侵袭性非霍奇金淋巴瘤治疗的进展.pdf

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1、： 知识篇 勇威本( 1 9 3 6一) 男 ，山东人，教授主 任医师 ，主要从事内科 肿 瘤 学 肿 瘤 化 学 治 疗 恶性 淋 巴瘤 的 研 究 ，现任中华医学会北 京分会肿瘤专业委员会 名誉主任委员 中国抗 癌协会淋巴瘤专业委员 会委员等 。 侵袭性非霍奇金淋巴瘤治疗的进展 T r e a t me n t De v e l o p me n t o f Ag g r e s s i v e No n Ho d g k i n a L y mp h o ma s 勇威本 ( 北京大学临床肿瘤学院北京市肿瘤防治研究所北京肿瘤医院 1 0 0 0 3 6 ) YONG W e i -b e

2、 n 侵袭性非霍奇金淋 巴瘤( Ag g r e s s i v e No n Ho d g k i n s L y mp h o ma s )常见为弥漫性大B 细胞 淋 巴瘤 、套细胞淋 巴瘤、外周T 细胞淋 巴瘤非特指 型 、问变性大细胞淋 巴瘤 ( T 细胞 无标记细胞 ) 原发系统型及原发皮肤型、血管免疫母细胞T细胞 淋 巴瘤 、结外鼻型NKT 细胞淋 巴瘤 、肠病型肠T 细胞淋巴瘤 、旰脾 Y 6 T细胞淋 巴瘤和皮下脂膜 炎 样T 细胞淋巴瘤等。约 占非霍奇金淋巴瘤 ( NHL ) 的5 0 6 0 r 。自Mc k e l e y 等 ( 1 9 7 6 年)报告 应 用CH0P

3、 方案治疗非霍奇金淋巴瘤 以来 ，CH0P 方 案 已成为治疗侵袭性淋 巴瘤的金标 准方案，治愈率 约3 6 5 2 。可见 ，仍有 高达5 0 的病例不 能治愈 ，有待寻求新的更有效治疗方法。近 1 0 余年 来临床研究通过提高剂量强度和应用新药特别是靶 向药物探讨提高侵袭性淋 巴瘤的疗效 、改善预后 。 1 肿瘤细胞增殖与杀伤假说 近年来基于下述实验研究的假说和临床实践经 验不断探讨新的化疗策略以改善疗效。 1 1 Ski p pl e r S c ha b e l 肿瘤 细胞杀伤假说 ： S k i p p i e r 等 ( 1 9 6 4 年 )通过小 鼠白血病L 1 2 1 O 的

4、实 验研究，观察到瘤细胞 以对数方式增殖 ；细胞毒药 物对瘤细胞呈恒定的对数而不是绝对数杀伤 。这一 理论指导和推动了肿瘤多药、多程联合化疗的临床 应用 。 1 2 Go l d i e -Co l d ma n假 说 ：Go l d i e -Co l d ma n ( 1 9 8 7 年) 根据瘤细胞接触细胞毒药物后 自发产 生耐药性突变的实验模型 ，认为肿瘤 以1 0 6 或更高 的频率发生随机的自发性耐药突变 ，肿瘤负荷 愈大 可能愈早发生耐药性突变 ，提出早期应用足量、多 药化疗 防止瘤细胞耐药克隆产生 ，提高对瘤细胞的 杀伤力。 1 3 No r t o n - S i mo n

5、假说 ：S ki p p l e r -S c ha b e l d 鼠 白血病L1 2 1 0 肿瘤 细胞增殖与杀伤的实验模型近 似 于人体某些迅速 致死的恶性肿瘤。No r t o n - S i mo n 注意到多数肿瘤 的生长更符合Go mp e rtz i a n曲线。 即细胞生长早期增殖速度快，随细胞不断增长 ，受 生长因子和组织几何学空间等的调控，细胞增殖率 迅速减低 。No rto n - S i mo n ( 1 9 9 7 年 )提 出化疗 的 剂量密度假说【 7 1 。认为肿瘤愈小生长愈快 。肿瘤经 化疗药物 杀伤体积缩小后，化疗周期间残余瘤细胞 将以更高的增殖率再生长。

