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1、免疫抑制人群感染的诊断和治疗免疫抑制人群感染的诊断和治疗 （Immunocompromised Hosts, ICHICH） 中国医学科学院北京协和医院中国医学科学院北京协和医院 李太生李太生 20172017年年 北京北京 宿主免疫功能宿主免疫功能 感染感染 病原菌病原菌 抗菌药物抗菌药物 2013年12月31日入住协和医院感染科 病历摘要 血常规：血常规：WBC 1.47*109/L，NEUT# 0.97*109/L， LY#0.27*109/L，HGB 59g/L，PLT 28*109/L； CMV-DNA 30000/ml，EBV-DNA 10000/ml； 免疫球蛋白免疫球蛋白+补体
2、：补体：IgA 0.51g/LIgA 0.51g/L，余正常；，余正常； HIVHIV抗体阴性抗体阴性 2-3出现发热伴出现发热伴SpO2下降，复测下降，复测CMV-DNA 3000copies/ml，EBV-DNA（- ），），2-9开始采用丽科伟开始采用丽科伟+可耐联合治疗。可耐联合治疗。 胸胸CT平扫（平扫（2-8）：双肺多发斑片影支气管肺泡灌洗（）：双肺多发斑片影支气管肺泡灌洗（2-11）：）：PCP DNA 阳性阳性(+)，遂加用，遂加用TMP-CO治疗治疗2周。周。 因患者调整抗病毒及真菌药物后发热均无因患者调整抗病毒及真菌药物后发热均无 好转，好转，Tmax39.0，结合患者，结
3、合患者2 2- -1919胸部胸部CTCT 肺部淡片影，肺部淡片影，3-4日开始日开始诊断性抗结核治疗诊断性抗结核治疗。 3-11日体温高峰下降至日体温高峰下降至37.8，近期体温波，近期体温波 动在动在37-38之间。之间。 3 3- -1111复查胸部复查胸部CTCT：肺部索条、斑片影较前：肺部索条、斑片影较前 明显好转。明显好转。 神经科会诊，考虑符合CMV 脑炎，慢性可能性大 继续予更昔洛韦+膦甲酸钠联 合抗病毒治疗。 效果不佳，治疗3周后（3- 24）复查血CMV-DNA、 EBV-DNA均转阴，但脑脊 液 CMV-DNA 70000 copies/ml，EBV-DNA 7000co
4、pies/ml 姓名：XXX 性别：女 年龄：50 病案号：？ 科室：7楼3 主管医师：? 测定值 参考值（平均值标准差） % （细 胞/mm3 ） % （细胞/mm3 ） 白细胞 1700 血淋巴细胞 17.0 270 32.64.68 2230478 淋巴细胞 CD19+ 0.5 14 11.53.02 25272 自然杀伤细胞 CD16+CD56+ 14.5 36 16.57.00 371196 淋巴细胞 CD3+ 83.1 220 69.77.06 1543358 辅助细胞辅助细胞CD3+CD4+CD3+CD4+ 25.0 55 388.0 849288 抑制细胞毒细胞抑制细胞毒细胞
5、CD3+CD8+CD3+CD8+ 58.0 165 26.47.23 579175 淋巴细胞亚群检测淋巴细胞亚群检测 难治性巨细胞病毒感染难治性巨细胞病毒感染 慢性巨细胞病毒性脑炎慢性巨细胞病毒性脑炎 EB病毒性脑炎不除外病毒性脑炎不除外 肺孢子菌肺炎肺孢子菌肺炎 念珠菌性食管炎念珠菌性食管炎 结核感染不除外结核感染不除外 严重细胞免疫功能低下严重细胞免疫功能低下 免疫抑制人群感染的诊治思路免疫抑制人群感染的诊治思路 如何评估人体免疫功能？如何评估人体免疫功能？T T细胞的重要性细胞的重要性 引起免疫抑制的常见原因引起免疫抑制的常见原因 AIDSAIDS病人常见病人常见OIOI特点特点 SLE
