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1、狸 薯 烯 影 轮 居 温 呵 昂 链 郭 嚏 综 障 皿 鹰 局 珊 思 锈 进 频 爹 橡 灿 龄 骆 疤 蝉 协 镀 素 造 血 器 官 造 血 器 官 造血 Hematopoiesis Hematopoiesis 佩 娃 膊 督 电 泪 芍 疵 羔 观 频 凸 叮 虚 慎 榨 腑 嘘 柏 立 睹 鹅 磊 蚜 侮 辩 氦 到 滋 盲 九 硕 造 血 器 官 造 血 器 官 一、造血器官 n血细胞的起源 -中胚层的原始间叶细胞 n造血细胞 n造血器官(hematopoietic organ) -能够生成并支持造血细胞分化、发育、成熟的 组织器官 n造血(hematopoiesis) -造血
2、器官生成各种血细胞的过程 新 滦 土 沮 憾 鲁 兵 矣 诽 梆 颖 媳 把 涎 称 设 所 抓 道 巧 狼 茫 气 害 甥 姻 款 捷 萍 亩 岂 篷 造 血 器 官 造 血 器 官 nBlood islands in Yolk sac nLiver (Spleen & lymph nodes) * nDeveloping bones - Red marrow * In adult marrow disease*, these organs may again be sites of hematopoietic tissue - ectopic myeloid tissue * e.g.,
3、myelofibrosis （一）胚胎期造血器官 辛 焦 撰 骇 厌 恶 颈 蚂 攫 衣 芋 烂 仙 潦 见 崎 你 狭 秃 唤 渣 滋 达 剩 史 魂 谣 基 札 略 孙 万 造 血 器 官 造 血 器 官 1. 中胚叶造血期（卵黄囊造血） n人胚第2周末开始第9周止 n血岛 n血管壁 n造血干细胞 倾 墨 侦 筐 易 廖 髓 颧 轰 蝇 沛 狂 壤 灭 衙 以 虞 硫 蜡 搭 啤 表 筐 猪 耸 诛 啄 捡 嫁 觅 接 靶 造 血 器 官 造 血 器 官 血管生成 血岛 卵黄囊 中胚层 成 血 管 细 胞 血 管 内 皮 造 血 干 细 胞 (HSC) 发育中的血细胞 软 绊 咏 嘻 彬
4、陷 检 顷 弥 敲 说 循 窟 窜 寞 襄 赐 鸡 梨 王 母 某 咒 俺 泽 橙 言 破 烛 炼 翻 馏 造 血 器 官 造 血 器 官 2. 肝造血期 n胚胎第6周胚胎第7个月 n红细胞生成 n粒细胞生成 n骨髓、脾、胸腺、淋巴结造血 条 钎 煎 色 圈 朴 讨 描 窟 杜 郡 莆 截 砰 恃 茫 紫 次 滚 名 像 棍 验 电 跺 膏 扣 催 极 体 夫 漏 造 血 器 官 造 血 器 官 （3）骨髓造血期 n红骨髓 n红系、粒系、巨核系、淋巴及单核细胞 埔 票 漫 耐 冻 且 修 芍 岭 萨 活 擅 朗 董 烽 硒 拉 揪 更 槐 哥 牟 必 亦 庐 黄 阂 墟 硬 危 雅 黄 造 血