6、因而 ，提出缩短化疗周 期间隔 ，增加化疗密度减少肿瘤 的再生长 ，从而提 高瘤细胞 杀伤率和根除肿瘤的可能性。 2 药物剂量提升 ( D o s e E s c a l a t i o n 。D E )的临床研究 药物剂量提升是增加单次化疗药物剂量来提高 剂量强度 ( D o s e I n t e n s i t y ，D I ) ( 剂量强度是指 单位时间的药物剂量 ，以每周每平方米体表面积接 受的药物 毫克数表示 ，mg m- 2 w )。近 1 O 余 年来陆续报道应用以C H0P 方案为基础，在粒细胞 集落刺激 因子 ( G-C S F)支持下，提高单次化疗药 物剂量治疗侵袭性淋巴

7、瘤的临床研究。E p e l b a u m等 报告 】 治疗9 5 例 弥漫性大细胞淋巴瘤的5 年生存率与 化疗相对剂量强度 密切相关。剂量超过相对剂量强 度中位数的患者5 年生存率为8 0 ，低于中位数的 患者仅3 2 ( P 7 5 是重要的独立影响预后 因素。S h i p p 等 较早报告 ( 1 9 9 5 ) ， 田 初始治疗应用C HO P 方案联 合G-C S F治疗具有 巨大肿块的3 O 例晚期侵袭性淋巴 瘤 ，平均年龄3 9 岁 。主要药物剂量强度环磷酰胺 1 0 0 01 3 0 0 mg m ， w一，阿霉素1 6 63 O C ONTI N UI NG MEDI C

8、 AL ED UCATI O N Vo1 20 No 8 维普资讯 知识篇 mg m ，长春新碱O 4 7 m g m 厂 ( 泼 尼松龙1 0 0 mg， q d 共5 天)，2 1 天为1 周期。治疗完 全缓解率 ( C R)8 6 。随诊中位时间2 O 月 ，总生存 率 ( 0 S )6 9 。但毒性反应较重 ，血小板减少4 度 高达8 4 ，粒细胞减少发热6 5 ，败血症 l 1 ，死 亡1 例 Ba r t l e t t 等报告1 治疗、期伴有 巨块病 变的I I 期侵袭性淋巴瘤患者共2 2 7 f f 0 。其中l o 7 q 接 受高剂量C H0 E P 方案联合G -C S

9、F，主要药物剂量 强度环磷酰胺5 0 0 mg m 2 w_ 。 ，阿霉素 1 6 6 mg m w，依托泊苷1 6 0 mg m- 一 ，长春 新目 4 7 mg m- 2 一 ；1 2 D 1歹 0 接受常规剂量C H(3 吁 案不加G- C s F 。药物剂量强度环磷酰胺3 0 0 r n g m- 2 w- ，阿霉素1 6 6 mg m- 2 一 ，依托泊苷1 0 O mg m 2w ，长春新碱0 4 7 m g- m- 2 - 厂 。两组5 a o s 约均为4 4 。血液学毒性比较，高剂量组血小饭3 、4 度 减少为7 8 ，远高于和常规剂量组1 5 ，白细胞3 、 4 度减少两组

10、相近分别为9 8 和9 4 。I t o h 等报告 】 治疗7 0 4 0 中高危和高危侵袭性淋巴瘤，随机分为高 剂量C H0 P 一 2 1 组 ( 主要药物剂量强度环磷酰胺5 0 0 mg- m - w，阿霉素2 3 3 mg m w_ 。 ，长 春新碱O 4 7 mg- m1 w )加G C S F，2 1 天为 一 周期共6 周期 ；另1 组为C H O P 一 1 4 组 ( 药物剂量强度 环磷酰胺3 7 5 mg I l l - - 厂 ，阿霉素2 5 mg i n - w，长春新碱O 7 mg m - w )mG C S F， 1 4 天为一周期共8 周期 。治疗C R率高剂量

11、CHOP - 2 1 组5 1 ，CHO P -1 4 组6 O ；3 年无进展生存率分别 为3 1 , D 4 3 ，无显著性差异 。血液学毒性高剂量 C HO P 一 2 1 组明显高于C HOP 一1 4 组，4 度白细胞减少 分别为8 6 及5 O ，4 度血小板减少为2 O 和3 以上的临床研究结果初步表明单次药物剂量提 升联合GC S F 支持疗法虽然是可行的，但骨髓毒性 明显加重，而且生存率较标 准CHOP 方案或CHO P 一 1 4 方案并无改善【 ， ” ， 】 。 3 药物剂量密度 ( D o s e D e n s i t y )的临床研究 基于No r t o n S

