前，并在发病时达到高峰，之后保持不变，促进糖尿病病程进展的主要 原因是胰岛 细胞功能的逐步衰竭在应用TZDs药物治疗的 2 型糖尿病患 者中可以观察到，其胰岛 细胞功能在用药后明显恢复目前认为，TZDs 药物对胰岛 细胞产生保护作用的机理是: 通过提高胰岛素敏感性、减弱 胰岛素抵抗、改善糖代谢而使血糖下降，减轻因血糖升高而引起的葡萄糖 对胰岛 细胞的毒性作用 3 ; 通过减少甘油三酯和游离脂肪

40、酸水平而减轻 脂质对胰岛 细胞的脂毒性作用，促进细胞功能恢复，发挥对胰岛 细 胞的直接保护作用。 1.3.2 降低胰岛素抵抗作用 胰岛素抵抗 (insulin resistance, IR) 主要表现为胰岛素促进外周组织 (肌肉、脂肪组织 )摄取和利用葡萄糖，减弱对肝脏葡萄糖输出效应的抑制 作用，从而导致机体需要分泌较多的胰岛素才能代偿这种缺陷如果胰岛 细胞分泌胰岛素功能受损，不能进行有效代偿，血糖升高，即发生2 型糖 尿病。 TZDs是高选择性过氧化物酶体增殖激活受体- (PPAR-)的强效激 动剂 4 。PPAR- 活化后可调节许多控制葡萄糖及脂类代谢的胰岛素相关基 因的转录，这些基因包括

41、：胰岛素受体底物-2(IRS-2) 、葡萄糖转运子 -4(GLUT-4); 另外，还具有调节脂蛋白脂酶的表达以及抑制肿瘤坏死因子 14 -(TNF-)和瘦素 (Leptin)等的作用 5 。 1.4 临床应用 噻唑烷二酮类药物已在2 型糖尿病病人中进行了广泛的研究。 作为单独 治疗和联合用药，噻唑烷二酮类药物对治疗2 型糖尿病的临床效果可以概 括如下：它们能够降低膳食前后血糖和循环胰岛素的水平。另外，TZDs药 物可以与磺酰脲、双胍类等常用降糖药及胰岛素合用以增强降糖效果在 1999年举行的美国糖尿病协会年会上， 有学者提出 Repaglinide(瑞格列奈 ) 与 TZDs药物合用后抗糖尿病

42、效果增强，低血糖发生率降低；罗格列酮与二 甲双胍合用后较后者单用降糖效果增强2541，对发生严重并需应用 外源性胰岛素的患者甚至可用罗格列酮替代胰岛素治疗。罗格列酮对女性 的降糖作用稍稍强于男性，可能与女性体内脂肪组织偏多有关。 有研究表明， TZDs药物可能对 2 型糖尿病还有预防作用。据Saltiel， Wilson 等报道， TZDs药物能增加糖耐量减退 (IGT) 患者的葡萄糖移去率和 胰岛素敏数，降低其空腹及餐后血胰岛素水平，可使约 80% 的患者糖耐量恢 复正常。 在临床上用罗格列酮和吡格列酮治疗糖尿病经常遇到的不利情况使体 重增加、体液储留和LDL-C升高。尽管噻唑烷二酮类药物联

43、合胰岛素使用 时能够大幅度降低胰岛素，但是由于过量的液体滞留会造成心脏危害的增 加。但单独用药时，噻唑烷二酮类药物很少造成低血糖症。 除了治疗 2 型糖尿病外，噻唑烷二酮类药物还可用于治疗肥胖症、损伤 性葡萄糖耐受和妇女多囊性卵巢综合征(PCOS) 。在这些病人中，噻唑烷二 酮类药物能够不同程度地增加病人对胰岛素的敏感性。甚至，在患PCOS 的 妇女中，随着噻唑烷二酮类药物的治疗她们的排卵和生育能力得到恢复。 应当指出，噻唑烷二酮类药物仅仅在足够高浓度的胰岛素下才能发挥作用。 据资料显示，由于渐进性 细胞的功能失调造成的胰岛素缺陷的病人中， 大约有 25% 的病人不能对噻唑烷二酮类药物治疗产生

44、充分的反应。接受治疗 的肥胖病人效果较好。临床上另一个现象是性别的不同对噻唑烷二酮类药 物治疗的反应性不同，其降血糖的效果女性要比男性好，但会造成女性皮 下更多脂肪的积累和体重指数(BMI) 的显著增加。 1.5 TZDS 的副作用 TZDs药物最常见的不良反应是呼吸道感染和头痛，其他还有轻度贫血、 体液储留、体重增加、肌肉痛等，另外还有增加心血管疾病发生率、引起 可逆性心肌肥大的报道，TZDs药物最严重的不良反应是肝毒性。 15 1.5.1 对肝功能的影响 在应用曲格列酮治疗过程中，有极少数患者出现严重的肝损害，FDA证 实在 160 万用药者中至少有25 例发生严重的肝脏毒性 ( 美国和英

