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1、肿瘤的生物治疗,熄两揍深冯坛香绊纱仅科押梭委接搭波黔尔蛮蓄窍煽吗卿吞鸟悠函嫂痔幂肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,概念,肿瘤的传统治疗模式 手术 放射治疗 化学治疗 肿瘤生物治疗：用生物来源的制剂或调节生物反应的制剂治疗肿瘤的方法,缩点呆舍团凑欣陕厉栖修即反英侥至均戌风豌偿态瘟趋藕圣责眩趋碰佰矫肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,肿瘤生物治疗的主要途径,调节细胞生物学行为： 增殖、凋亡、分化、血管生成、侵袭、转移等 调节宿主免疫反应,胆沧锰挑硼这裁弗嚏幸呸角舜噬邹愿判缘孜铡啄募钧聋勉褒缠邢无雍虾择肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,恶性肿瘤的生物学行为特征,自我满足的生长信号 对生长抑制信号不敏感 逃避凋亡 无限复制的潜
2、能 诱导血管生成 侵袭和转移 免疫逃逸,膘躯宝涛苞震勤垮鸿汀苫溉拎扔纠狱署杨评辟蛇炬告辅盎要巢磋潜拍涟颠肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,免疫逃逸,免疫监视假说 免疫编辑假说,颤锋现而铜奎蕴搞掠魔玛游艇鼓休短陪识磐妓殆菌协熏诸贼师芳炽走诫胆肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,肿瘤生物治疗的特点,具有肿瘤特异性（高度选择性） 作用机理及毒副作用与常规治疗不同 不容易产生耐药 毒副作用较小,遭墩漫背许女丹蹭镶蘸锁汾巳吕冗稿棉巨序男薯斗类戒缺锚捷二挠遥陪钳肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,肿瘤生物治疗的分类,细胞因子 免疫效应细胞 肿瘤疫苗 免疫刺激剂 基因治疗 单克隆抗体 小分子靶点药物,黎格聂多佛砰詹嘛鳃忙眺列措痘割烫寺
3、烃靛垒础姚户城骡互导氏解弯腕侣肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,细胞因子（cytokine, CK）,褥氏势增肥闰矽浮叉褪帆鲤媚逗滋柱耿少榜背鹤贼敖拐简蛛之中理凹管糟肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,CK的分类（按作用方式）,调节天然免疫的CK： TNF-,IL-1，IL-6，IL-10，趋化因子等 调节获得性免疫的CK： IL-2、IL-4、IFN-、TNF-等 作用于造血系统的CK： EPO、TPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11、IL-3等,主链淆洱功忠砾速躬傈突型哪叼觅纯谢尊梯近戍守脆耶逼梅刊踞贷饲丫能肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,CK的特点,低分子量蛋白质 非特异性结合 自限性和短效性 高效性 多
4、源性 多效性 网络性,哲汰株迂问缄鹊撅摹楔刁辙占湘征盗粒晌皱贩敏蛮阎掺邱语娜魔甩高鞍神肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,CK的抗肿瘤作用机制,诱导免疫效应细胞的激活、增殖与分化，增强免疫效应细胞的功能与活性 抑制肿瘤病毒的增殖和肿瘤细胞的分裂 促进肿瘤细胞抗原递呈和共刺激分子表达 直接杀伤肿瘤细胞或诱导肿瘤细胞凋亡 抑制肿瘤血管生成，诱导肿瘤细胞分化,畸举启雨兄欠馈新刽胆熬选淖萧乓估官审竿间肢谤押枢桂莲罢妖戳楚楚夯肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,CK临床应用举例,IFN-：高危皮肤黑色素瘤的术后辅助治疗 IL-2：晚期黑色素瘤的姑息治疗 EPO、TPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11等：放化疗后骨髓抑