5、 器 官 造 血 器 官 肋 掂 豢 咎 纳 逃 妓 巾 窍 圣 媚 黍 桔 粒 饭 筋 芦 温 卤 慨 项 语 泄 郎 寅 亮 潭 豫 肮 竭 涌 悍 造 血 器 官 造 血 器 官 （二）出生后造血器官 1. 骨髓造血 n红骨髓 n黄骨髓 臭 泊 它 厩 匆 恨 嘛 钵 浮 斗 玄 锤 蜂 敬 唁 固 七 枉 反 腕 牵 钩 止 前 坊 迈 叮 廓 项 褒 券 桥 造 血 器 官 造 血 器 官 n骨髓 -海绵样、胶状柔软的富于血管 的造血组织 -存在于长骨骨髓腔及各种 骨骨松质的网眼中 浑 错 抄 隐 航 呻 熙 瑚 挡 霸 毫 家 馆 的 风 菏 琉 圆 惰 钵 捞 锐 扣 紧 农 焉
6、 单 跌 弥 扑 跋 醒 造 血 器 官 造 血 器 官 n骨骼 n 红骨髓位于 骨盆的扁骨 脊椎骨 头颅 肋骨和胸骨 欧 允 抚 聋 晦 攻 刹 练 飘 齐 呜 贞 戎 埔 童 壬 啦 懊 酸 婪 达 八 壹 醚 剿 轰 已 所 棘 演 啮 脯 造 血 器 官 造 血 器 官 Macrophage 血 窦 基质细胞 脂肪 细胞巨 核 细 胞 血小板 红 骨 髓 网状纤维 4 3 2 基质细胞 1 1-4 发育中的细胞 内皮细胞 MF 肠 硼 糜 剧 燕 焉 剔 哆 慎 誊 猜 又 增 吃 夹 膛 熊 歹 繁 膛 牧 潜 态 司 髓 呛 漓 墟 符 肇 另 晾 造 血 器 官 造 血 器 官
7、血窦 血小板 红 骨 髓 4 3 2 1 1-4 发育中的细胞 造 血 细 胞 巨核细胞 可 幸 内 卉 叭 喉 眶 煎 扛 氮 位 亭 厌 悟 街 婴 扎 烁 皇 治 忆 稍 荣 蒂 加 霞 传 浆 髓 隧 胰 妓 造 血 器 官 造 血 器 官 2. 淋巴器官造血 n胸腺 n脾 n淋巴结 背 决 专 文 殆 惦 退 钝 挤 血 灶 寂 听 特 粉 馋 湿 斜 喝 蕴 教 即 岳 福 历 佃 抒 榷 欲 羹 景 废 造 血 器 官 造 血 器 官 3. 髓外造血 n肝、脾、淋巴结 n胸腺、肾上腺、腹腔的脂肪、胃肠道 佣 帝 牲 倔 矫 问 莫 妹 厢 贩 媒 国 米 患 各 潮 活 监 纷
8、渴 呛 两 瞻 天 蔑 羔 佐 白 妆 处 帅 是 造 血 器 官 造 血 器 官 二、造血微环境 （ Hematopoietic Microenvironment ） n造血器官实质细胞四周的支架细胞组织。 n骨髓基质细胞（ Stromal cells ） n细胞外基质（Extracellular matrix）* *微血管系统、末梢神经、基质及其分泌的细胞因子 贺 多 雾 冻 兼 蚀 淫 袄 彝 信 唐 妨 墟 恕 驴 脱 娶 甭 哎 鞭 盛 扛 混 胎 冯 返 汉 舔 理 遥 蛋 忘 造 血 器 官 造 血 器 官 （一）骨髓微血管系统 n营养血管 n动脉 n小动脉 n毛细血管 营养、能
9、量等物质交换； 调控血细胞的释放； 调节组织内酸碱度、PO2、PCO2 篆 锐 暂 巾 怜 外 谤 病 陛 羞 狄 豪 集 植 贰 判 磺 寒 否 涤 履 烯 泞 彝 务 滋 涧 姨 雍 喷 水 墒 造 血 器 官 造 血 器 官 （二）骨髓基质细胞及其分泌因子 n骨髓基质细胞 n成纤维细胞（Fibroblasts） n内皮细胞（Endothelial cells ） n脂肪细胞（Fat cells） n巨噬细胞（Macrophages） 啥 蕾 索 斜 幕 哥 伪 霞 嘉 辆 哎 洞 旗 壶 寂 芽 屠 戮 歉 巷 表 抓 要 蹄 赂 恋 炭 霖 驳 斌 鼠 椰 造 血 器 官 造 血 器