6、SLE合并感染及其与合并感染及其与CD4CD4细胞的相关性细胞的相关性 免疫抑制的人群感染的诊疗思路免疫抑制的人群感染的诊疗思路 CD4+细胞的免疫中枢指挥功能细胞的免疫中枢指挥功能 细胞免疫功能的抗感染作用 为什么？为什么？ 乙肝病毒感染：乙肝病毒感染：有人为乙肝病毒携带者 , 也有人成为慢性乙肝病人？ HPV感染：感染：多数人表现为无症状的HPV 潜伏感染者，少数人表现为复发性HPV CMV感染感染: 90%的正常人隐性感染终生 带病毒，但免疫功能低下时可致死？ 如何评价免疫功能？如何评价免疫功能？ 体内体内： PPDPPD试验？试验？ 体外体外：非特异性：非特异性：屏障、吞噬细胞、补体屏
7、障、吞噬细胞、补体 特异性：特异性：体液免疫：体液免疫：B B细胞，细胞，IgIg 细胞免疫：细胞免疫：T T细胞及其亚群细胞及其亚群 （流式细胞术，（流式细胞术，ELISAELISA，ELISpotELISpot） 细胞免疫功能评价细胞免疫功能评价 T T、B B、NKNK、CD4CD4、CD8CD8 功能亚群（功能亚群（CD28CD28） 激活亚群（激活亚群（CD38CD38） 纯真和记忆亚群纯真和记忆亚群 凋亡亚群（凋亡亚群（CD95CD95） 增殖能力增殖能力 细胞因子产生细胞因子产生 功能活性功能活性 数量数量 数量数量 淋巴细胞免疫表型检测指标淋巴细胞免疫表型检测指标 B淋巴细胞（
8、CD19+） 反映机体体液免疫功能状态 自然杀伤细胞（CD3- CD16/56+） 反映机体天然免疫功能状态 辅助性及杀伤性T淋巴细胞 （CD3+CD4+/CD8+） 反映机体细胞免疫功能状态 T淋巴细胞纯真和记忆亚群 （CD4+CD45RA+/CD45RO+ ） 判断CD3+CD4+降低的重要指标 T淋巴细胞的激活亚群 （CD4+/CD8+CD38+/HLA-DR+） 评价细胞的激活状态。 T淋巴细胞的功能亚群 （CD4+/CD8+CD28+） 衡量T淋巴细胞功能的重要指标。 不同年龄组正常细胞亚群的建立不同年龄组正常细胞亚群的建立(N=1068) Ling Qin- Taisheng Li
9、1, et al. Aging,Feb,2016 中国人中国人CD4与西方人与西方人CD4计数比较计数比较 Ling Qin- Taisheng Li1, et al. Aging,Feb,2016 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 B cellT cellCD8+ T Young Middle-aged Elder T、B细胞数量随年龄增长逐渐减少细胞数量随年龄增长逐渐减少 Ling Qin- Taisheng Li1, et al. Aging,Feb,2016 细胞免疫功能评价平台的应用 AIDS 其他感其他感 染性疾染性疾 病病 SA
10、RSSARS早期诊断早期诊断 治疗策略治疗策略 发病机制研究发病机制研究 健康医学健康医学 保健医疗保健医疗 风湿免疫病风湿免疫病 血液系统疾病血液系统疾病 呼吸系统疾病呼吸系统疾病 . 免疫抑制人群感染的诊治思路免疫抑制人群感染的诊治思路 如何评估人体免疫功能？如何评估人体免疫功能？T T细胞的重要性细胞的重要性 引起免疫抑制的常见原因引起免疫抑制的常见原因 AIDSAIDS病人常见病人常见OIOI特点特点 SLESLE合并感染及其与合并感染及其与CD4CD4细胞的相关性细胞的相关性 免疫抑制的人群感染的诊疗思路免疫抑制的人群感染的诊疗思路 主要的免疫缺陷种类和常见病原体主要的免疫缺陷种类和
11、常见病原体 引起免疫抑制的常见原因引起免疫抑制的常见原因 激素 移植 血液病 HIV感染 粒缺 内毒素移位 严重感染 高龄，幼儿 营养不良 创伤等应激 怀孕 特异性特异性 使用外源性免疫抑制剂使用外源性免疫抑制剂 非特异性非特异性 无外源性免疫抑制治疗无外源性免疫抑制治疗 识别难：识别难：免疫监测技术免疫监测技术 诊断难：诊断难：伴基础病的肺部浸润病因复杂伴基础病的肺部浸润病因复杂 （感染（感染: :非感染非感染=3:1=3:1） 治疗难：治疗难：感染与免疫互为因果感染与免疫互为因果 预后差：预后差：病死率病死率3030- -90%.90%. 诊断时间是影响预后的重要因素诊断时间是影响预后的重