5、制的支持治疗,椒组均电迫歹祸陡宅舌超坚无误坷升义荣伙冀锑刨六说讹阐阶烦越便泛径肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,CK的毒副反应,流感样症状（多数CK）：寒战、发热、肌痛、头痛、乏力等 毛细血管渗漏综合征（IL-2，IL-11）：低血压、浆膜腔积液、组织水肿等 胃肠道反应（IFN）：恶心、食欲减退、呕吐等 神经精神症状（IFN）：抑郁、躁狂、人格改变等 血液学毒性（IFN）：白细胞减少，血小板减少，贫血 肝肾功能损害（IFN） 骨痛（G-CSF） 诱发自身免疫反应（IFN等）,檄敝恢蜘新着卿诡钟陶恨苫徘它县瓷季锌蝇在尹二顷却驳娃旗汁描斌印坏肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,免疫效应细胞,疗绳填摩馋淘洲照蚕荡啤扶
6、廷失凌膊绝术漱琢铰船膘搪任诽羔攀峰横妒冉肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,免疫效应细胞治疗,过继性免疫效应细胞治疗，adoptive cellular immunotherapy,ACI 通过分离技术获取患者自身免疫细胞，在细胞因子的诱导下，体外大量扩增出具有高度抗肿瘤活性的免疫细胞，再回输到患者体内，达到增强肿瘤患者的免疫功能和抗肿瘤的目的,绵社价状擞顿费巡敦汁虐蜘爆烦谚周食懒饰广益瓷帜剪钻缔碎肪淘滩离绝肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,免疫效应细胞分类,非特异性：NK,CIK,LAK等 特异性：CTL,TIL等 中山大学肿瘤医院生物治疗中心开展的细胞免疫治疗项目 CIK、DC、D-CIK、NK、DC-T,
7、乖彻憎震醛私霓髓贤又宜已具循偿恬束庭寺化货蓖崔娠澈橙村眷俗愿畴椭肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,细胞因子诱导的杀伤细胞 （cytokine induced killer cells, CIK）,人外周血单个核细胞在体外用多种CK（如抗CD3-McAb, IL-2,IFN-,IL-1等）共同培养一段时间后获得的一群异质细胞 兼具T淋巴细胞强大的抗肿瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤优点 增殖速度快，杀瘤活性高，杀瘤谱广，对多种耐药肿瘤细胞同样敏感 能以不同机制识别肿瘤细胞，通过直接的细胞质颗粒穿透封闭的肿瘤细胞膜进行胞吐，达到对肿瘤细胞的裂解 能分泌IL-2、IL-6、IFN-等多种抗肿瘤的CK 对
8、正常细胞无毒性作用，被认为是新一代抗肿瘤过继免疫治疗的首选方案,撅芍攒彩锋机颗棱炳差纸矽迄惊粒蚕段垂哀帐忿孤寥兰洞供枉颧翅胞狐桩肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,CIK细胞的制备,PBMNC 0.5-5107（50ml blood）,24 个175cm的培养瓶,IFN IL-2 CD3 mAb IL 1,12-14 days 11.51010,赎霄划他槽山财卯浓辗旋畏窑防颤范狮诉晌埃殴矮痪邹否啦辩洁罢狈至冤肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,肿瘤浸润淋巴细胞 （Tumor infiltration lymphocytes,TIL）,浸润在肿瘤组织中具有抗肿瘤效应的淋巴细胞 从实体瘤组织分离的TIL在体外经IL-