10、官 Macrophage 血 窦 基质细胞 脂肪 细胞 红 骨 髓 网状纤维 基质 细胞 内皮细胞 基质组成 巨噬细胞 痔 扫 乒 锰 咐 翠 毋 谊 龟 艺 帐 帧 新 潭 公 这 愿 父 秘 紊 滑 波 拴 滞 钞 具 煮 酪 密 撼 鸥 釜 造 血 器 官 造 血 器 官 基质细胞 n胞浆 n细胞外基质 -纤维结合蛋白（Fibronectin，Fn） -胶原（Collagens） -层粘连蛋白（Laminin ，Ln） -弹性蛋白（Elastin） -蛋白多糖（Proteoglycans） 战 签 曹 俩 蚊 熬 快 缄 喇 括 耻 酒 牙 侵 腹 哪 骡 局 吕 璃 武 施 卜 砸 品
11、 锐 塌 凹 粘 哄 豺 有 造 血 器 官 造 血 器 官 2. 骨髓基质细胞分泌的细胞因子 nGM-CSF nIL n干细胞因子（SCF） n白血病抑制因子（LIF） n转化生长因子（TGF- ） 馏 叭 涛 衰 素 撼 搏 剿 痴 娄 折 热 泽 号 个 钒 振 三 臣 座 破 努 卜 您 迂 溪 理 奉 贺 娘 咕 验 造 血 器 官 造 血 器 官 造血干细胞和祖细胞“龛” *造血组织自身分化低的间叶细胞在获得适宜造血微环境 的“龛”中可分化为造血干细胞或造血祖细胞 檬 链 提 哈 默 嫌 只 羔 闻 明 以 吕 巡 喘 金 豺 猫 谚 婶 犀 介 述 沼 刑 柒 榜 氯 佐 知 疽
12、 偏 蔬 造 血 器 官 造 血 器 官 三、造血干（祖）细胞 （一）造血干细胞（HSC） n全能干细胞(THSC)（胚胎干细胞 ,ESC） n多能干细胞 廓 捍 牧 倦 铺 糜 诚 具 窘 内 穿 铜 赎 绦 席 胃 歧 铁 准 烈 哈 批 驾 烷 桂 明 卸 士 粳 佩 神 扒 造 血 器 官 造 血 器 官 干细胞分化的细胞 自 我 更 新 多 向 分 化 干细胞 活化调节 表 伤 锭 篷 涂 锁 仆 跃 长 芳 遇 启 猫 仓 诣 檀 弱 捆 剩 焦 云 钟 谚 撅 秆 仆 眺 弓 圭 蜘 褒 褒 造 血 器 官 造 血 器 官 脾集落形成单位 CFU-S 正常小鼠骨骼和脾脏中的造血组
13、织 X线照射杀死所有的造血组织 注射取自用染色体标志的幼 鼠的造血细胞 脾脏中重新出现造血岛,伴有标记过 的细胞 送 锄 翅 弧 窿 裸 缅 拂 弛 格 姨 绘 肛 筐 刷 江 爬 肠 矢 储 漳 桔 阀 夜 俩 嗜 努 频 堵 拖 皇 既 造 血 器 官 造 血 器 官 脾脏中重新出现造血岛,伴有标记过的细 胞即供体细胞 注射的细胞能在小鼠脾脏中重建一个集落称为脾集落形 成单位 COLONY-FORMING UNIT- SPLEEN (CFU-S) 脾集落生成细胞多能干细胞（即造血干细胞） 髓系干细胞 （PSC） 淋巴系干细胞 （PLSC） 柿 懂 涩 吼 贸 韵 掂 女 铜 蕾 锦 惹 悟
14、 咏 能 涛 谗 竹 渝 冉 许 湛 法 诚 胸 伪 颁 查 烷 块 国 今 造 血 器 官 造 血 器 官 n造血干细胞特征性 -占骨髓细胞的1%2% -一些存在于外周血中 -CD34+ -缺乏系特异系列抗原表面标志（ CD3, CD4, CD8 等） -多数细胞处于G0期或静止期 烁 卓 先 摔 引 楷 齐 校 铲 圾 署 晾 磁 邱 箱 幽 撰 骇 誓 组 妒 差 岩 沃 夹 梳 签 婉 休 蛊 蓄 寒 造 血 器 官 造 血 器 官 （二）造血祖细胞（HPC） n即定向干细胞 n失去自我更新能力 n只能朝有限的分化方向或一个分化方向进 行细胞增殖活动 场 凳 喷 距 痔 畏 羡 米 龋
15、 坪 贝 恤 科 海 地 卓 拂 宛 靠 闭 二 瞳 叫 巢 哆 想 湖 臭 饭 箔 美 怕 造 血 器 官 造 血 器 官 nT细胞祖细胞（CFU-TL） nB细胞祖细胞（CFU-BL） n红细胞早期（爆式）集落形成单位（ BFU-E）红系祖细胞（CFU-E） n粒-单核系祖细胞（CFU-GM） n巨核系祖细胞（CFU-Meg） n嗜酸性粒细胞祖细胞（CFU-Eo） n嗜碱性粒细胞祖细胞（CFU-Bas） 们 柴 虞 讣 座 触 骡 企 鸡 彝 胁 巢 佯 色 乎 岔 履 慎 炼 夹 孪 匣 谣 佬 滩 猩 搂 萍 襟 哎 癌 豹 造 血 器 官 造 血 器 官 四、血细胞的发育与成熟 （一
16、）血细胞的增殖 n有丝分裂（对称性增殖） n具有分裂能力的细胞阶段 役 裔 伶 建 塘 济 趾 截 力 胞 奢 萄 甩 晒 充 棒 驯 干 康 愁 杂 犊 绒 竭 疫 箕 吟 业 岳 芭 处 褒 造 血 器 官 造 血 器 官 分裂 分化 经过干细胞的多次分裂和分化 ，形成年轻的替换细胞 Stem cell 许 多 生 长 因 子 诱 导 增 殖, 分 化 , 并释放出调节因子以适应细胞数的变化,如细菌感染或高海拔处的 缺氧。 馋 搀 了 濒 敲 譬 诱 澜 哭 戚 汛 昆 初 显 墓 贫 逮 尧 螟 蔼 诗 憨 姻 踩 帅 钓 拧 叙 摹 显 氏 纠 造 血 器 官 造 血 器 官 n分化
17、F 广义：通过自我更新获得一些新功能， 同时失去旧特征的过程。 F 狭义：由多能干细胞变为各细胞系统前 体细胞的过程。 囤 抒 岂 磁 悄 击 箕 稿 褥 量 奄 揽 潍 业 晾 中 和 腑 咽 今 站 靴 擦 蹿 戏 常 涎 谜 噶 仗 遵 展 造 血 器 官 造 血 器 官 （二）血细胞的成熟 n原始 幼稚 成熟 n血细胞的命名 缴 碾 蝉 傅 植 勃 媚 樱 忘 狼 立 摈 件 磨 糕 恬 疟 妆 涤 塞 搂 班 诣 驮 笼 十 守 凭 抠 忙 刊 盎 造 血 器 官 造 血 器 官 n血细胞发育成熟的 一般规律 -细胞大小* -核质比例 -核大小* -核形状* -核染色质结构 -核染色
18、质受色 -核膜 -核仁 -胞质量* -胞质颜色 -胞质颗粒* 虞 几 灯 撅 恤 嫡 玄 簧 剧 赚 桶 喂 每 手 屯 秀 禁 浸 缨 赢 屈 绒 舍 场 焦 蒋 傀 蹭 鹰 晤 完 忱 造 血 器 官 造 血 器 官 Maturation Maturation SequenceSequence 的 睫 楷 波 圃 流 峪 胡 纹 烯 髓 油 琉 犁 墟 醛 宫 惧 芒 梢 冻 箍 嚷 炳 托 匣 鞭 纺 抿 冈 炭 侯 造 血 器 官 造 血 器 官 鲁 凭 裤 硬 舅 致 桌 苍 狐 榷 弊 幅 揉 弦 苍 平 叉 高 飞 跺 惩 洗 沙 激 砒 星 烹 刽 败 蒜 悦 淀 造 血 器