12、要因素 Shorr AF. Chest 2004;125:26071. Hilbert G. N Engl J Med 2001;344:4817. Duran FG. Transpl Int 1998;11(Suppl 1):S2559. Kotloff RM. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:2248. Infect Dis Clin N Am 23 (2009) 535556 ICHICH感染特点感染特点 ICH感染的常见病原学 细菌：细菌：G G- -菌最常见，菌最常见，G G+ +菌呈上升趋势菌呈上升趋势 真菌：多与广谱抗生素和激素应用相关真菌：
13、多与广谱抗生素和激素应用相关, ,其中其中 以念珠菌和曲霉菌属为主以念珠菌和曲霉菌属为主 病毒：以疱疹病毒病毒：以疱疹病毒(HSV(HSV、VZVVZV、CMVCMV、EBVEBV等等) ) 多见多见 其他：结核、其他：结核、MAIC MAIC 、支原体等、支原体等 混合感染混合感染 粒缺患者感染的病原体特点粒缺患者感染的病原体特点 细菌仍是感染的主要原因细菌仍是感染的主要原因 目前仍以革兰氏阴性菌为主：目前仍以革兰氏阴性菌为主：68%68%57%57% 铜绿假单胞菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、鲍曼不动杆菌、阴铜绿假单胞菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、鲍曼不动杆菌、阴 沟肠杆菌沟肠杆菌 革兰氏阳
14、性菌有上升趁势：革兰氏阳性菌有上升趁势：28% 28% 40%40% 金葡、表葡、草绿色链球菌金葡、表葡、草绿色链球菌 耐药菌增多耐药菌增多 产产ESBLESBL菌、菌、MRSAMRSA、MRSEMRSE、VREVRE 真菌感染上升：真菌感染上升：11% 11% 20%20%（15.7%15.7%） 免疫抑制人群感染的诊治思路免疫抑制人群感染的诊治思路 如何评估人体免疫功能？如何评估人体免疫功能？T T细胞的重要性细胞的重要性 引起免疫抑制的常见原因引起免疫抑制的常见原因 AIDSAIDS病人常见病人常见OIOI特点特点 SLE SLE 合并感染及其与合并感染及其与CD4CD4细胞的相关性细胞
15、的相关性 免疫抑制的人群感染的诊疗思路免疫抑制的人群感染的诊疗思路 CD4+TCD4+T细胞数量与艾滋病机会性感染细胞数量与艾滋病机会性感染 5 58 8年年 急性感染期急性感染期 无症状期无症状期 艾滋期艾滋期 HIV CD4 白念菌白念菌 带状疱疹带状疱疹 卡泼西肉瘤卡泼西肉瘤 淋巴瘤淋巴瘤 PCP 弓形体弓形体 巨细胞病毒巨细胞病毒 鸟分支杆菌鸟分支杆菌 200 3 36 6个月个月 AIDS期期 北京市艾滋病患者机会性感染与死北京市艾滋病患者机会性感染与死 亡原因调查（亡原因调查（N=1028，10%死亡）死亡） 确定入选患者确定入选患者：2011年1月1日至今在各医院治疗发生机会性感
16、染的 艾滋病患者及死亡的艾滋病患者 查阅病历、收集信息：一般情况、艾滋病相关信息（CD4计数、VL）、机会性 感染（病种、诊断、治疗情况、预后）、死亡患者情况等 登陆网站、填报数据及相关信息、上传登陆网站、填报数据及相关信息、上传 总体患者总体患者CD4分布情况分布情况 200 死亡患者死亡患者CD4分布情况分布情况 50 机会性感染构成机会性感染构成 PCP 31% 结核 30% 念珠菌病 18% CMV感染 11% 隐球菌脑膜炎 4% 马尔尼菲青霉菌 4% 弓形虫脑病 1% MAC 1% 免疫抑制人群感染的诊治思路免疫抑制人群感染的诊治思路 如何评估人体免疫功能？如何评估人体免疫功能？T