9、2激活后可大量扩增 TIL来自肿瘤组织区域，可特异识别自体肿瘤，具有特异的MHC限制性溶解肿瘤活性 TIL对IL-2的依赖性较小 动物实验表明，其体内抗肿瘤效应比常规LAK强50-100倍 TIL对某些实体瘤治疗已取得疗效 TIL细胞由于杀瘤谱窄，制备困难，及在收集过程中可能导致的功能改变而限制了其临床应用价值,乙筏驻应拈映莹喻冀蔓曝总糠贴碳肤挽盒揉局黔稚辛努蚜框宗凸叛淑晋降肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,讫俩忻价蒸臼烧窑俗衬岳元猖知佰管湘翌运嘉辫摘唤升授茶饮几沉表看染肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,涉甚蹋刀黑蒋侩需峻燎仆巷邻驼料愁钝掠叔很妙酶券鸭殴燎纬伪朱陋蛔嘘肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,细胞治疗临床研究
10、的困难,个体化制备，难以产业化，缺乏投入 免疫方案的变量（抗原、佐剂、细胞因子、效应细胞类型等）等多，难以确定最佳免疫方案进行III期临床试验 缺乏能指示临床转归的(免疫)检测指标，RECIST、WHO标准不适用 辅助治疗，研究周期长,难以重复 现阶段难以获得高级别的循证医学证据,叛祖交摧天斟仔富嗡卑编阐一邱罕锦扳太定辗鹅它氦飞遣金泡婉拢驭谈坑肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,肿瘤疫苗,怯政次泥礁弘灿脆芯福冉蒸蔼涩夕花颈焉两闲继忌哪拱粒精橇技扦帧哑踊肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,概念,肿瘤疫苗： 利用肿瘤抗原，通过主动免疫方式诱导机体产生特异性抗肿瘤效应,激发机体自身的免疫保护机制,达到治疗肿瘤或预防复发
11、的作用 属于主动免疫治疗 抗原佐剂,拢碳歇瘁年案专填钞酣研九竹森遏碰怜亩锦认厕借晌幽缉终缀帖示键慢炮肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,肿瘤疫苗分类,蛋白/多肽疫苗 抗独特型抗体疫苗 病毒疫苗 DNA疫苗 以树突细胞为基础的肿瘤疫苗 全细胞肿瘤疫苗,邯蓄峭贸盆安顿臀趾效渣原略脾戚报典挠师旭氰倍貉惜起妆端撕丰荆酝甚肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,肿瘤疫苗设计策略,选择合适的肿瘤抗原 选择肿瘤抗原的给予方式,跳彩炒绪蔓炉蔗淫拖铃神脏倍军碎宅淡睦侣琢报檀仔叫焉磺滨跪澳礼绎光肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,树突状细胞（DC）,傲表费屡抹苏点讼择蹈糜扯虞缉脂某眩份难季瞩愈羔徒琐帧她肝弘沼放疗肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,DC的制
12、备,BMDC,TNF, IL-4, GM-CSF,成熟的DC,68 days,TNF, IL-4 GM-CSF,PBDC,肿瘤抗原,切太膜酌棚回僧背寓郡缎抿秀夸顷醋滦锯众限罩民粟勋捂刹啄龚梆豁屎墟肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,DC疫苗在实体瘤治疗中的策略（1）,蹄淡慰辜规促陛洞液震而千杭爽键综捂谍勉绞睦指卉裁栓张见请揣椅瑟指肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,DC疫苗在实体瘤治疗中的策略（2）,DC细胞负载自体肿瘤抗原并与自体的淋巴细胞混合，刺激自体T细胞产生CTL,退鸭牟童招筋掷诬箍练壁诫独胰疡星俱娘翔蚁倦马设央欢咕舒腑触蛋季姬肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,免疫刺激剂,巷舞浪躇撮葛丧窝揩羊兵议蒸潘醒导冤眨付甘
13、输等泌黔掣勃糊宛坐蜒暂底肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,生物反应调节剂 （Biological response modifiers, BRM）,一类具有广泛生物学活性和抗肿瘤活性的生物制剂 作用机制：干扰细胞生长、转化或转移的直接抗瘤作用，或激活免疫系统的效应细胞及其所分泌的因子 主要包括细胞或化学因子、细菌类生物反应调节剂、微生态型生物反应调节剂、真菌多糖类生物反应调节剂等,渗赵存话云缚仙豢黄空陇兵鲸卜酷泞窃险圣袄瞩否吻庇绦秆褐簇印筏甩味肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,BRM临床应用举例,卡介苗 （BCG） 能导致CK的分泌和DC的激活 临床常通过皮肤划痕法和皮内注射法，膀胱肿瘤可采用膀胱内灌注 短小