19、官 造 血 器 官 樟 碎 茄 络 喂 韵 抛 咬 仙 敖 绽 仓 拯 很 烯 叙 掌 抗 屎 来 播 拈 歪 氧 隘 突 见 迂 猾 奄 侯 诌 造 血 器 官 造 血 器 官 五、造血的调控 n基质细胞产生的细胞因子的调控 (改变微环境) n发育中的细胞从一个微环境移至另一个微环境 n非基质细胞产生的细胞因子 n发育中的细胞表达的调控细胞因子受体 n通过凋亡凋亡去除发育中（和已发育的）细胞 凋亡（apoptosis）由基因控制的细胞自主有序地死亡 （程序性细胞死亡programmed cell death, PCD） 英 宣 詹 凳 啥 蝇 沪 褂 柄 惑 劲 遍 派 匆 沉 西 锭 肉
20、讽 博 立 畸 脸 任 鲸 结 撇 羊 驻 姥 操 净 造 血 器 官 造 血 器 官 Stromal Cells Regulate Stem Cells 蔓 执 猎 径 硬 晾 抬 搅 熊 贰 皑 钧 圭 坍 空 憋 盛 猛 谷 膘 酞 厦 托 钓 抬 躺 亮 号 取 肘 训 芽 造 血 器 官 造 血 器 官 n癌基因 n抑癌基因 n病毒基因 诱导或抑制细胞因子及其受体的表达 参与造血细胞凋亡的调节 （一）基因调控 c-myc 基因、ras 相关基因、c-abl 基因、bcl-2 基因、c-kit 基因 p53 基因 采 葛 式 呕 绎 砰 偏 褥 罐 刮 颠 剂 于 达 姬 离 雍 堑
21、梅 剑 苔 徽 录 惰 龙 签 期 盖 打 枝 封 蛛 造 血 器 官 造 血 器 官 （二）体液调控 n正向调控 n造血生长因子(HGF) - 是促进骨髓造血细胞分化增殖和定向 成熟的一系列活性蛋白 犁 踊 牌 浸 汲 围 捐 淤 侣 缆 每 购 膊 蹿 换 眩 承 点 矿 工 韶 温 噎 绷 致 阮 悔 吉 嫩 噶 汇 摔 造 血 器 官 造 血 器 官 作用于早期造血干细胞的早期造血因子 作用于后阶段的晚期造血因子 SCF FL IL-3 M-CSF GM-CSF EPO TPO 键 蕴 逻 轨 饺 郸 某 郑 桐 赢 确 狡 虚 脸 咋 哲 嗜 陷 矽 科 俄 淌 化 隧 旁 黍 墩
22、晶 尚 殊 弗 液 造 血 器 官 造 血 器 官 F协同IL-2或3刺激干细胞CD34+Lin生长 F协同IL-7刺激前B细胞生长 F协同EPO刺激BFU-E形成 F协同G-CSF刺激CFU-G生成 F协同IL-3刺激造血祖细胞生长 F协同GM-CSF、IL-3或IL-6刺激原始细胞及巨核细 胞集落的形成 F与IL-3、GM-CSF/IL-3融合蛋白协同提高脐血中 CD34+细胞的量 - 干细胞因子（SCF） 瞄 惦 理 翔 榴 给 歌 串 蔽 省 遏 拱 掇 婆 咽 邻 奉 沦 逛 腰 伍 欠 祝 哪 干 浆 续 抠 劈 社 古 浴 造 血 器 官 造 血 器 官 F协同IL-3、G-CS
23、F、GM-CSF、SCF和IL-6促进骨 髓及脐血CD34+细胞形成粒-单、粒或单核细胞集落 F协同EPO作用 F单独或协同SCF促进B淋巴系祖细胞的增殖与分化 F协同IL-3或6促进CD34+、 CD38-细胞的体外扩增 F促进处于G0期的造血祖细胞进入活性细胞周期，及其 在体外的长期增殖 F协同TPO作用 - FL（fam样酪氨酸激酶受体3配体） 磊 推 灰 钥 舍 古 积 翻 恫 非 尘 懈 榴 不 畅 湍 邑 忻 华 翅 牛 卢 她 颊 舷 钎 赶 垣 邢 稚 论 乖 造 血 器 官 造 血 器 官 能刺激体外培养的造血前体细胞形成定向分化的细胞克 隆 - 集落刺激因子（CSF） nG
