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1、第五章第五章 药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用 一、肝一、肝脏损伤的生理学脏损伤的生理学 与形与形态学基础态学基础 （一）肝（一）肝脏的血液循环脏的血液循环 门静脉 肝动脉 小叶间静脉 小叶间动脉 血窦肝静脉下腔静脉 营养物质 （二）肝（二）肝脏的功能脏的功能 ）消化与吸收功能）消化与吸收功能 ）代）代谢功能谢功能 ）清除功能）清除功能 ）解毒与排泄功能）解毒与排泄功能 表表肝肝脏的主要功能及功能障碍的后果脏的主要功能及功能障碍的后果 脂肪泻、脂肪泻、营养不良、维营养不良、维 生素缺乏生素缺乏 黄疸、高胆固醇血症黄疸、高胆固醇血症 金属金属诱发的神经毒性诱发的神经毒性 药物清除迟缓药物
2、清除迟缓 胆汁酸依胆汁酸依赖性食物脂质和维赖性食物脂质和维 生素摄取生素摄取 胆胆红素与胆固醇红素与胆固醇 金属如金属如铜、锰铜、锰 外源化学物外源化学物 胆汁形成与胆汁形成与 排泄排泄 黄疸、高血氨肝昏迷黄疸、高血氨肝昏迷 男性第二性征男性第二性征丧失丧失 药物代谢减低药物代谢减低 胆胆红素和氨红素和氨 类固醇激素类固醇激素 外源性化学物外源性化学物 生物生物转化与转化与 解毒解毒 出血出血 低蛋白血症、腹水低蛋白血症、腹水 脂肪肝脂肪肝 凝血因子凝血因子 白蛋白白蛋白 转运蛋白转运蛋白 蛋白蛋白质合成质合成 内毒素血症内毒素血症肠道细菌产物，如内毒素肠道细菌产物，如内毒素颗粒滤过颗粒滤过
3、低血糖、意低血糖、意识模糊识模糊 高胆固醇血症高胆固醇血症 葡萄糖合成与葡萄糖合成与储存储存 胆固醇胆固醇摄取摄取 营养稳态营养稳态 功能功能损害的后果损害的后果例子例子肝功能种肝功能种类类 肝细胞胆小管管 肝管 小叶间胆管 总肝管总胆管 （三）胆汁形成 肝小叶三区（肝小叶三区（图 ） ） 小叶中心区：毒性化学物的主要靶位小叶中心区：毒性化学物的主要靶位 带中区带中区 门周区门周区 肝腺泡三肝腺泡三带（带（图 ） ） 带：与血液入口相邻（门周区）带：与血液入口相邻（门周区） 带带 带带：与中央静脉相：与中央静脉相邻（邻（小叶中心区小叶中心区） ） （四）肝肝脏的组织结构脏的组织结构 图图肝小叶
4、模式肝小叶模式 图图 图肝小叶微细结构 门周 区 带中 区 小叶中心 区 肝小叶 三区 肝腺泡 三带 门管区 中央静脉 图肝小叶和肝腺泡简图 腺泡分腺泡分带现象带现象 ）肝）肝细胞各组分水平沿腺泡分带呈细胞各组分水平沿腺泡分带呈 浓度梯度分布浓度梯度分布 肝肝细胞中氧浓度：细胞中氧浓度： 带带带带带；带； 胆胆盐浓度：盐浓度：带带带带带带 ）肝）肝细胞蛋白质水平沿腺泡分带呈细胞蛋白质水平沿腺泡分带呈 异质性分布。异质性分布。 带谷胱甘肽含量高，该区主要作用带谷胱甘肽含量高，该区主要作用 是脂肪酸氧化、糖原异生以及胆汁是脂肪酸氧化、糖原异生以及胆汁 分泌；分泌； 带带细胞色素细胞色素蛋白含量高，
5、蛋白含量高，该区该区 具有很强的脱氧化作用，是肝中毒具有很强的脱氧化作用，是肝中毒 的主要靶位。的主要靶位。 肝内肝内细胞细胞 肝肝细胞：毒性化学物的主要靶点细胞：毒性化学物的主要靶点 内皮内皮细胞细胞 库普弗细胞（库普弗细胞（ ） ） 细胞（星形细胞）细胞（星形细胞） 图肝血窦细胞简图 二、肝二、肝损伤类型损伤类型 表表药物引起肝损伤的类型药物引起肝损伤的类型 雄激素、黄曲霉素雄激素、黄曲霉素肿瘤肿瘤 双双苄基异喹啉类生物碱苄基异喹啉类生物碱血管血管损伤损伤 乙醇、双乙醇、双苄基异喹啉类生物碱、苄基异喹啉类生物碱、 维生素维生素 肝硬化肝硬化 阿莫西林、二苯氨基甲阿莫西林、二苯氨基甲烷烷胆道