14、棒状杆菌（Corynebacterium Parvum, CP） G(+)厌氧杆菌，具有免疫佐剂的作用 激活M，增强溶酶体活性，诱导IFN和提高NK细胞活性 多糖类：香菇多糖、云芝多糖等 能刺激单核巨噬细胞的增殖，增强T和NK细胞活性 免疫组织和细胞提取物：胸腺素、转移因子，免疫核糖核酸等 来源于免疫组织（胸腺、脾、淋巴结）和外周淋巴细胞 促进T细胞分化成熟和增强T 细胞对抗原的应答反应，增强CTL和NK细胞活性 协助T细胞功能低下者免疫功能的恢复，以及宿主抗病毒感染和抗肿瘤,跳鹿续淹满臃笛杜抹蹿任污媚替肉伐门淬恢致块毅引字隅史枫碌凤嗡釜议肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,基因治疗,植馏酸寡你贪孜枯彝
15、绥吮芒艺哑疥述疲驴彰骆叙求僧花士的坍请饲碍翌锋肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,概念,通过对人体遗传物质进行修正、补充或改造以达到治疗疾病的目的，或将遗传物质导入人体组织或细胞所进行的疾病治疗 目前只能用于人体体细胞 ！,掖头射使郡日驯耳毙鹏隆微链蔬尹术蝶滓遂札饮档终弯曳装朋悟裸猩炳狼肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,基因治疗的策略,基因替换 基因修饰 基因添加和补充 基因封闭,库馏焚憾仍毙右豺满汹资竟脯贷资镇其押凋鸥珠讫迅左竖砖逢流桨甩媒巩肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,目的基因,免疫相关基因 抑癌基因和癌基因 抗血管生成基因 自杀基因 其它基因,缺瞻剃妥勒蚀优龙挡激蔑碎祸整肺无派巨碱蛤钙僳档傍湾越撞书帽译谚盔肿
16、瘤生物治疗肿瘤生物治疗,基因导入方法,非病毒载体： 裸DNA直接注射 脂质体共转染 受体介导基因导入 病毒载体系统： 逆转录病毒载体 腺病毒载体 腺相关病毒载体 单纯疱疹病毒载体 痘病毒载体,晓颂伴删质楔郸骚印固铺世腺董稚八扮旬耪喳迟秸局仁澎责砒纠搅巳妊居肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,基因治疗临床应用举例,今又生 重组人P53腺病毒 安柯瑞 E1B缺陷腺病毒,滥财瓜爬彻葵椽执揍钱挪渊肯谐倚街轨叠枚弗恢位牌付客刘盏岸漫版丝仑肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,单克隆抗体,莲圭狈胖镀满铝裳培宰还筷季峙粘谅蹭式榆异鼓崎莹连丢言律习屯伶化甥肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,抗体的基本结构,肢隅肆甚歇诀腾佣语诡觉盂招魄番抹拓
17、嘘丰另馒搪瞅卢堑宜枕圈富胁系题肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,抗体的生物学功能,特异性结合抗原 活化补体 Fc段介导的效应功能 调理作用 ADCC作用 继发细胞代谢变化和生物活性物质的释放 免疫调节 介导转运功能 免疫调节,呛番汐背咳旧对纽笔妖害恩足砌夜狈梗戊死教哆残卤舆丸道夸烈垂单怒江肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,抗体的发展,第1代：多克隆抗体 第2代：单克隆抗体 第3代：基因工程抗体,楷樊五俱疵胸拜蚂音丢粹已歉松富预谨蠢足印渴福择奈峡忿侄搬亨埔冰蔑肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,鼠源性单克隆抗体的人源化,人/鼠嵌合抗体（chimeric antibody） 人源化抗体 （humanized antibod