45、国宣布停 用该药 ); 另外，有 25名患者使用罗格列酮后也出现肝脏不良反应，故认为 肝毒性可能是 TZDs药物所共有的不良反应， 并要求厂家在罗格列酮标签上 强调说明此不良反应的发生可能性，并建议监测患者肝酶，且禁止其单独 应用。陈家伦 6 认为， TZDs药物用药前必须监测肝功能，对转氨酶升高大 于正常值高限 2.5 3 倍者应禁用。 1.5.2 与血浆容量增加有关的副作用 使用 TZDs药物后血浆容量可能会稍有增加，并导致血红蛋白及红细胞 压积降低，此作用多发生在用药后的4wk 12wk，之后即保持相对稳定。 在 临床前动物试验中，各种TZDs药物大剂量使用后均会引起血容量增加、心 脏负

46、荷增加、心肌肥大，但目前在临床试验中还未发现其对心脏结构和功 能产生影响。 1.5.3 体重变化 TZDs药物可引起患者体重增加，其原因可能是PPAR- 被激活后，可 刺激前脂肪细胞转化为脂肪细胞，从而增加体内脂肪，但是也有研究认为， TZDs只是引起脂肪分布发生改变。 1.5.4 低血糖 TZDs药物是一类抗糖尿病药，而非降血糖药，它不刺激内源性胰岛素 分泌，在单独应用时很少发生低血糖，但是与其它药物合用时，随着胰岛 素抵抗性的改善，患者可能会出现低血糖。此外，罗格列酮尚可引起疲劳、 鼻窦炎等反应由于在大鼠乳汁中检出罗格列酮相关物质，故妊娠、哺乳期 妇女不宜服用该药。 2 双胍类药物 双胍类

47、降糖药包括丁双胍(Buformin) 、苯乙双胍 (Phenformin) 、二甲双 胍(Metformin) 等。 丁双胍（丁福明， C6H15N5 ）适用于治疗轻、中型成年型糖尿病，对幼 年稳定型患者也有一定疗效。有人利用丁双胍能阻止胃肠道对糖的吸收作 用，以治疗肥胖症，获一定疗效，尤其适用于肥胖型糖尿病患者。但丁双 胍易引起乳酸中毒，已被淘汰。 苯乙双胍（降糖灵、苯乙米胍、苯乙福明，C10H15N5 ）能促进肌肉细胞 对葡萄糖的摄取和糖酵解，减少肝脏产生葡萄糖而起抗高血糖作用。可用 16 于成人非胰岛素依赖型糖尿病及部分胰岛素依赖型糖尿病。对于经磺酰脲 类治疗无效的多数幼年型糖尿病、瘦型

48、糖尿病，应用苯乙双胍后亦可降低 血糖，减少血糖波动性。治疗成年型及稳定型糖尿病，可与磺酰脲类合用， 效果较两药单用为佳。对一些不稳定型或幼年型的糖尿病，可与胰岛素合 用，较易控制血糖，可减少胰岛素用量。对肥胖型糖尿病者，尚可利用其 抑制食欲及肠吸收葡萄糖而减轻体重。应用苯乙双胍的一般不良反应如口 臭、胃肠道反应等发生率较磺酰脲类高，易发生乳酸性中毒，尤其是老年 人不宜单用。多数与其它降血糖药合用，肝肾功能不全和慢性心肺疾病患 者禁用。该药目前临床上已很少应用。 双胍类药物早在 20 世纪 50 年代就已用于 2 型糖尿病的治疗，其中二甲 双胍应用最为广泛。由于近年来胰岛素抵抗综合征概念的提出和

49、胰岛素增 敏剂的开发，人们逐渐认识到二甲双胍的增敏作用不是刺激胰岛 细胞的 分泌，因此其降糖作用与胰岛素增敏有关。研究结果显示，在1 型糖尿病， 二甲双胍可以与胰岛素治疗起协同作用，可减少25% 50% 的胰岛素用量。 在 2 型糖尿病，二甲双胍能在不增加血中胰岛素水平的情况下降低血糖， 其机制与其抑制肝糖输出和增加周围组织葡萄糖利用有关。关于二甲双胍 的具体增敏机制还知之甚少，可能主要为受体后机制。二甲双胍作为一种 传统的降血糖药物，其推广应用是较易达到的。但其增敏效果与其他药物 相比，仍趋向温和。 2.1 化学结构 本品主要成份为盐酸二甲双胍，其化学名称为 1,1- 二甲基双胍盐酸盐。 2.2 药动学 口服二甲双胍主要在小肠吸收。 空腹状态下口服二甲双胍0.5 克的绝对 生物利用度为 5060。同时进食略减少药物的吸收速度和吸收程度。国 内口服本品药代动力学试验结果表明，口服后中位达血药峰浓度时间为2 小时，平均血浆药