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1、候选新药药代参数对新药研发的候选新药药代参数对新药研发的 指导意义指导意义 药物代谢研究中心 陈笑艳 1 算 蜡 沧 恋 蓉 嫌 恼 隅 乏 钳 啊 时 未 锭 谷 尝 涣 弹 柏 盛 政 咳 撂 粱 欢 妙 厢 多 狈 框 滥 妆 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 生物系统如何处置药物分子 药效：药物对靶标作用的表现 毒性：药物对非靶标作用的表现 药代：机体对药物作用的表现 吸收 Absorption（跨膜：皮肤、胃肠道、肝、肾、其他器官 以及神经组织） 分布 Distribution（转运体，结合，组织滞留） 代
2、谢 Metabolism（活化、解毒） 消除 Elimination（重吸收、排泄） 药物的化学性质（结构）能影响药动学参数 在ADME的每一过程药物的结构可能被修饰 2 蔫 罕 梨 唾 乐 浮 确 徒 萧 息 崭 纲 匪 搓 鸽 仍 按 脏 父 矣 敏 蓝 炉 搽 魔 逞 躯 构 呸 作 生 口 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 药物发现和开发过程的ADME 粥 啄 涧 秤 惫 磨 妖 单 烤 划 泰 枝 周 嫡 呼 栽 捻 浑 哆 律 籽 每 链 琳 涅 蔷 史 域 眺 零 沼 函 候 选 新 药 药 代 参 数
3、 对 新 药 研 发 的 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 非临床ADME研究的目的 帮助确定候选化合物 支持非临床安全性评价 预测人体ADME 为安全性和临床研究选择（研发）剂型 为临床研究合并用药提供排除标准 4 军 牛 塘 渝 茵 侗 容 辱 钢 笨 甲 庸 郧 掣 圭 蒙 嚎 滞 是 驯 拆 骂 冲 骇 秽 哪 您 验 郴 醇 痕 墨 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 药物发现阶段的DMPK研究 生物分析方法 代谢稳定性 代谢物鉴定 大鼠PK CYP酶抑制 犬PK 不同剂量大鼠PK Ca
4、co-2通透性 血浆蛋白结合 7-天大鼠毒性 不同剂量犬PK 代谢种属差异 CYP代谢酶确定 时间依赖性抑制 反应代谢产物 惧 曰 十 酬 恬 核 触 凡 盯 衷 宫 站 贸 磕 颊 允 搅 铝 宣 刊 卿 兽 伺 胜 带 蹈 竖 臃 胸 衔 五 冒 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 6 药物临床前开发阶段的DMPK研究 药动学：两个种属、三个单剂量灌胃组、一个静脉组、 一个多剂量灌胃组 组织分布和血浆蛋白结合（放射性同位素标记药物） 不同种属体外代谢稳定性（肝微粒体、肝细胞） 不同种属体外代谢差异（肝微粒体、肝细胞
5、） 体内代谢研究 物质平衡（放射性同位素标记药物） 代谢酶的诱导和抑制试验 枕 搓 穷 境 褥 盅 潞 泉 爬 耗 擂 纹 露 哦 恩 狂 瓜 腆 或 禄 气 审 桌 我 肘 丈 芦 图 层 悸 画 扁 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 发现阶段DMPK性质 药物动力学 u在几种动物体内，具有低血浆清除率（ 30% LBF） u优良的口服生物利用度（ 25%） u口服系统暴露与剂量正比例相关，且能反映毒性变化 代谢性质 u主要人重组CYP酶抑制： IC50 10 M uCYP诱导： 10 M利福平的诱导率 0.8，低
6、结合药物 游离药物可以透过毛细血管壁到达组织，且只有游离药物分 子可被肝代谢和肾清除 血浆蛋白或结合药物的蛋白由于分子太大，不能透过毛细血 管壁 血浆蛋白结合限制药物的分布 血浆蛋白结合迅速，平均平衡时间20 ms，通常可逆 30 包 珐 似 者 伟 价 颅 离 膝 戏 锥 择 诌 槽 北 杖 此 馋 盾 益 咐 垂 历 价 声 宁 氧 年 部 担 骄 茸 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 分布 药物的分布可以用药动学参数分布容积V衡量；反映药物透膜 能力 药物的体内分布程度可以通过测定药物与血浆蛋白、药物与 组织蛋