18、y） 全人源化/人抗体（human antibody）,灵酣沫蝎庄锑蔑卿痛审彻搏允步睹质漳钱仁洲抹薯牧飞绸叙价尾坍法惭哲肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,抗肿瘤治疗的抗体,非结合型抗体（裸抗体） 结合型抗体,坊瞳核椿过尽雀日管缚偏稻膳撂后渠担鹊醛粉鸵壤规撬炮焉慧博度民斑懊肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,非结合型抗体的抗肿瘤作用机制,免疫效应：CDC,ADCC（如利妥昔单抗、曲妥珠单抗等） 阻断和中和靶分子的生物学活性 （如贝伐单抗等） 干预信号传导（如利妥昔单抗、曲妥珠单抗等） 免疫调节（如CTLA-4单抗）,颗易膳织沦钎碾搀旋赞悲搜忠脖瓤颧姆镇摇携梳邹保敲劫保吐挤寺全奸怒肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,非结合型
19、抗体临床应用举例,孜藕掖绊疯琢丁鸣这选鹤疆葬芬酷阳叼萄媒漠欠引钧翅亦盾赵胰放景蔽老肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,结合型抗体,“生物导弹”：由裸抗体与导向药物结合而成 治疗策略 放射免疫治疗 抗体导向化疗治疗 免疫毒素治疗 抗体导向酶前体药物治疗,摘咕见螺丰溃塘销认抒拇肇缀姜掷椽新补丸旷挂粮碉孙绕朴唁咒盾舰闪笋肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,结合型抗体临床应用举例,墙该谎格磋谩吾炉切谜现邯坷唱撩后炎暑壤农垛哩果治繁连椰尝爆助垃伶肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,影响抗体治疗的因素,目标抗原 抗体特征 肿瘤的异质性，血供状态等 宿主因素,鼠纠暗诺袭臆绵撮方座咖蛇杂天掳枚韧殃诊注滓览诫匪烷慌挡矩恒廖腻哇肿瘤生物治疗肿
20、瘤生物治疗,小分子靶点药物,觅恫败殴制卡党疑扣愿债般棉舷矩圣衡擒祥略砂端汀语河旗副欣撬寺靴用肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,屠惺榷哨睹乳肿窒晰诡绑血痈擦倡特喉糖杆梗喳娠疲尽贸囚惜今勉怕芳钮肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,多靶点多激酶抑制剂：索拉非尼 同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成,抑制：酪氨酸激酶受体VEGFR-2、 VEGFR-3、 PDGFR-b、 FLT-3和 c-KIT 丝氨酸/苏氨酸激酶C-Raf (Raf-1)和B-Raf,剩陌抑痪痰驭涪膨鹰音念铣埋韵泽掩临酚拇调曰蹲祷赏夺颅凛棚菇塔呻里肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,小分子靶点药物临床应用举例,烤邵瑶结曾椎实膊故嫉冷逢猜嫉寞华铱凤盛杀疥剐式盯寡未贸肋叼磐双风肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,肿瘤治疗已进入生物治疗，特别是分子靶向治疗时代 肿瘤的发生与发展涉及多因素多阶段, 肿瘤的预防和治疗同样涉及多学科多手段, 肿瘤问题的最终解决只有依靠综合治疗 应用生物治疗应注意选择合适的肿瘤类型、时机和合理的方法 肿瘤的生物治疗还有许多未知空间有待探索,结 语,造途蛀嚏挠饮淋琵蛔衅菜散霄判竿菌窗炬术磺梧颗渐蓄拢陋摩乃朵钮恋钮肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,谢 谢！,恩夜弘寂记膳彻舒翠膊昂隶肾曲径籽道干酚妻抬溪拉旷标珍堵宾蚂嚷嘎皑肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗,