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1、大分割照射的临床生物学基础大分割照射的临床生物学基础 Basic Clinical Radiobiology of Hypofractionation Radiotherapy 易俊林易俊林 中国医学科学院肿瘤医院放疗科中国医学科学院肿瘤医院放疗科 中国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林 临床放射生物学临床放射生物学 研究对象： 肿瘤患者 研究核心： 剂量-效应关系 时间-剂量-分割模式（TDF） 评价指标： 肿瘤控制 16: 63037 STARS and ROSEL 研究，研究，58 pts cT12a (1, 有利于缩短有利于缩短 治疗时间治疗时间, 提高肿瘤细胞杀灭提高肿瘤细胞杀灭 199
2、9年年 ，17个个 研究，研究，9 EB-LDR， 1 EB-HDR， 5 EB，2 2 离体实验离体实验 Dasu A. Clinical Oncology 2007;19:289-301 前列腺癌前列腺癌 中国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林 相同物理剂量对不同相同物理剂量对不同/值的组织的值的组织的BED Zaorsky, N. G. et al. Nat. Rev. Urol. 2013, 10: 565579 HD-BT 54 Gy/9F EBRT 46Gy/23F+ 19.5 Gy/2F 38 Gy/4F 52.5 Gy/20F 78 Gy/39F 66 Gy/33F 70.2 Gy
3、/39F 中国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林 前列腺癌大分割照射结果前列腺癌大分割照射结果-SBRT Zaorsky, N. G. et al. Nat. Rev. Urol. 2013, 10: 565579 FFBF, FFBF, 无生化复发率无生化复发率; H,; H,高危组高危组; I, ; I, 中危组；中危组；L, L, 低危组低危组 中国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林 前列腺癌大分割照射结果（前列腺癌大分割照射结果（HDR-BT） Zaorsky, N. G. et al. Nat. Rev. Urol. 2013, 10: 565579 中国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林 乳腺
4、癌加速分割照射结果乳腺癌加速分割照射结果-局控和生存局控和生存 Mouw KW, The Breast 2013, 22 : S129-S136 中国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林 乳腺癌加速分割照射结果乳腺癌加速分割照射结果-美容效果和毒副作用美容效果和毒副作用 Mouw KW, The Breast 2013, 22 : S129-S136 中国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林 肿瘤组织与正常组织的相对关系（肿瘤组织与正常组织的相对关系（2） 前列腺癌前列腺癌 周围型肺癌周围型肺癌 椎体转移瘤椎体转移瘤 肿瘤肿瘤/小于小于周围周围 组织，周围组织组织，周围组织 为并行组织为并行组织 肿瘤肿瘤
5、/大于大于周围周围 组织，周围组织组织，周围组织 为并行组织为并行组织 肿瘤肿瘤/大于大于周围周围 组织，周围重要组织，周围重要 器官器官 串行组织串行组织 中国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林 肺癌大分割照射结果肺癌大分割照射结果-SABR Uzel， ，EK Balkan Med J， ， 2015;32:8-16 中国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林 肺癌大分割照射肺癌大分割照射-SABR vs 手术手术 Chang J, Lancet Oncol 2015; 16: 63037 STARS and ROSEL 研究，研究，58 pts clinical T12a (1010时，相时，相 关
6、性更好。关性更好。 中国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林 Tumoriso BED with differernt / ratios 34: 432441 在实粗线（肿瘤中心在实粗线（肿瘤中心BED100, EQD2 84Gy）与）与 最下细实线最下细实线(正常组织损伤正常组织损伤BED 120, EQD2 72Gy ) 之间选择之间选择 单次剂量：单次剂量： 6-10Gy 分次数：分次数： 6-10次次 中国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林 2.2. 选择合适的肿瘤大小选择合适的肿瘤大小 （NSCLCNSCLC，T1T1最合适）最合适） Chi， ， A， ，Am J Clin Oncol 20