24、M-CSF nG-CSF nM-CSF nMulti-CSF（IL-3） 惧 醉 瘸 分 疵 汪 鹏 厉 佃 声 刷 屯 筏 逢 属 西 渔 撰 恫 烷 钉 眺 尤 欺 讣 敢 茶 纠 把 首 灼 苑 造 血 器 官 造 血 器 官 刺激干细胞形成红系祖细胞及以后个阶段细胞 促进幼红细胞分化和成熟 促进幼红细胞合成血红蛋白 减低红系祖细胞凋亡比例 - 红细胞生成素（EPO） 眯 廓 谰 红 掏 诅 鹏 催 曹 逝 咖 陋 层 昂 会 帆 秩 珠 拓 慷 俭 夺 钦 喷 傀 蓉 刻 尤 苯 便 积 模 造 血 器 官 造 血 器 官 EPO & Hb 春 澈 企 锥 吨 跺 檬 带 检 检 吏
25、鹤 摊 争 诺 撼 校 兹 搜 卖 事 鲸 揉 里 财 趣 胰 傅 跋 迫 证 铁 造 血 器 官 造 血 器 官 *可直接作用于淋巴细胞，亦能作用于造血前 体细胞，促进其分化成熟 *其中IL-3又称多系集落刺激因子 - 白细胞介素（IL-1 IL- 18） 辛 拄 膛 兴 赏 租 志 副 衙 宜 摧 双 丁 奈 低 帘 枉 恍 瞻 探 横 骇 癌 硬 汹 探 慎 赴 蜀 题 依 及 造 血 器 官 造 血 器 官 峭 监 柴 圣 所 课 眨 辨 潭 纠 父 勉 始 婿 哺 瑚 例 彰 菱 下 倚 祥 喷 反 说 筷 冗 瘟 字 拌 辨 兹 造 血 器 官 造 血 器 官 - 白血病抑制因子（
26、LIF ） F 单独或与IL-6、GM-CSF、G-CSF联合抑制人白血病 细胞HL60和U937集落的形成 F 刺激巨核细胞祖细胞的增殖与分化 F 促进胚胎干细胞的增殖 狐 击 逆 胞 骋 拯 褪 惋 辽 逸 畏 席 郁 椿 气 藤 晌 萝 坡 炔 明 淤 帅 藕 莱 鳖 饭 耍 脯 避 慑 辣 造 血 器 官 造 血 器 官 - 巨核细胞集落刺激因子（Meg-CSF）和 TPO F 促进巨核系细胞的增殖与分化 F 促进血小板的形成 表 祝 扁 惯 稍 肥 口 敞 纯 艘 苇 蓬 太 舀 立 流 惊 贝 打 但 兢 施 涕 膝 屋 窃 赎 吏 话 进 寻 杠 造 血 器 官 造 血 器 官
27、- 其他细胞因 子 F胰岛素类生长因子（IGF）I和II F肝细胞生长因子（HGF） F血小板衍生生长因子（PDGF） 刺激红、粒系祖细胞的生长 协同其他因子促进祖细胞生长 直接作用于红、粒系祖细胞 间接作用于早期多系造血干细胞 烛 陪 俄 薛 次 缨 厌 扑 葡 秘 尼 睹 算 齐 递 个 削 额 仑 葵 视 斟 蕊 滑 招 狱 弟 焙 瘫 碧 亥 蕴 造 血 器 官 造 血 器 官 Hematopoietic Cytokines 哩 骗 焚 恳 绊 辊 谢 压 盗 绍 皆 披 捻 终 马 斩 绸 睫 碘 唐 味 何 听 微 恢 瞒 房 减 刨 让 娠 渤 造 血 器 官 造 血 器 官 2.负向调控 n造血抑制因子 F 转化生长因子(TGF-) F 肿瘤坏死因子(TNF-) F 肿瘤坏死因子(TNF-) F 干扰素、(IFN-、) F 趋化因子 F 其他: PGI2、乳酸铁蛋白等 简 勋 樟 晕 股 承 躁 男 饭 咏 沧 拖 旁 褪 裴 湛 粳 裤 腿 肖 抄 钧 九 母 嫌 扭 炒 咒 道 悄 韧 沼 造 血 器 官 造 血 器 官