6、胆道损伤损伤 氯丙嗪、环孢素氯丙嗪、环孢素 、乙醇、乙醇胆汁淤胆汁淤积积 四四氯化碳、乙醇、丙戊酸钠氯化碳、乙醇、丙戊酸钠脂肪肝脂肪肝 对乙酰氨基酚、二甲基甲酰胺、对乙酰氨基酚、二甲基甲酰胺、 乙醇乙醇 肝肝细胞死亡细胞死亡 典型典型药物或毒物药物或毒物肝肝损伤类型损伤类型 （一）肝（一）肝细胞死亡细胞死亡 （ （ ） ） 死亡模式死亡模式 ） ）凋亡（凋亡（ ） ） ）坏死）坏死 凋亡凋亡 概念：概念： 机体用于清除不再需要或不再有正常机体用于清除不再需要或不再有正常 功能功能细胞的正常生理过程。细胞的正常生理过程。 形形态学标志（与“坏死细胞”区态学标志（与“坏死细胞”区 别）：别）： 细
7、胞萎缩、核染色质密集、细胞萎缩、核染色质密集、质膜保持质膜保持 完整完整、形成凋亡小体及、形成凋亡小体及无炎症反无炎症反应应。 。 坏死坏死 形形态学标志：态学标志： 细胞肿胀、核解离、质膜碎裂及炎细胞肿胀、核解离、质膜碎裂及炎 症细胞迁入。症细胞迁入。 血清血清酶的测定酶的测定 坏死模式：坏死模式： 1 1）灶状）灶状 2 2） ）带状带状 1 1带带 少少 3 3带（小叶中心区）带（小叶中心区） 多多 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚特异性地特异性地损伤损伤3 3带肝细胞带肝细胞 3 3）全腺泡状（全小叶状）全腺泡状（全小叶状） （二）（二）脂肪肝脂肪肝（ （ ） ） 概念概念 脂脂质积聚含量超过
8、总重量质积聚含量超过总重量 的肝的肝脏脏 特点特点 肝急性中毒的常肝急性中毒的常见反应；见反应； 可逆；可逆； 不引起肝不引起肝细胞坏死细胞坏死 分分类类 大泡脂肪大泡脂肪变性：如乙醇等变性：如乙醇等 微泡脂肪微泡脂肪变性：如四环素、变性：如四环素、 丙戊酸丙戊酸钠等钠等 脂肪脂肪变性原因变性原因 ）脂蛋白合成抑制）脂蛋白合成抑制 ）甘油三）甘油三酯与脂蛋白结合降低酯与脂蛋白结合降低 ）极低密度脂蛋白）极低密度脂蛋白转运受干扰转运受干扰 ）脂）脂质氧化损害质氧化损害 ）脂肪酸合成增加，如乙醇）脂肪酸合成增加，如乙醇 脂肪脂肪变性部位变性部位 与与药物引起坏死相似药物引起坏死相似 磷脂磷脂变性变
9、性 如胺碘如胺碘酮、对氯苯丁胺等酮、对氯苯丁胺等 （三）胆汁淤（三）胆汁淤积（积（ ） ） 概念：概念： 胆汁生成量下降或胆汁中某一溶胆汁生成量下降或胆汁中某一溶质分质分 泌障碍。泌障碍。 生化特征：生化特征： 某些正常情况下在胆汁中某些正常情况下在胆汁中浓缩的化合浓缩的化合 物（尤其是胆盐和胆红素）的血清物（尤其是胆盐和胆红素）的血清 含量升高。含量升高。 原因：原因： 胆管系胆管系统完整性受损；胆汁形成与分统完整性受损；胆汁形成与分 泌障碍泌障碍 药物：药物： 如如氯丙嗪、雌激素、阿米替林、氨苄氯丙嗪、雌激素、阿米替林、氨苄 西林、巴比妥类、卡马西平等西林、巴比妥类、卡马西平等 （四）血管
10、（四）血管损伤损伤 肝静脉肝静脉闭塞病变：双苄基异喹啉类闭塞病变：双苄基异喹啉类 生物碱、达卡巴嗪、口服避孕药生物碱、达卡巴嗪、口服避孕药 肝紫癜：同化激素肝紫癜：同化激素 （五）肝硬化（五）肝硬化 概念概念 慢性肝慢性肝损伤晚期，纤维组织逐渐增损伤晚期，纤维组织逐渐增 多，肝脏微循环变形引起细胞缺氧多，肝脏微循环变形引起细胞缺氧 并重建，最终肝脏结构由纤维组织并重建，最终肝脏结构由纤维组织 壁包绕互连成为重建肝细胞结节。壁包绕互连成为重建肝细胞结节。 有害因素：有害因素： 长期饮酒；含砷的药物和甲氨蝶呤；长期饮酒；含砷的药物和甲氨蝶呤； 甲基多巴、呋喃妥因、异烟肼、双甲基多巴、呋喃妥因、异烟