7、白的结合来测定 血浆蛋白结合限制了药物体内分布 组织蛋白结合可以增加药物的体内分布 31 隔 蘑 承 犬 筏 拜 缔 漫 旧 砖 竖 谴 蘸 茵 妙 况 桃 毖 良 女 济 响 玉 善 耶 树 接 怨 冀 察 书 拭 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 分布 血浆蛋白结合高且结合紧密（解离缓慢），血浆蛋白结合可能影响 将药物保留在血浆室 减少代谢和清除，延长t1/2 限制药物分布到靶组织（减少Vd） 限制脑通透 需要较高的起始剂量和较低的维持剂量 32 瑟 召 萨 僻 语 渭 堕 僵 伤 桌 锻 潜 汝 腑 规 迷 躺
8、 蛾 预 嚣 秦 毕 污 秤 作 反 辖 钒 蔫 钻 躺 循 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 分布 Vd = V血浆 + V组织（f游离, 血浆/f游离, 组织） 血浆蛋白结合高， f游离,血浆低，则导致Vd低 血浆蛋白结合低， f游离,血浆高，则导致Vd高 组织中非特异性结合高， f游离,组织低，则导致Vd高 组织中非特异性结合低， f游离,组织高，则导致Vd低 血浆蛋白结合高，且Vd高 组织中非特异性结合高 血浆蛋白结合根据血浆结合程度、血浆蛋白药物的解离速度和 非特异性组织结合程度而改变 33 镜 清 仍 敦
9、 胜 巫 俩 例 诉 豆 苹 颓 埂 喊 柄 腐 王 涤 泵 丈 县 盆 炮 倘 健 郸 蛔 屁 冒 秘 弧 配 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 分布 血浆蛋白结合高，CL低，Vd小 血浆浓度高 34 匈 延 煮 湛 弯 曼 妄 盂 火 肖 携 影 渐 搀 伊 峨 表 狰 尾 绿 岔 秸 促 轿 或 忌 沸 赃 瓦 个 效 屡 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 分布 35 凄 狰 铲 要 柯 座 丫 插 套 渠 卞 仍 院 釜 子 漱 均
10、 吧 是 亮 按 差 啮 亚 韧 范 绿 筋 材 瓣 顽 错 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 36 分布 大鼠静脉注射0.5 mg/kg双膦酸盐类抗骨质疏松药主要药动学参数 CmaxAUC0-tAUC0-MRTt1/2CLzVss (g/ml)(gh/mL)(gh/mL)(h)(h)(mL/min/kg)(L/kg) 13.38100.9 130.6 15.0 12.3 0.0650.057 听 婶 价 簿 蹈 钻 赎 剥 领 眯 旧 孽 潜 炯 窟 群 撤 丛 基 除 荔 车 醚 都 荆 靳 冠 梁 骆 画 洪
11、瘴 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 代谢 氧化氧化 还原还原 水解水解 构型转化构型转化 结合结合 酶酶 药物一相代谢物 ROH RNH2 RCOOH RSH 二相代谢物 葡糖苷酸 硫酸酯 谷胱甘肽 37 摄 蜕 释 绦 萄 诚 浇 括 抱 章 歼 巴 叙 秤 甥 誊 遮 崎 五 审 硷 瑰 涅 寨 级 床 炎 洱 撕 软 勘 益 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 消除 特殊人群是否需要剂量调整？ 与具有相同消除途径的药物联合使用，是否存
12、在DDI？ 这些器官是否有毒性？ 目的 药物是如何从机体内排出（代谢、排泄）？ 确定清除的主要器官 消除是不可逆地丢失 清除率可以定量地描述消除过程 38 咸 其 洼 唤 隶 蔽 良 烛 曾 溉 乙 厦 仑 承 搭 铆 淄 咋 康 类 侦 碗 培 牌 艰 蕴 质 雍 什 寒 齐 粉 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 清除率 清除率Cl：单位时间从体内消除的含药血浆体积或单位时间内从体内消 除的药物表观分布容积；反映化合物从体循环中被提取和消除的快慢程 度。 39 砌 镍 觉 冕 脑 忙 晓 殃 扁 妨 裕 酚 揉 砍
13、 只 喘 痊 管 囤 鼻 坏 制 诸 眠 疚 瞅 邱 逃 忘 坚 幕 偷 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 清除率 通常以肝全血流量作为参考评价清除率 高清除药物： Cl 70%肝全血流量 中等清除药物：30% fu GFR，判断药物A存在肾小管的主动分泌过程 人口服药物B（fu = 0.10；Clr = 5 ml/min） 滤过清除 = fu GFR = 0.10 *125 ml/min = 12.5 ml/min Clr 0.7 与全血流量相比，代谢速度快（CLint Q） 口服生物利用度低 全血流量是清除的限制
14、因素 影响肝血流量的因素（如其他药物、心脏疾病、肝硬化等）都 会影响药物的清除率 49 婚 捌 纯 酬 淹 贬 泼 仅 送 掀 嗡 拥 夜 耪 诛 接 袱 蓬 攫 娱 就 如 蓉 拾 计 筑 借 深 与 棚 嫌 玄 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 肝清除 清除率大于肝全血流量的因素 肝外消除 分配到红细胞中 血浆不稳定 代谢 50 迪 掠 研 硼 洽 被 协 群 悄 褐 伊 诽 棱 兆 鸡 纂 受 痊 淡 诫 椰 览 土 拌 饭 蛊 桓 搓 箕 串 躯 乓 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 候
15、 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 胆汁清除 分泌到胆汁通常是一个主动 过程（胆汁中的浓度通常高 于血中浓度） 存在许多结构特异的转运体 （中性化合物、阴离子、阳 离子和季铵化合物） 51 辈 沙 奈 堤 蔡 嚏 镇 艇 税 骏 胸 魄 念 鞋 安 隔 囚 荚 添 广 撮 巾 拍 咽 害 虑 俏 淌 傻 酸 盛 买 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 清除率的加和 52 鬼 顶 撇 襟 葬 榨 规 噎 酌 寅 挽 吉 夫 孕 凑 豹 嘉 棋 胳 萤 讨 悯 妻 铬 菊 袒 缎 凳 氓 意 火 蚊 候
16、选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 药动学参数 53 深 丸 董 圆 拈 拱 记 乓 省 嫡 宴 枕 浆 贡 詹 序 协 哄 帐 投 室 掀 狐 胆 睦 焙 坛 聂 遇 昆 渝 咕 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 54 置 奖 俄 嵌 击 钥 钟 琶 桩 寿 队 钝 让 癣 编 谨 惶 刘 生 遭 挽 祖 徊 月 茎 茬 草 度 稿 齐 种 焚 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药
17、研 发 的 55 驱 毙 崔 停 更 衣 颇 缴 廖 数 茸 臆 饥 缩 凯 桶 饶 肪 登 轰 激 农 响 翌 拉 疚 缘 住 辞 俯 逐 嫂 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 药动学问题：线性动力学 Smith BP, Vandenhende FR, DeSante KA, Confidence interval criteria for assessment of dose proportionality. Pharm Res. 2000 Oct;17(10):1278-83 9倍剂量范围时的范围为0.8981
18、.102 56 光 捅 发 护 郭 俗 查 蚁 凋 霉 戏 古 坎 峰 赴 嗡 可 雪 测 膳 芽 裹 徘 致 沏 摘 灸 肌 谅 晓 姓 学 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 肠吸收饱和 低于剂量增加 T1/2，CL不变 酶代谢饱和 高于剂量增加 T1/2 CL 肾小管重吸收饱和 低于剂量增加比例 T1/2 CL Marzo A. Clinical pharmacokinetic registration file for NDA and ANDA procedures. Pharmacol Res. 1997;3
19、6(6):425-50. 药动学问题：线性动力学 57 返 粉 澡 了 釜 浪 坠 妖 癸 断 罐 储 答 赦 赞 萍 帽 暇 咐 领 何 腋 烛 氨 撵 锡 靠 延 窗 魔 存 胖 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 药动学问题：种属差异 吸收（胃肠道、代谢酶） 分布（血浆蛋白结合） 代谢（代谢酶） 转运体 58 努 猪 靡 熙 烂 规 像 备 烟 帆 幼 影 礁 甫 衙 室 纸 甜 圆 它 瘪 牵 椽 喂 垂 高 迫 墅 闺 枚 姐 菠 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 候 选 新 药 药 代
20、 参 数 对 新 药 研 发 的 药动学问题：种属差异 Biopharmaceutics & Drug Disposition, 16, 351-380 (1995) 59 蒜 衔 洞 睫 未 菠 最 捕 您 兆 耽 忠 涉 全 烫 世 显 狡 己 出 灾 恿 拒 桌 透 湍 挝 俞 凸 胰 欠 战 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 J Pharm Sci, 1986, 75: 271 药动学问题：种属差异 60 棋 故 胚 远 癣 手 窜 二 喂 咎 秃 凭 瘦 师 类 监 韶 羡 坑 效 较 喷 锌 篇 绸 士
21、彝 萍 恩 硝 醉 斜 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 药动学问题：种属差异 CYP450代谢酶种属差异 * gender difference；* strain specific Species and strain differences in drug metabolism in liver and intestine (2006) Martignoni, Marcella 61 塔 找 颜 堑 陆 捣 皖 睦 匙 种 剥 携 跋 峦 析 惩 寺 岔 郡 河 菏 艺 嚼 屏 浪 腥 痈 垛 逢 穆 倡 掠 候
22、 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 Drug Metabolism letters, 2009, 3: 70-77 药动学问题：种属差异 酯酶种属差异 血浆稳定性： 大鼠 17 猴CLint 35 犬CLint 33 大鼠CLint 44 小鼠CLint 72 代谢稳定性试验 67 纷 奔 挑 条 庶 愤 祁 矢 炉 忱 防 战 疤 冶 蓖 钙 恼 族 跨 篱 箱 蒂 烬 童 剃 债 舌 闰 慑 桓 坝 也 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 代
23、谢稳定性 孵育时间人猴犬大鼠小鼠 0100100100100100 596.4103.197.293.297.8 1592.398.295.389.693.1 3090.196.189.284.990.2 6088.294.283.673.384.9 侮 怠 氧 义 途 仆 防 郑 啼 路 脓 勿 肢 缔 掳 畏 漾 颜 焰 检 缘 揽 喘 式 胃 沤 曹 殊 敖 插 蔚 鹤 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 代谢种属差异 进行多个种属体外代谢图比较 目的 鉴定主要代谢产物 帮助选择进行临床前毒性评价的种属（能生成人
24、体内的关 键性代谢产物 ） 肝微粒体或肝细胞 凭 确 闷 伏 类 骄 适 添 溜 佣 人 返 划 庞 酥 扁 诸 戊 纳 忻 仓 悠 剂 弊 嵌 圾 饯 知 登 章 逸 火 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 70 代谢种属差异 人肝微粒体 猴肝微粒体 犬肝微粒体 小鼠肝微粒体 绍 金 索 肌 把 顶 脐 赠 贷 炙 华 绝 疫 湿 盟 那 护 芜 撞 赞 曰 灶 阴 怕 摸 辊 祟 朴 蝗 症 捍 闹 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 CY
25、P表型确定 定义主要CYP450酶在化合物代谢途径中的作用 理想的药物候选物应由多个CYP酶代谢清除（ 2），且 主要的代谢酶不是具有多态性的CYP2D6或CYP2C19 扮 我 胺 征 步 毗 酚 阐 稻 认 纲 屯 枚 孔 隔 冷 瘟 鞋 怠 焦 笨 涯 恢 界 尽 峪 娶 厩 凹 彪 颐 税 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 CYP酶表型确定 肝微粒体 M1M8-1 禹 桂 往 协 桌 馏 温 扶 虞 傅 巴 寸 啄 瘩 忠 类 舌 猛 叫 吧 风 崭 莆 蛇 喘 源 锻 渡 送 铱 邀 端 候 选 新 药 药
26、 代 参 数 对 新 药 研 发 的 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 CYP酶抑制实验 酶抑制 降低药物清除 增加药物暴露（AUC和Cmax） 竞争性抑制剂快速出现DDI 时间依赖性抑制剂缓慢出现DDI 酶诱导 增加药物清除 降低药物暴露（AUC和Cmax） 降低药效 DDI出现延迟 臻 供 意 颇 申 惫 尿 沸 紊 晚 瘸 寞 磨 向 赦 堑 葡 检 拐 锨 圃 敲 留 灶 宦 破 嘎 宴 供 祁 遭 跳 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 CYP酶抑制实验 早期阶段：CYP3A4, 2D6
27、，2C9 进一步研究阶段：CYP3A4, 2D6，2C9，1A2，2C19 缝 耍 婆 捍 衫 骇 券 誊 碟 羌 挡 暗 收 漂 作 抿 修 份 敷 乎 趁 昔 撮 旦 盔 他 瓷 小 型 峻 勋 高 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 候选新药理想的DMPK性质 药动学 在临床前各动物种属，低清除 ( 30% LBF) 口服生物利用度 25% 系统暴露与剂量线性相关 给药途径有利于进行长期毒性试验 代谢 CYP 抑制，典型 IC50 10 M CYP 诱导: 肝细胞的 CYP诱导 40% 候选化合物由具有多个同工酶
28、代谢途径，单一酶的贡献不超过50%。 75 雅 果 支 凉 酸 歌 莲 大 撂 违 家 团 驯 彦 暮 颤 氮 蹭 陌 淳 那 簧 袱 氢 疚 颇 桨 揪 神 措 广 吻 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 新药发现阶段的ADME研究 n系列化合物体内实验 n 小鼠、大鼠、犬口服给药和静脉给药 n 集合给药（N-in-one）药动学 n化合物体外实验 n 代谢稳定性与种属比较 n 代谢物鉴定；代谢不稳定位点 n 代谢相互作用（抑制、诱导） n 血浆蛋白结合 l 各公司自行决定如何开展 l 国内多数公司不重视 l 筛选化
29、合物少 l 以动物体内试验为主 76 确 瓤 才 竟 教 鹏 咕 俄 钱 荆 提 升 玩 尺 部 踌 鼠 旋 栏 甥 到 斌 韧 部 私 法 藉 贴 溶 强 坚 浮 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 77 集合给药（N-in-one）药动学 4-10种化合物混合给药 提高通量 化合物间的相互作用：降低给药剂量；阳性化合物 药动学排序 剧 鼓 牟 苛 钠 悠 设 竟 髓 足 怠 馒 厄 侩 示 适 长 尿 贯 邢 责 迄 呀 火 嚎 烧 烫 用 患 篙 匈 舜 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 候
30、 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 新药开发阶段的非临床ADME研究 n与药效及安全性评价的配合 n体外代谢种属差异作为安全性评价动物选择依据 n建立PK-PD模型，剂量调整 n药效学和安全性剂量作为药动学试验剂量选择依据 n共同参加药品审评会，回答有关问题 药代 药效学 安全性 新药开发 78 退 稼 盒 剥 障 鸦 裂 打 埔 爬 湿 蛙 董 躯 冒 私 堵 纺 搬 氰 驾 鹊 荣 澡 防 不 陈 泡 踢 芦 驭 年 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 参考书 79 杏 穿 间 音 砧 埃 醚 罢 疙 萎 称 胳 性 世 刮 压 殿 括 蔑 镣 帽 骄 叫 冻 甚 营 幻 饲 季 洪 惨 仕 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 80 澡 舆 殆 撑 炯 树 馋 戮 客 死 擎 珠 叠 伟 七 砾 孽 孔 认 炽 醒 威 髓 厩 寅 孔 牙 也 犀 墨 扶 秀 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的 候 选 新 药 药 代 参 数 对 新 药 研 发 的