7、11;34: 432441 图示中，对于一个图示中，对于一个23 Gy x 3 F的方案的方案 (EQD2 360 Gy3，控制，控制MLD20Gy，处方剂量，处方剂量 的体积只能占剩余健康肺的的体积只能占剩余健康肺的1.8%。对于一个。对于一个3L剩余健康肺的患者剩余健康肺的患者PIV应小于应小于60cc 达到最小肿瘤外周达到最小肿瘤外周 剂量剂量EQD2 84GyEQD2 84Gy时，时， 剩余健康肺的平均剩余健康肺的平均 剂量与（接受处方剂量与（接受处方 剂量的体积（剂量的体积（PIVPIV） 与剩余健康肺体积与剩余健康肺体积 比值）的关系比值）的关系 PIV PIV 实际上代表了实际上
8、代表了 肿瘤的体积肿瘤的体积 MP MP 最小外周肿瘤最小外周肿瘤 中国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林 肿瘤组织与正常组织的相对关系（肿瘤组织与正常组织的相对关系（3） 肿瘤肿瘤/大于大于周围周围 组织，周围重要组织，周围重要 器官器官 串行组织串行组织 根据根据/值和值和L-Q公式公式，给予肿瘤，给予肿瘤 高高BED 根据根据QUANTEC，严格限制，严格限制 Dmax 和和Dmean 以及照射体积以及照射体积 器官器官 体积分割体积分割 放疗类型放疗类型 观察终点观察终点 剂量剂量(Gy)，或者，或者 剂量剂量/体积参数体积参数 发生率发生率 (%) 剂量剂量/体积参数的体积参数的 注释注
9、释 脊髓 部分器官 3D-CRT 脊髓病变 最大剂量 = 50 0.2 包括全脊髓截面 部分器官 3D-CRT 最大剂量 = 60 6 部分器官 3D-CRT 最大剂量 = 69 50 部分器官 SRS (单次) 最大剂量 = 13 1 部分脊髓截面照 射 部分器官 SRS(低分割) 最大剂量 = 20 1 3个分次，部分 脊髓截面照射 中国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林 肿瘤组织与正常组织的相对关系（肿瘤组织与正常组织的相对关系（4） 脑转移瘤脑转移瘤SRS 的疗效的疗效 Nieder et al. Radiation Oncology 2014, 9:155 中国医学科学院肿瘤医院放疗科易
10、俊林 脑转移瘤脑转移瘤SRS的剂量效应关系的剂量效应关系 (SRS 单次照射单次照射) Wiggenraad R. Radiotherapy and Oncology, 2011, 98: 292297 中国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林 脑转移瘤脑转移瘤SRS的剂量效应关系的剂量效应关系 (FSRT 分次照射分次照射) Wiggenraad R. Radiotherapy and Oncology, 2011, 98: 292297 中国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林 脑转移瘤脑转移瘤SRS的剂量效应关系的剂量效应关系 Wiggenraad R. Radiotherapy and Oncol
11、ogy, 2011, 98: 292297 脑转移瘤期望达到脑转移瘤期望达到 1212个月局部控制率个月局部控制率 70% 70% 以上以上, ,假设假设a/ =12Gy(BED12), BED 至少至少40Gy以以 上，相当于上，相当于20Gy 照射照射1 1次次, , 或或11.6 Gy照射两次，或照射两次，或 者者8.5 Gy 照射照射3 3次次 中国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林 1.Brown JM, Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014;88:254-262. 2.Song， ， Int J Clin Oncol (2014) 19:570578 3.
12、Karam S, Ann Transl Med 2015;3(19):29 4.Moding, Sci Transl Med. 2015; 7(278): 278ra34. SBRT的的放射生物学靶标放射生物学靶标 两种学说： 经典放射生物学能够解释SBRT/SABR的肿瘤细胞杀伤（1） 间接细胞杀伤效应(血管内皮细胞损伤 2) 遗传工程学小鼠模型(GEMMs)研究(3.4)： 支持肿瘤细胞杀伤学说 中国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林 SBRT的其他放射生物学特点的其他放射生物学特点 Repair 修复修复 Repopulation 再增殖（再群体化）再增殖（再群体化） Reoxygenati
13、on 再氧合再氧合 Redistribution 再分布再分布 Radiated volume 受照体积受照体积 Radiation sensitivity 放射敏感性放射敏感性 Restoration (long term recovery) 远期恢复远期恢复 中国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林 缩短单次照射时间，避免缩短单次照射时间，避免DNA损伤快速修复损伤快速修复 Keall et al. 观测单次剂量观测单次剂量20Gy 20Gy 在在1 1分钟和分钟和 6060分钟给予，细胞杀灭分钟给予，细胞杀灭 效应降低效应降低3 3个数量级。个数量级。Keall P, IJROBP，2008;