12、 i mo n 的假说 ，近年进行了在G C S F 支持下缩短化疗周期 间隔的密集CHOP 方 案治 疗侵袭性淋巴瘤的临床研究。B l a y n e y 等报告n 3 应 继续医学教育第 2 0 卷第8 捌 用C H0 P 一1 4 方 案 ( 化疗周期间隔由2 1 天缩短为1 4 天) j g G - C S F 治疗、期和具有 巨块病变的 期 中危和高危侵袭性淋巴瘤8 8 例，平均年龄5 3 岁。主要 药物剂量强度环磷酰胺8 O O mg m w一 ，阿霉素 3 2 mg IT 1 - w ，长春新碱0 7 mg IT I w一 。 随诊中位时间5 1 年 。无疾病进展生存率 ( P

13、F S )为 4 1 ，0 S 为6 O 。粒细胞3 , E 14 度减少9 O ，血小板 3 度减少4 2 ，4 度减少2 2 。Gr e g o r y 等报告” CHOP -1 4 方案加GC S F治疗中危和高危侵袭性淋 巴瘤患者 1 2 0 例 ，平均年龄5 4 5 岁。随诊 中位时间 1 7 年。无病生存率 ( D F S )为5 2 ，0 S 为7 7 。 德国高度非霍奇 金淋 巴瘤研究组P f r e u n s c h u h 等f l 进行了大数量病例的随机对比研究 。6 8 9 Ej 侵袭性 淋 巴瘤患者 ，年 龄6 l 7 1 岁，随机分为CH0P 一2 1 ( 加或不

14、加依托泊苷)组及C H0 P 一 1 4 ( 加或不加依 托泊苷)组，两组均应用G - C S F 。主要药物剂量强 度C H0 P 一 2 l 组 ( 加或不加依托泊苷)环磷酰胺2 5 0 mg m- 。 厂 ，阿霉素 1 7 mg 1 7 1 - - 厂 ，依托泊 苷1 0 0 mg m- 2 广 。C HO P - 1 4 组 ( 加或不加依 托泊苷)环磷酰胺3 7 5 mg m w_ 。 ，阿霉素2 5 mg- m - w，依托泊苷1 5 0 mg m w。随 诊中位时间4 8 年 无事故生存率 ( E F S )C HO P 一 1 4 组为4 4 ，高于C H O P 一 2 1

15、组的3 3 ( P -= 0 0 0 3 )； C H O E P - 1 4 组为4 0 ，C HO E P - 2 1 组为4 1 ( P = 0 0 6 4 )两组问无显著差异。白细胞3 、4 度减少， CHOP一1 4 组为7 0，CHOP一21 组为7 2， CHOE P -1 4 组为9 2 ，C HO E P -2 1 组为9 2 。血小 板3 、4 度减少 ，CHO P一1 4 组为4 7 ，C HO P一 2 1 组 为 1 5 1 ，C HOE P -1 4 组 为2 8 4 ，CHO E P- 2 1 组 为5 O 8 。该研 究组同时报告【 6 】采用相 同的随机分 组

16、和治疗方案 ( 相同的药物剂量强度 )治疗1 8 6 O 岁患者7 1 O 例 。治疗结果5 年EF S CHOP-1 4 组加 C H0 P - 2 1 组 ( 5 8 )，显著高于C HO E P - 1 4 组加 C HO E P - 2 1 组 ( 6 9 ) ( P = 0 0 0 4 ) ；CH0 P 1 4 1 4 组加C HO E P -l 4 组 ( 6 5 )与C HOP 2 1 组加CHOE P一2l 组 ( 6 2 )无显著 差异 ( P= O 6 2 2 )。血液学毒性C H0 E P 方案明显高于CHOP 方 案。白细胞3 、4 度减少CHOP -1 42 1 组均

17、为3 4 ， 维普资讯 誊 0 知识篇 CHOE P -1 42 1 组分别为7 3 7 4 。血小板3 、 4 度减 少C HOP一1 42 l 组为 1 2和2 4 ， CHOE P -1 42 1 组为7 0 $ D 2 2 2 。 以上初步 临床研究结果提示在G-CS 支持下 ， 缩短C HO P 方案周期间隔为1 4 天 ( C H O P 一 1 4 方案) 是可行 的，骨髓毒性较CHOP 一 2 1 组无明显增加 ，并 且低于CHOE P 方案组-l 叫 1 。6 0 岁患者CHO E P -1 4 2 1 7 j 案组的5 年E F S 显著高于CHO P -1 42 1 组，

