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1、发布日期20080617栏目化药药物评价综合评价标题关于抗肿瘤新药临床I期试验起始剂量推算的考虑作者王海学部门正文内容审评五部审评九室 王海学 抗肿瘤新药临床试验的起始剂量估算有其独特性，这是因为其临床I期试验多需要采用晚期肿瘤患者来进行耐受性和PK研究。起始剂量选择时除考虑患者的安全性外，还需从伦理学方面考虑确保患者不经受不必要的低剂量而延误治疗。 抗肿瘤药物目前可以分为经典的细胞毒类药物和非细胞毒类药物，后者如分子靶向的酪氨酸激酶抑制剂。两类药物的毒性反应特点和用药方法不同，因此它们在临床I期试验的起始剂量估算方法也不尽相同。本文分类讨论了两类抗肿瘤药物的临床I期起始剂量的估算方法。一、细
2、胞毒类药物： 美国、欧盟和日本在抗肿瘤药临床起始剂量推算中的考虑有所不同，简述如下： 1)美国FDA明确说明依据啮齿类动物STD10的1/10来推算。其中对严重或不可逆的毒性进行了补充说明，通常是指：动物死亡；癫痫发作或昏迷；心血管性虚脱或严重低血压休克；肝肾功能不可逆的损伤；临床病理学指征改变在2周内难以恢复；恢复期仍存在神经病变或神经毒性；体重降低过多。若该剂量在非啮齿类动物引起严重不可逆的毒性，或非啮齿类为敏感动物种属时，临床起始剂量选择可采用非啮齿类动物最高非严重毒性剂量的1/6，上述推算均采用mg/m2表示。 2)日本建议采用小鼠相当于死亡剂量（MELD10）的1/10来推算，剂量单
3、位采用mg/m2，并考虑该剂量在其它动物种属也未出现严重毒性。如果其它动物（不同于小鼠）的毒性反应为更敏感，则应根据敏感动物选择较低的临床起始剂量。如果申报产品在国外已有相关临床实验信息，可参考国外临床信息来确定临床起始剂量。临床I期剂量推算应阐明其合理性。 3)欧盟说明根据MTD确定临床I期起始剂量是合适的，建议采用MTD的1/10 来推算。MTD的定义为可使动物存活的最大剂量，该研究通常采用小鼠。同时需考虑在其它动物种属如大鼠中的毒性水平剂量，以及毒性反应是否具有量效关系。若不符合条件，则需采用敏感动物进行剂量推算。 从以上不同国家或地区对临床I期起始剂量的推算方法中可以看出，细胞毒类药物
4、的起始剂量估算主要依据动物单次给药毒性试验结果的STD10、MTD的1/10来确定，剂量单位采用m2/mg。剂量推算时主要根据小鼠实验结果来初始确定，然后结合毒性反应的动物敏感性来考虑是否需采用其它动物进行推算。此外，上述国家和地区也强调了剂量推算方法应考虑到临床拟定用药途径、间隔和周期等。考虑到细胞毒类药物多采用间隔一定周期给药，下次给药前药物毒性应基本达到恢复，因此常规可采用单次给药的毒性试验结果来推算。但是，若细胞毒类药物发挥药效的给药间隔较短，其毒性反应需要多次用药才能表现出来时，这时可能需采用重复一定周期给药的毒性试验结果来估算临床起始剂量，如采用24 周或 12个给药循环周期的重复
5、给药毒性试验结果来推算。二、非细胞毒类药物如分子靶向药物 非细胞毒类药物多采用连续给药来表现其毒性反应及其特性，因此常依据重复给药的毒性试验结果来支持临床I其起始剂量估算。众所周知，常规新药的临床起始剂量选择方法为非临床毒性试验中NOAEL的1/10。考虑到肿瘤患者的伦理学因素，目前多认为剂量推算应采用更高剂量的转换因子，如NOAEL的1/3-1/5。美国制药公司也有采用一定周期重复给药毒性试验STD10的1/10来推算临床起始剂量，但目前还无法确认其公认性。 非细胞毒类抗肿瘤药物有时可以选择健康受试者进行部分的人体试验研究，该研究中人体首次剂量选择应严格遵照一般药物的临床起始剂量选择方法，即
6、选择动物重复给药毒性试验NOAEL剂量的1/10。 最后值得说明的是，起始剂量选择除考虑毒性试验结果信息外，还需要结合药物作用机制或靶点、药效学、药动学、PD/PK特点等来综合考虑。抗肿瘤新药临床起始剂量的选择方法还是较为复杂的，以上认识仅是我们目前技术审评中常遵循的审评考虑，欢迎大家交流讨论。参考文献：1. Japan Guidance。 Guidance of Clinical Evaluation, of anticancer drugs.2. EMEA Guidance. Note for guidance on the pre-clinical evaluation of anticancer medical products.3. Joseph J. DeGeorge, et al. Regulatory considerations for preclinical development of anticancer drugs. Cancer Chemother Pharmacol (1998) 41: 173-185