14、71:15471552 临床上观察到用临床上观察到用Cyberknife Cyberknife 治疗治疗stage I NSCLC stage I NSCLC 局部控制率差局部控制率差. . Le QT, JTO. 2006;1:802-809, Pennathur A, J Thorac Cardiovasc Surg, 2009;137:597 604 Note：缩短单次治疗时间，同时会增加晚反应组织损伤。在：缩短单次治疗时间，同时会增加晚反应组织损伤。在SBRT 中，采用什么样的剂量率（单次治疗时间）还需要探索中，采用什么样的剂量率（单次治疗时间）还需要探索 中国医学科学院肿瘤医院放疗科
15、易俊林 SBRT的其他放射生物学特点的其他放射生物学特点 Repair 修复修复 Reoxygenation 再氧合再氧合 Redistribution 再分布再分布 Repopulation 再增殖（再群体化）再增殖（再群体化） Radiation sensitivity 放射敏感性放射敏感性 Radiated volume 受照体积受照体积 Restoration (long term recovery) 远期恢复远期恢复 中国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林 乏氧细胞的放射敏感性乏氧细胞的放射敏感性 Brown JM. Mol Med Today, 2000. 中国医学科学院肿瘤医院放疗科
16、易俊林 不同氧合状态的肿瘤细胞放射敏感性与单次照射剂量的关系不同氧合状态的肿瘤细胞放射敏感性与单次照射剂量的关系 0 to 5 Gy照射时主要是富氧照射时主要是富氧 细胞效应细胞效应, , 5 5- -12Gy, 12Gy, 乏氧细胞产生效应乏氧细胞产生效应 超过超过12Gy, 12Gy, 血管损伤也导致血管损伤也导致 细胞杀灭效应增加细胞杀灭效应增加 Song CW, Int J Radiat Oncol Biol Phys， ， 2013;87:18-19 中国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林 再氧合对细胞放射敏感性的影响再氧合对细胞放射敏感性的影响 Carlson DJ, Int J Ra
17、diat Oncol Biol Phys 2011; 79:1188-1195 Brown JM, Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;78:323-327 相同相同BEDBED， 照射次数减少，导致细胞存活增加，照射次数减少，导致细胞存活增加， 单次照射时肿瘤细胞存活最多单次照射时肿瘤细胞存活最多 对少分次的对少分次的SBRTSBRT照射而言，照射而言， 提高疗效的可能有效办法是联合应用乏氧增敏剂提高疗效的可能有效办法是联合应用乏氧增敏剂 中国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林 适当分割次数的适当分割次数的SBRT消除肿瘤乏氧的影响消除肿瘤乏氧的影响 Chi， ，
18、 A， ，Am J Clin Oncol 2011;34: 432441 Fowler JF, IJROBP. 2004;60:12411256 乏氧细胞的数量从乏氧细胞的数量从10%10%下降到下降到1%1%，3F/233F/23- -24Gy24Gy照射可使存活细胞从照射可使存活细胞从1010- -10 10 下降到下降到1010- -11 11 。 。SBRTSBRT总治疗治疗时间控制在总治疗治疗时间控制在2 2周，充分利用再氧合且避免周，充分利用再氧合且避免 再增殖再增殖 中国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林 SBRT的其他放射生物学特点的其他放射生物学特点 Repair 修复修复 Re
19、oxygenation 再氧合再氧合 Redistribution 再分布再分布 Repopulation 再增殖（再群体化）再增殖（再群体化） Radiation sensitivity 放射敏感性放射敏感性 Radiated volume 受照体积受照体积 Restoration (long term recovery) 远期恢复远期恢复 中国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林 SBRT照射消除肺癌细胞再增殖对局控的影响照射消除肺癌细胞再增殖对局控的影响 Chi， ， A， ，Am J Clin Oncol 2011;34: 432441 Fowler JF, Int J Radiat Onc
20、ol Biol Phys. 2004;60:12411256 D-50 =70Gy Tp Tp 肿瘤潜在倍增时间，肿瘤潜在倍增时间， Tk, Tk, 加速再增殖启动时间，加速再增殖启动时间， SABR SABR 通常在通常在2 2周内完成，明显短于周内完成，明显短于Tk, Tk, 消除了消除了Repopulation Repopulation 的影响的影响 中国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林 SBRT的其他放射生物学特点的其他放射生物学特点 Repair 修复修复 Reoxygenation 再氧合再氧合 Redistribution 再分布再分布 Repopulation 再增殖（再群体化）
21、再增殖（再群体化） Radiated volume 受照体积受照体积 Radiation sensitivity 放射敏感性放射敏感性 Restoration (long term recovery) 远期恢复远期恢复 中国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林 在同样正常组织损伤的情况下，肿瘤体积越大，在同样正常组织损伤的情况下，肿瘤体积越大， 能够给予的处方的剂量小能够给予的处方的剂量小 （NSCLCNSCLC） Chi， ， A， ，Am J Clin Oncol 2011;34: 432441 满足满足MLD20Gy MLD20Gy 条件下，条件下， PIV/PIV/剩余肺体剩余肺体 积的比值
22、越大，积的比值越大， 肿瘤能够获得肿瘤能够获得 的的BEDBED（EQD2EQD2MP MP） ） 越小越小 中国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林 Souhami, et al. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys, 2004,60: 853860 SRS followed by EBRT (60 Gy) plus BCNU (80 mg/m2 d13 every 8 weeks for six cycles ) VS EBRT with BCNU alone. 体积体积-剂量关系剂量关系脑瘤脑瘤立体定向放射外科立体定向放射外科 RTOG 93-05 中国
23、医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林 只有术后残留病灶包括在立体定向放射治疗的靶只有术后残留病灶包括在立体定向放射治疗的靶 区范围内区范围内。 立体定向放射治疗剂量与残存肿瘤大小相关立体定向放射治疗剂量与残存肿瘤大小相关 最大直径最大直径 100 Gy100 Gy）受照射的细胞将在有丝分裂）受照射的细胞将在有丝分裂 的间期内死亡，称为间期死亡。的间期内死亡，称为间期死亡。 3.3.凋亡与自噬性死亡凋亡与自噬性死亡 大剂量放疗可促进细胞凋亡和诱导细胞发生自噬性死亡大剂量放疗可促进细胞凋亡和诱导细胞发生自噬性死亡 4.4. 坏死坏死 大剂量放疗后数分钟到数小时，发生急性细胞坏死大剂量放疗后数分钟到数小时
24、，发生急性细胞坏死 中国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林 大分割大分割RTRT诱导免疫原性，增加机体免疫诱导免疫原性，增加机体免疫 系统对肿瘤细胞的识别和攻击，提高疗效系统对肿瘤细胞的识别和攻击，提高疗效 Bernstein MB, Nature Reviews/Clincal oncology, advance online publication 8 Mar 2016 DAMP, damage- associated molecular pattern; GITR, glucocorticoid- induced tumour- necrosis-factor receptor family
25、 related gene; PD-1, programmed cell death 1; PD-L1, programmed cell death 1 ligand 1; TIM3, T-cell immuno- globulin and mucin- domain containing-3. 中国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林 大分割大分割RTRT诱导免疫原性，增加机体免疫诱导免疫原性，增加机体免疫 系统对肿瘤细胞的识别和攻击，提高疗效系统对肿瘤细胞的识别和攻击，提高疗效 中国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林 没有金刚站，不揽瓷器活没有金刚站，不揽瓷器活 TOMO 4D-CT FFF 加加
26、速器速器 4D-CT Cyberknife TOMO 中国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林 大分割照射的生物学基础大分割照射的生物学基础 -小结小结 1.1. IGRTIGRT条件保证下，准确给予肿瘤高剂量，尽可能减少条件保证下，准确给予肿瘤高剂量，尽可能减少 正常组织受照体积和剂量正常组织受照体积和剂量 2.2. 充分利用肿瘤组织与周围正常组织充分利用肿瘤组织与周围正常组织/值值的差异的差异 3.3. 缩短治疗时间，克服肿瘤再增殖对肿瘤控制的影响缩短治疗时间，克服肿瘤再增殖对肿瘤控制的影响 4.4. 适当分次，减少再氧合不够对肿瘤控制的影响适当分次，减少再氧合不够对肿瘤控制的影响 5.5. 在正常组织耐受的情况下，大分割给予肿瘤组织更高在正常组织耐受的情况下，大分割给予肿瘤组织更高 的的BEDBED，提高了肿瘤的控制率，提高了肿瘤的控制率 6.6. HypoHypo条件，肿瘤细胞非分裂性死亡机制也提高肿瘤的条件，肿瘤细胞非分裂性死亡机制也提高肿瘤的 控制率控制率 中国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林 Thanks for your attention 中国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林