11、肼、双 氯芬酸（慢性活动性肝炎，如不及氯芬酸（慢性活动性肝炎，如不及 时停药，也可导致肝硬化）时停药，也可导致肝硬化） （六）（六）肿瘤肿瘤 有害因素：有害因素： 亚硝酸盐、合成抗氧化剂、药酶诱导亚硝酸盐、合成抗氧化剂、药酶诱导 剂如苯巴比妥等剂如苯巴比妥等 药物对肝细胞内细胞器的主要靶点：药物对肝细胞内细胞器的主要靶点： （ （ ） ）线粒体线粒体 （ （ ） ）质膜：质膜起泡；如对乙酰氨基酚质膜：质膜起泡；如对乙酰氨基酚 （ （ ）内）内质网：如对乙酰氨基酚质网：如对乙酰氨基酚 （ （ ） ）细胞核：如黄曲霉素细胞核：如黄曲霉素 、半乳糖胺、半乳糖胺 （ （ ）溶）溶酶体酶体 肝损伤的有关
12、机制 肝肝细胞死亡可能的生化机制：细胞死亡可能的生化机制： （ （ ）脂）脂质过氧化：质过氧化： 如乙醇、四如乙醇、四氯化碳、可卡因氯化碳、可卡因 （ （ ）不可逆地与大分子）不可逆地与大分子结合：结合： 如如对乙酰氨基酚、可卡因对乙酰氨基酚、可卡因 对乙酰氨基酚的肝毒性机制对乙酰氨基酚的肝毒性机制（ （图图 ） ） 细胞色素细胞色素将其活化将其活化为为乙乙 酰酰 对苯醌（对苯醌（），后者可耗），后者可耗 竭谷胱甘竭谷胱甘肽或与肝蛋白结合，肽或与肝蛋白结合， 最终导致肝细胞死亡。最终导致肝细胞死亡。 图对乙酰氨基酚生物活化和肝毒性发生 （ （ ） ）钙内环境平衡失调钙内环境平衡失调 （ （ ）
13、免疫反）免疫反应应（图） ： ： 如氟如氟烷、二氯芬酸；烷、二氯芬酸； 共同特征：反复接触毒物（通常是共同特征：反复接触毒物（通常是药药 物）形成了药物物）形成了药物 蛋白蛋白质加合物质加合物 图免疫介导型肝损伤 半乳糖胺半乳糖胺对肝脏毒性机制已明确，对肝脏毒性机制已明确， 是通过耗竭膜蛋白合成必须的三磷是通过耗竭膜蛋白合成必须的三磷 酸尿苷造成细胞死亡。酸尿苷造成细胞死亡。 三、肝三、肝损伤评价损伤评价 （一）肝毒性（一）肝毒性综合征综合征 如阿司匹林（瑞夷如阿司匹林（瑞夷综合征）综合征） （二）形（二）形态评价态评价 肝肝组织切片组织切片 （三）血液（三）血液试验试验 血清白蛋白血清白蛋白
14、 凝血凝血酶原时间酶原时间 血清胆血清胆红素红素 染料廓清染料廓清试验试验 药物廓清试验药物廓清试验 血清肝血清肝脏酶测定脏酶测定（ （表 ） ） 表表肝肝脏毒性的血清酶指标脏毒性的血清酶指标 对肝脏具有高度特异性，升高对肝脏具有高度特异性，升高 主要反映肝细胞损伤主要反映肝细胞损伤 鸟氨酸氨甲基转移酶鸟氨酸氨甲基转移酶 对肝脏具有高度特异性，升高对肝脏具有高度特异性，升高 主要反映肝细胞损伤主要反映肝细胞损伤 山梨醇脱山梨醇脱氢酶氢酶 升高主要反映胆汁淤升高主要反映胆汁淤积等损伤积等损伤核苷酸核苷酸酶酶 升高主要反映胆汁淤升高主要反映胆汁淤积等损伤积等损伤 肝肝损伤也升高损伤也升高 谷氨谷氨
15、酰转肽酶酰转肽酶 升高主要反映胆汁淤升高主要反映胆汁淤积等损伤积等损伤碱性磷酸激碱性磷酸激酶酶 对肝脏特异性相对小，升高主对肝脏特异性相对小，升高主 要反映肝细胞损伤要反映肝细胞损伤 天冬氨酸氨基天冬氨酸氨基转移酶转移酶 主要存在于肝主要存在于肝脏，升高主要反脏，升高主要反 映肝细胞损伤映肝细胞损伤 丙氨酸氨基丙氨酸氨基转移酶转移酶 意意义义英文英文缩写缩写酶酶 一、肝脏损伤的生理学与形态学 肝小叶和肝腺泡 二、肝损伤的类型 肝细胞死亡（凋亡）；脂肪肝；胆汁淤积；胆 道损害；肝硬化；血管损伤；肿瘤等 肝细胞死亡的生化机制（对乙酰氨基酚的肝 毒性机制） 三、肝损伤的评价 血清酶指标（） 本章小 结