17、T细胞的重要性细胞的重要性 引起免疫抑制的常见原因引起免疫抑制的常见原因 AIDSAIDS病人常见病人常见OIOI特点特点 SLESLE合并感染及其与合并感染及其与CD4CD4细胞的相关性细胞的相关性 免疫抑制的人群感染的诊疗思路免疫抑制的人群感染的诊疗思路 协和医院协和医院170例例SLE合并机会性合并机会性 感染和感染和T细胞亚群相关性分析细胞亚群相关性分析 study flow diagram for patients recruitment Screening peripheral blood lymphocyte subsets SLE patients with immunosup
18、pressive treatment between December 2013 and December 2016 Onset SLE patients without infection Between October 2016 and December 2016 With opportunistic infection (n=996) Without infection （n= 345） Treated SLE patients with opportunistic infection (n=126) Treated SLE patients without infection (n=3
19、7) Onset SLE patients (n=18) CMV感染（106例） EBV感染（17例） 真菌感染（19例） 结核感染 （18例） PCP（17例） 170例例SLE合并机会性感染分析合并机会性感染分析 170例例SLE合并机会性感染分析合并机会性感染分析 B C A The CD4+ T changes of treated SLE with OIs CMV disease PCP A B CD4+ T细胞数值预测机会性感染细胞数值预测机会性感染 CMV: CD4+ 270 cells/ul 灵敏度及特异性：灵敏度及特异性： 0.64 /0.67 PCP: CD4+ 140 c
20、ells/ul 灵敏度及特异性：灵敏度及特异性： 0.75 /0.73 CMV PCP 免疫抑制人群感染的诊治思路免疫抑制人群感染的诊治思路 如何评估人体免疫功能？如何评估人体免疫功能？T T细胞的重要性细胞的重要性 引起免疫抑制的常见原因引起免疫抑制的常见原因 AIDSAIDS病人常见病人常见OIOI特点特点 SLESLE合并感染及其与合并感染及其与CD4CD4细胞的相关性细胞的相关性 免疫抑制的人群感染的诊疗思路免疫抑制的人群感染的诊疗思路 Q：感染？感染？ Q:致病菌？致病菌？ Q: 部位？部位？ ICH感染的临床诊断思路感染的临床诊断思路 识别与诊断的过程识别与诊断的过程 孕妇突发高热
21、和肺部病变孕妇突发高热和肺部病变 既往：既往： SLE 9SLE 9年，规律激素治疗治疗，孕期年，规律激素治疗治疗，孕期SLESLE无活无活 动证据动证据 20122012年年3 3月月2121日突发高热，意识改变日突发高热，意识改变 第第2 2天天, , 粉红色泡沫痰，双肺大量湿罗音粉红色泡沫痰，双肺大量湿罗音 急性左心衰？急性左心衰？ 呼吸循环恶化呼吸循环恶化 诊断：诊断： 爆发性SLE 狼疮脑病 弥漫性肺泡出血 （DAH） 治疗治疗: : 激素冲击 血浆交换 何种感染？如何治疗？ 临床评价临床评价指导的感染指导的感染识别识别 免疫状态免疫状态 流行病学暴露流行病学暴露 临床表现临床表现
22、危险因素+暴露+表现 基础疾病：基础疾病：免疫状况与感染病原体免疫状况与感染病原体 细胞免疫细胞免疫 体液免疫体液免疫 基础病基础病 免疫抑制剂、激素、化疗、 免疫抑制剂、激素、化疗、 HIVHIV； 肝硬化、糖尿病等肝硬化、糖尿病等 骨髓瘤、脾切除、骨髓瘤、脾切除、 补体缺乏补体缺乏 病原体病原体 胞内感染胞内感染（金葡、绿脓、李斯特）（金葡、绿脓、李斯特） 特殊病原体特殊病原体 （分支杆菌、军团、真菌、病毒、分支杆菌、军团、真菌、病毒、PCPPCP等）等） 胞外感染为主胞外感染为主 可有可有PCP;PCP; 肺链、流感嗜血等肺链、流感嗜血等 造血干细胞移植不同阶段的临床综合征的提示意义造血
23、干细胞移植不同阶段的临床综合征的提示意义 Crit Care Med 2006;34(Suppl):S25167 Peleg AY，Clin Infect Dis. 2007 Opportunistic infections in 547 organ transplant recipients 弥散间质性弥散间质性 肺叶肺叶 网格状网格状 散在结节散在结节 化疗诱导化疗诱导 粒缺粒缺 CMV（ALL） 细菌细菌 - 细菌细菌 曲霉菌曲霉菌 骨髓移植骨髓移植 PCP、CMV RSV、流感、流感 腺病毒腺病毒 细菌、军团细菌、军团 RSV、流感、流感 诺卡氏菌诺卡氏菌 曲霉菌、分枝杆菌曲霉菌、分枝
24、杆菌 诺卡氏菌诺卡氏菌 实体瘤实体瘤 CMV、流感、流感 RSV、腺病毒、腺病毒 PCP 细菌、军团细菌、军团 RSV、流感、流感 PCP 分枝杆菌分枝杆菌 曲霉菌曲霉菌 分枝杆菌分枝杆菌 诺卡氏菌诺卡氏菌 EBV HIV-1 PCP CMV 细菌细菌 马红球菌马红球菌 隐球菌隐球菌 PCP 组织浆菌组织浆菌 隐球菌隐球菌 细菌细菌 分枝杆菌分枝杆菌 隐球菌隐球菌 组织浆菌病组织浆菌病 其他地方性真菌其他地方性真菌 免疫抑制人群感染的肺部影像特征免疫抑制人群感染的肺部影像特征 临床评价指导感染识别与诊治临床评价指导感染识别与诊治 （免疫状况、暴露、临床表现）（免疫状况、暴露、临床表现） 临床评
25、价临床评价获取标本的手段获取标本的手段 诱导痰 气管插管吸取物 纤支镜+BALF 敏感性高：优于PSB、痰或气管吸取物 诊断率高：取决于基础疾病、病原菌； （ HIV合并PCP、TB时尤为敏感，优于真菌） 鉴别诊断：细胞学检查 安全 临床评价临床评价送何种部位标本送何种部位标本 重视肺外标本留取重视肺外标本留取 血培养血培养 体液检查体液检查 血清学血清学（PCTPCT、GMGM、G G、CMVpp65CMVpp65、乳胶凝集、乳胶凝集、 AgAg- -AbAb） 血涂片血涂片 骨髓骨髓 PCTPCT：Markers of bacterial infectionMarkers of bacte
26、rial infection Ann Intern Med 1994 ProCAP Am J Respir Crit Care Med. 2006;174(1):84-93. in AECOPD Chest 2007; 131:9-19. In sepsis Am J Respir Crit Care Med. 2008; 177(5):498-505. The ProHOSP JAMA 2009;302(10):1059-1066 诊断与治疗监测诊断与治疗监测 疾病发展过程 PCT: A “Hormokine” in Infection 感染标记物：感染标记物：PCT 假阳性： 大手术、创伤
27、、抗肿瘤药、甲状腺疾病、肺癌 假阴性 局部细菌感染 感染时相及释放动力学 免疫抑制人群？ 血清学技术：血清学技术：半乳甘露聚糖（半乳甘露聚糖（GMGM） 敏感性敏感性 特异性特异性 proven 77%77% 81%81% proven or probable 69%69% 93%93% hematological malignancy 70%70% 92%92% recipients of SOT 22%22% 84%84% Clin Infect Dis 2006;42:1417727 2003, FDA 批准血液、肿瘤等免疫受损者批准血液、肿瘤等免疫受损者IFI临床诊断依据临床诊断依据
28、Meta分析分析 94例 ( 4例，29例，34例，27例 ) 总体31.9%（30/94） 与诊断级别相关 确诊75%；临诊65.5%；拟诊17.6% 敏感性66.7%、特异性92.6% （确诊及临床诊断者） 不同组别，阳性率、敏感性、特异性不同 石岩，刘大为等；中华内科杂志2009; 48(3) GM in ICU GMGM G G 诊断诊断 曲霉菌曲霉菌 真菌真菌 特异性特异性 NPVNPV高高 NPVNPV高高 污染与稳定性污染与稳定性 不易，相对稳定不易，相对稳定 较易，不稳定较易，不稳定 出现及存在时间出现及存在时间 出现略晚，存在时间短出现略晚，存在时间短 出现更早，体液中存在时
29、间长出现更早，体液中存在时间长 药物药物 半合成青霉素半合成青霉素 蘑菇多糖蘑菇多糖 假假 感染类别感染类别 阳阳 性性 宿主宿主 其他其他 青霉、支孢霉等青霉、支孢霉等 特定类型的菌血症特定类型的菌血症 自身抗体；肾功能；自身抗体；肾功能； 粘膜屏障；粘膜屏障；儿童；儿童； 牛奶等食物牛奶等食物 血透；血透；粘膜屏障；粘膜屏障； 血制品、含葡聚糖的纱布；血制品、含葡聚糖的纱布； 假阳性的人群不同，联合应用最大程度降低假阳性，提高假阳性的人群不同，联合应用最大程度降低假阳性，提高PPVPPV 联合评价：联合评价：多种诊断技术多种诊断技术 血液移植高危患者血液移植高危患者 GM GM 临床评价临
30、床评价 粒缺发热治疗粒缺发热治疗5d 或复发或复发 OD指数指数 2次次0.5 X-线新浸润或的体线新浸润或的体 征征/症状症状 血培养血培养/镜检镜检 胸部CT 支气管镜及支气管镜及BALF 侵袭性真菌病的特侵袭性真菌病的特 征表现：征表现：“晕轮晕轮 征征” 正常正常 非典型病非典型病 变变 广谱抗真菌治疗广谱抗真菌治疗 继续监测继续监测 不给予抗真菌治疗不给予抗真菌治疗 CT& BAL 临床评价指导的感染识别临床评价指导的感染识别 初始初始 送检送检 反馈反馈 评估感染 推测病原菌 免疫状况、暴露、 临床表现 解读解读 最佳手段 送检部位 假阴性 假阳性 无效后 再次评价 临床评价贯穿始
31、末 病例病例 叶，男，36岁。 发热3月余，发现肺内结节、视力下降2月余。 Tmax 40.2 WBC 2.0109/L、NEU 1.03109/L CRP 50.3mg/L ESR 25mm/h CT“双肺野散在大小不等结节样高密度影 ” 肺肺CT(CT(08-3-3) )诊断考虑诊断考虑 肺部感染？ 真菌？ 结核？ 肺转移癌？ Case Cont） HRCT：结节影增多增大 CT引导下肺穿刺活检： 灰白色实质性组织两条 病原学检查（-） 病理示：显轻度慢性炎 （5-23）两性霉素B抗真菌治疗 Case （Cont） （5-29）经胸腔镜）经胸腔镜 肺活检术肺活检术 肺组织活检病理：肺组织活检病理： 肺肺T细胞血管内淋细胞血管内淋 巴瘤并伴肺梗死。巴瘤并伴肺梗死。 思维模式：菱形！ 开始开始 初 步 结 果 （ 阴 、 阳 性 ） 初 步 结 果 （ 阴 、 阳 性 ） 结论？结论？ 重复检查，非常必要重复检查，非常必要 经验性治疗经验性治疗 广覆盖广覆盖 细菌（G-, G+）：降阶梯疗法 真菌，PCP 病毒: CMV 结核, MAIC 更好的策略？更好的策略？