18、 提示 6 0 岁国际预后指数计分 ( I P I ) 良好的年轻患 者可选 用CHOE P-1 4 或CHOEP -2 1 方案联合G C S F 。6 0 岁患者适于选用CHOP -1 4 方案生存率较 高 ，并且血液学毒性较低 ，特别是血小板减少远轻 于CHOE P 方案。6 0 岁患者常难以耐受C HOE P 方 案 ，约3 1 老年患者因毒性反应早期终止治疗。提 高剂量密度 ( D o s e - d e n s e )? H C H O P - 1 4 的初步研 究 表明可作为侵袭性淋 巴瘤的治疗选择。 GC S F的支持 治疗是 提高药物密度( Do s e D e n s i

19、t y)的必要组成部分 。临床研 究结果表 明 CHOP一1 4 方案 白化疗第4 天至1 3 天给予G-C S F 可 产生更有效的造血的支持 ，白细胞减少所致感染发 生率 i 0 7 ，明显低于 自第6 天起给予G -C S F 的 感染发生率 ( 2 0 6 )。 4 侵袭性淋巴瘤常见亚型的治疗特点 4 1弥漫性大B细胞淋巴瘤 弥漫性大B 细胞淋 巴瘤 ( D L BC L )最常见 ，约 占NHL的3 0 6 ，侵袭性淋巴瘤的5 0 6 0 。 D L BC L 属B细胞来源，瘤细胞CD 2 0 抗原阳性。近1 0 年来研究应用利妥昔单抗 ( R i t u x i m a b )侵袭

20、性淋巴 瘤治疗的重要进展之一是单克隆抗体CD 2 0 用于冶疗 弥漫性大B 细胞淋巴瘤 ( D L B C L )。B 淋 巴细胞具有 C D 2 0 ( 3 7 K d 跨膜磷蛋白)。抗原C D 2 0 几乎存在所 有正常和恶性B 细胞 ，其功能与细胞生长有关，一直 是极受关注的的治疗靶点 。利妥昔 ( R i t u x i ma b ) ( 商品名 ：美若华)联合化疗治疗D L B C L 。C o ff f i e r 等报告 单一利妥昔单抗单一治疗3 o 例复发和难冶性 侵袭性B细胞 淋 巴瘤有效率为3 7 ，CR为9 。 Vo s e 等报告f 1 1 二期研究应用利 妥昔单抗 N

21、 C HO P方 案治疗6 周期。初治患者3 3 例 ，有效率为9 4 ，CR 为6 1 。C o ff fi e r 等又报告 】 G S L A研究3 9 9 例初治患 者 ，年龄中数6 9 岁 ( 6 08 0 岁)，随机分为单独 C HO P 组 ( 1 9 7 例)和利妥昔单抗 ( 3 7 5 mg r n 2 静滴 第1 天)加C H O P ( R C H O P )组 ( 删)。两组均接 受8 个周期冶疗。R C H O P 组C R 率 ( 7 6 )显著高于 C HO P 组 ( 6 3 ) ( P = 0 0 0 5 )，2 g O S -NR - C H O P 组 7

22、 0 显著高于C HO P 组5 7 ( P ： 0 0 0 7 )。F e u g i e r 等进一步报告- 2 O 上述GS LA研究的长期结果 。R CHOP组5 年E F S为4 7 显著高于CHOP 组 的2 9 ( P ： 0 0 0 0 0 2 )，5 年0 S R - C HO P 组5 8 也显著高 于C HO P 组的4 5 ( P = 0 0 0 7 3 )。3 9 9 治疗过程中 复发或疾病进展， 其中C I o P 组1 2 5 例 ( 6 3 )， R C HO P 组7 7 例 ( 3 8 )。2 0 2 例再给予挽救化疗 随机 分为加或不加利妥昔单 抗。C H

23、O P 组复发 或 进 展病例 接受 挽救化 疗加利妥昔单 抗组的5 年OS ( 5 8 )高于挽救化疗不加利妥昔单抗组 ( 2 4 ) ( P = 0 0 0 0 6 7 )；R- C HO P 组复发或进展病例接 受挽救化疗加利妥昔单抗组5 年O S ( 3 1 )与挽救 化疗不 加利 妥昔单抗组 ( 2 6 )相 比无显著差异 ( i - 0 8 3 )。上述结果表 明R -C HO P 方案疗效较 C HO P 为佳 ，尤适宜于老年患者 1 2 。 。C HOP 方案化 疗后复发或进展 的患者再给予挽救化疗加利妥昔单 抗可提高疗效 ；但R-CHO P 方案治疗后复发或进展 的患者再给予

24、挽救化疗加利妥昔疗效无明显改善。 GA研究组M。 I 】r j e 填 一步分析B C L 广 _ 2 蛋白 表达对利妥昔单抗疗效的影响。上述3 9 9 j t 9 随机分别 接受8 个周期C HO P 或R- CHO P 案化疗。其中2 9 2 例 的标本进行了B C L 广 - 2 蛋白表达检测 ，1 9 3 例( 6 6 ) B C L - 2 ( 十 )，9 9 例 ( 3 4 )B C L - 2( )。B C L - 2 ( 十)组分别接受C H 0 P 或R C H O P 化疗，冶疗的C R 率分别为6 O 和7 8 ( P = 0 0 1 )；随诊中位时间2 年， ( s 率

25、分别为4 8 U 6 7 ( P = 0 0 0 4 )， 劭 3 2 和5 8 ( P 0 0 0 1 )。B C L 2 ( 一 )组分别接受C H 0 P 或R C H 1 二 疗C R m为7 3 U 7 6 ( = O 7 )； 。 s 率为6 7 和7 2 ( P = O 6 )，E F S 为4 O 和6 O ( P - - 0 1 3 )。 上述结果表 明BC L - 2 ( +)患者R -C HO P 方案治 疗组化疗总生存率和无事故生存率显著高于 C HO P CONTI NUI NG MEDI CAL EDU CATI ON Vo1 20 N0 8 维普资讯 知 识篇 方

26、案治疗组2 1 l ，提示RCHOP 方案可著提高BC L - 2 ( +)患者 的疗效 。B CL 一 2 ( 一)患者 给予R C HOP 或C HO P 方案两种方案闾疗效无显著差别。 C HOP 作为金标 准方案治疗侵袭性淋 巴瘤 已3 O 年 ， 如何改进CHO P 方案?RCHO P方案是改进CHO P 方案提高DLBC L疗效的一个成功范例 。随着对非 霍奇金淋巴瘤分子生物学研究的深入 ，更多分子靶 向药物正在成为临床研究的热点。分子靶 向药物与 C HOP 等化疗方案联合将可能提高侵袭性淋巴瘤的 疗效而不增加化疗毒性。 4 2套细胞淋 巴瘤( Ma n t l e C e l

27、l L y mp h o ma ) 套细胞淋巴瘤占N H L 的6 ，中数生存期 3 年， 预后不佳。含蒽环类药物的C H O P 类方案化疗有效率 6 0 8 0，CR率约3 0 ，5 年生存率约1 O 2 0 。近年应用利妥昔单抗单药治疗有效率2 7 3 8 ，CR率为3 。利妥昔单抗j H CHOP 方案化疗 ( R C H O P )对比单独C H C )P 方案化疗有效率分别为 9 4 和7 5 ( P = O 0 0 5 4 )，C R 率为3 4 和7 ( P= 0 0 2 ) 2 4 )2 2 1 。R o ma g u e r a 等报告 利妥昔单抗联合 高剂量C VA D

28、方案 ( 环磷酰胺、长春新碱 、阿霉素 和地塞米松及与大剂量甲氨喋呤和阿糖胞苷交替) 治疗9 7 例 ，有效率为9 7 ，CR率为8 7 ，3 年生存 率为8 2 。5 例死于急性毒性 ，4 例死于治疗相关并 发症。新近报告 应用大剂量化疗联合造血干细胞 移植治疗1 9 5 例 ，5 年生存率为5 0 ，其 中第一次 C R患者接受大剂量化疗联合造血干细胞 移植生存 率为 6 5 。 4 。 3间变性大细胞淋 巴瘤( A n a p l a s t i c L a r g e C e l l L y mp h o ma ，A L C L) 本型 占非霍奇金淋 巴瘤 的2 ，儿童 占1 O 。

29、分为系统型和皮肤型 。C HO P 类方案疗效很好 ，系 统型 中AL Kl 阳性患者5 年生存率约7 0 ，AL K1 阴 性患者3 1 3 7 。皮肤型5 年生存率为9 0 4 4结外鼻型N K T 细胞 淋巴瘤 ( E x t r a n o d a l N K T c e l l Ly mp h o ma Na s a l Ty p e ) 本病占NHL的1 4 。亚洲和南美地区发病较 高 占NHL 3 1 0 。早期 ( I、 期 )主要采用 局部病灶野放射治疗或放疗联合化疗 ，、期患 继续医学教育第 2 0 卷第 8 期 者 CHOP类方案化疗联合放疗治疗 ，但疗效不满 学习提纲

30、意 ，5 年总生存率为2 0 3 5 。作者等2 5 1 应用左 霍奇金 淋巴 瘤的治 旋 门冬酰胺酶联合局部放疗治疗CHO P 方案耐药病 疗要点 和现状-自 例取得明显疗效 ，5 年生存率约5 0 。近年报道应 治疗侵 袭性非霍 奇 用大剂量化疗联合 自体造血干细胞移植治疗本病 ， 但病例数少，尚待积 累更多资料 。 金 淋巴 瘤 药 物剂 量 4 。 5肠病型T 细胞淋巴瘤 ( E n t e r 。 p a t h y t y p e T 一 c e l l L y mp h o ma) 3 了解 恶性肿瘤 细胞 本病少见，NHL1 。以往曾诊断为小肠 恶性组织细胞增生症 ，现 已知属

31、细胞毒性T 细胞淋 量 强 度 剂 量 提 升 巴瘤。欧美地区病例常伴有吸收不 良综合征 ( 麦胶 船 台 。 和 剂 量 密 度 的 基 本 病 ) 国内报告肠病型T 细胞淋 巴瘤常表现E B V检 测 阳性。患者常因肠出血 、肠穿孔或肠梗 阻急腹症 就诊 ，并常成为致死原因。病变限局的病例应早期 手术治疗 ，并给予CHOP 类方案化疗。本病预后不 良，5 年生存率约2 0 ，无病生存率仅3 。 2 。 4 + 6外周T细胞淋巴瘤，非特指型 ( P e r i p h e r a l T c e l l L y mp h o ma U n s p e c i f i e d ) 本病是除特指

32、的外周T细胞淋 巴瘤亚型以外所 有不能分型的外周T细胞淋巴瘤 ，故具有一定的异 质 性。本病约占非霍奇金淋 巴瘤 的7 ，呈侵袭性 病 程。治疗应用 CHOP 类方案疗效较差，5 年生存 率3 0 3 5 。难治及复发病例可选择性进行 自体 造血干细胞移植 。 5 大剂量化学治疗和自体造血干细胞移植的应用 近3 0 年来大剂量化学治疗联合 自体造血干细胞 移植 ( HD T AS C T)治疗侵袭性淋 巴瘤进行了较 广泛的研究。1 9 9 8 年第二届国际大剂量治疗和 自体 造血干细胞移植治疗侵袭性淋 巴瘤研讨会【 删对有关 文献进行 了全面评价并取得了其识 。认为化疗 尚敏 感的复发患者和初

33、始诱 导治疗失败的年轻 ( 6 0 岁)患者适于进行HD TAS CT，约5 0 的此类患 者可能受益。P h i l i p 等所报告的P A R MA研究结果 2 】 最常被引用 该研究包括2 1 5 例 、6 0 岁、第1 次或 第2 次复发的侵袭性淋巴瘤患者。其中1 0 9 例化疗仍 敏 感 ，随机 分为常规 化疗 ( 4 周期 )加放疗组 和 HDT AS CT加放 疗组各5 4 例 。随诊 中位时间为6 3 维普资讯 知识篇 月。治疗5 年E F S 常规化疗组和HDT ASC T组分别 为1 2 17 4 6 ( P - O 0 0 1 )，5 年0 S 为3 2 和5 3 (

34、P =- 0 0 3 8 )。说 明HD T A S C T显著提高了化疗 敏感的复发和初始诱导治疗失败的侵袭性淋 巴瘤较 年轻患者的生存率 。 目前临床研究热点集中于HDTAS CT作为侵 袭性淋 巴瘤一线治疗的评价 。Ma l t e l i s 等报告 2 8 】一 项多 中心研究。中高危和高危侵袭性淋 巴瘤 1 5 O 例 随机分为MAC O P - B常规化疗 组和短程( 5 6 天) MACOP -B J J N HD TAS C T组 ，两组各7 5 例 。随诊 中数时 间2 4 月 。治疗5 年0S 率常规化疗组g HDT- AS C T组分别为6 5 和6 4 ( P =-

35、0 9 5 )，5 年无复 发生存率 ( R F S )为6 5 $ H 7 7 ( P = O 2 2 ) 。结 果提示两组生存率均 无显著性差异。Gi s s e l b r e c h t 等报告2 9 1 3 7 0 例侵袭性淋巴瘤 6 O 岁患者 ，年 龄调 整I P I 计分2 3 ，随机分为常规化疗组 ( 1 8 1 例 )和 短程 常规化疗 ( 3 N期 ) J N HDT- AS C T组 ( 1 8 9 例 )。随诊 中位时间为6 O 月 。治疗5 年O S 率常规化 疗组和 HDTASCT组分别为6 0和4 6 ( P= 0 0 0 7 )，5 f g E F S 为5

36、2 13 3 9 ( P =- 0 ， 0 1 )。结果 提示早期HDTAS CT组生存率低于常规化疗组。 同时Mi l p i e d 等报告 3 0 1 了相反的研 究结果。1 9 7 例侵 袭性淋 巴瘤患者 ，年龄 1 56 O 岁 ，年龄调整I P I 计 分0 -2 。随机分为标准C H0 P 化疗组9 9 例 H HD T - AS C T组9 8 例 随诊 中位 时间为4 年 。CHOP 化疗组 和HDTASCT组治疗EFS分别为3 7 和5 5 ( P = 0 ， 0 3 7 )，O S 率为4 4 $ 1 7 4 ( P =- O 0 0 1 )。 这一结果表 明HDT AS

37、 C T组生存率显著高于标准 C H0 P组。Ha i o u n 等 报告了GE L A进行的L NH8 7 - 2 研究结果。中高危和高危侵袭性淋巴瘤 5 5 岁4 5 1 例 ，其 中2 3 6 例经常规化疗达到CR 。2 3 6 CR 患 者再随机分 为常规化疗巩 固组( 1 1 1 例 )和HD T A S C T 组 ( 1 2 5 例) 治疗结果常规化疗组S f H D T - AS C T组8 年DF S 分别为3 9 和5 5 ( P =- 0 0 2 ) ，8 年O S 为4 9 17 6 4 ( P =O 0 4 ) 这一结果说 明 HDTASC T组疗效显著高于常规化疗

38、组 。 综上所述 ，目前对HDT-AS CT作为复发和初 治难治侵袭性淋巴瘤化疗敏感较年轻患者的适应证 已取得共识 。HDT-AS CT作为侵袭性淋 巴瘤的一 线治 疗 尚有 争议 ，无 明确 结论 。部 分学 者认 为 HD T AS C T作为高危侵 袭性淋 巴瘤的一 线治疗有 可能提高患者的无病生存率【4 t 3 0 , 1 。多数学者认为 HDTAS C T除有计划的临床研究外 ，目前 尚不宜 推荐用于侵袭性淋巴瘤的一线治疗 3 ， 2 3 , 3 0 , ” 。至 于异基因造血干细胞移植 由于治疗病例数过少和缺 乏 与ASCT的前 瞻性 随机 比较研 究 ，尚无 明确 结 论 。至今

39、 尚无临床研究证明异基因造血干细胞移植 可改善患者的总生存率。这可能与异基因造血干细 胞移植的治疗相 关并发症死亡率高有关。近几年开 始研究非清髓性异基因造血干细胞移植治疗复发和 原发难治性侵袭性淋巴瘤 ，疗效有待观察 。 此外 ，DLBCL单 次剂蚩提升 和剂量 密度 和 HDT AS C T治疗的疗效 多为前几年的临床研究结 果尚有待与新近应用的利妥昔单抗联合C H 0 P ( R C HO P )方案的疗效进行前瞻性随机 比较研究。 综上所述 ，目前侵袭 性淋 巴瘤的治疗仍 然以 C H0 P 方案为主体 ，临床研究在肿瘤细胞增殖和杀伤 假说和循证医学的指导下，不再限于提高化疗单次剂 量

40、的研究，更趋向于在G -C S F 支持下合理的提高药 物密度 ( 但不是超出患者耐受的过度密集化疗)；化 疗联合应用新的靶向药物 ( 如利妥昔单抗)；以及结 合国际淋 巴瘤预后指标 ( I P I )和研究更客观的反映 肿瘤生物学 特异 性和患者个体特点 的标 志 ，诸如 DL B C L的BC L 2 、BC L 6 、F N1 、CC ND2 、S C YA3 和 A L C L 的A L K 等分子标志，从而使侵袭性淋巴瘤的治 疗更有效、更安全和更趋个体化。 参考 文献 l The No nHo dg ki n。 s Lympho ma Cl a ssi f i c a t i o n

41、 g Pr o j e c t A di n i c a l e v a l u a t i o n o f t h e I n t e ma t i o n a l L y m pho ma St u d y Gr ou p c l a s s i f i c a t i o n of n o n H o d gki n。 s l y mp h o ma J 】 Bl o o d ，1 9 9 7，8 9 ( 1 1 ) ：3 9 0 9 3 9 1 8 2 M c Ke l v e y EM ， Go t t l i e b J A ， W il s on HE ，e t a 1 Hyd

42、r o x y l d a u n o my c i n ( Ad r i a my c i n )c o mb i n a t i o n c h e roo t h e r a p y i n ma l i g n a n t l y mp ho ma 【 J 】 C a n c e r ，1 9 7 6。 3 8： l 4 8 4 - 1 4 8 9 3 Fi s he r R I ， M i l l e r TP， O 。 Co nn or OA Di f f us e a g g r e s s i v e l y mp h o ma【 J 】 He ma t o l o g y ，

43、2 0 0 4 ，l ：2 2 1 2 3 6 CONTI NUI NG MEDI CAL EDUC ATI ON Vo1 20 NO 8 维普资讯 知识篇 4 Gr e g or y S A ， Tr u m p e r L Che mo t he r a py d o s e i nt e n s i t y i n no n-H o d gki n s l ym p ho m ai s d o s e i n t e n s i t y a n e me r g i n g p a r a d i g m f o r b e t t e r o u t c o me s ? J 】 An

44、 n O n c o l ，2 0 0 5 ，1 6 ( 9 ) ：1 4 1 3 -1 4 2 9 5 Lym an GH Da l e D C， Fr i e db er g J ， e t a 1 I n c i de nc e a nd Pr e di c t or s o f Low Ch e m o t he r a p y Do s e - I n t e n s i t y i n Aggr e s s i v e N o n Ho dg ki n。 s Lym p ho ma： A Na t i o n wi d e S t u d y J 】 J C l i n l O n

45、 c o l ，2 0 0 4 ，2 2 ： 43 0 2-4 3l 1 6 Co l d m a n AJ Go l di e J H I mp a c t o f d o s e -i nt e n s e c he mo t he r a p y o n t he de v e l op m e nt o f pe r m a ne nt d r u g r e s i s t a n c e J 】S e mm O n c o l ，1 9 8 7 ，1 4 ( S u p p 4 ) ：2 9 3 3 7 No r t o n L Ev o l v i n g c o nc e pt

46、 s i n t he s ys t e mi c dr ug t h e r a p y o f b r e a s t c a n c e r J 】S e mi n On c o l ，1 9 9 7 ， 2 4 ( S u p p l 1 0 )：S1 0 -3 - S1 O 一1 O 8 Ep e l ba u m R ，Far a gg i D， Be n-A r i e Y ， e t a 1 S ur v i va l of di f f u s e l a r g e c e l 1 A m ul t i va r i a t e a na l ys i s i n c l

47、u d i n g d o se i n t e n s i t y v a r i a b l e s J 】 C a n c e r 。1 9 9 0 ， 6 6： 11 2 4 -1 1 29 9 Ka w a k LW Ha l p e r n J， Ol s he n RA ， e t a1 Pr o g no s t i c s i gn i f i c a n c e o f a c t ua l do se i n t e n s i t y i n d i f f u s e l a r ge -cell l ymp ho ma：r e s u l t s of a t r e e -s t r u c t u r e d s ur v i v a l a n a l y s i s J 】 J C l i n On t o 1 ，1 9 9 0 ，8：9 6 3 9 7 7 1 0 S hi p p M A 。 Ne u be r g D ， J a ni c e k M ，e t a l + H i gh d os e CH 0P a s i n i t i a l t he r a p y f o r p a t i e nt s w i t h p o o r p r o gn o s i