CLL指南-final.ppt

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1、中国慢性淋巴细胞白血病诊治指南 纪春岩教授,朔送蔽掺煎隘颤通守沟裁货钟拖虾暗桌卧补粤方跌段醒别觉朔季株南椭偿CLL指南-finalCLL指南-final,近年，慢性淋巴细胞白血病（CLL）的基础研究、新的预后标志、诊断标准及治疗等方面取得了巨大进展，为提高我国临床医生对CLL诊断、鉴别诊断及规范化治疗水平，中华医学会血液学分会制定了此指南。,中华血液学杂志,2011,32(7):507,简介,屉朵繁扒缩辫噶吞头蛮袁盆碧腔腿融釜概僵捡样戈刚驰拨蜗串蒂骨随擎使CLL指南-finalCLL指南-final,定义,慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤

2、，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。 所谓的T-CLL现归为T幼稚淋巴细胞白血病（T-PLL）。,蝗努盗递再袋予磐钧羔湿魔众调雷邯胡秒包娩袁切悲涛掖寇宁炔酝狄傅沽CLL指南-finalCLL指南-final,临床表现,中位发病年龄在65岁左右，起病缓慢隐袭，可有疲乏无力、体力下降、盗汗、食欲减退和虚弱等表现，疾病晚期可出现体重减轻、反复感染、出血和严重的贫血症状。 80%以上患者有淋巴结肿大，50%的患者有轻到中度的脾脏肿大，部分患者疾病晚期可有肝脏肿大。胸骨压痛罕见。部分患者可出现皮损。 CLL易并发自身免疫性疾病，20%的患者直接抗人球蛋白试验阳性，其中近半数有自身免疫性溶

3、血性贫血（AIHA）表现。 少数合并免疫性血小板减少症（ITP）、纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）。 10%15%患者转化为侵袭性淋巴瘤/白血病，最常见转化为大细胞淋巴瘤，称为Richter综合征。,健所鸿屡滦我毗表赞渤杠腔浇矣腰拟佣叮妈釜牺丁龚树晾日叮碘廊屈喻菩CLL指南-finalCLL指南-final,诊断标准, 外周血B淋巴细胞计数5109/L，且3个月。B细胞5109/L，存在CLL细胞骨髓浸润所致血细胞减少，也可诊断CLL； 血涂片中的白血病细胞特征性的表现为小的、成熟淋巴细胞，胞质少、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集。涂抹细胞也是CLL的特征。外周血淋巴细胞中幼稚淋巴细胞55

4、%； 典型的免疫表型：CD5+、CD10-、CD19+、FMC7-、CD23+、CD43+/-、CCND1-。表面免疫球蛋白（sIg）、CD20、CD22及CD79b弱表达（dim）。白血病细胞限制性表达或轻链。,备注：B淋巴细胞5109/L，存在CLL细胞骨髓浸润所致血细胞减少，诊断CLL；免疫表型不典型CLL：sIgbright,CD20bright,CD23-/dim FMC7+,IHC检测CCND1或FISH检测t(11;14),哀杉瑶警聋链米埠生承菌膨惩去陡割赁隘撩乘资闯区革究进靴单砰嘎烤妆CLL指南-finalCLL指南-final,诊断标准,SLL：与CLL是同一种疾病的不同表现

5、。具有CLL的组织形态与免疫表型特征。诊断标准：淋巴结和/或脾、肝肿大；无骨髓浸润所致的血细胞减少；外周血B细胞5109/L。 单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）：MBL是指健康个体外周血存在低水平的单克隆B淋巴细胞。诊断标准：B细胞克隆性异常；B淋巴细胞5109/L；无肝脾淋巴结肿大（所有淋巴结1.5 cm）；无贫血及血小板减少；无LPD的其他临床症状。根据免疫表型将分为二类：即CD5+MBL（CLL样表型）或CD5-MBL（非CLL样）。,哇晤酋泻臆聂牙话归孙曰酌柠揉跺策馒蔓镀禾摩泊鸥赋盲蹿莎核膳价化串CLL指南-finalCLL指南-final,CLL积分系统,CLL：3-5分；非CLL

6、B-LPD：0-2分,CLL典型免疫表型：sIgMIgD,CD5,CD19,CD20(weak),CD22(weak), CD79a,CD23,CD43,CD11c(weak),CD10-,CCND1-,FMC7,CD79b,Moreau EJ,et al. Am J Clin Pathol,1997,108:378,岂栗涌榜牡今戈腋腿番人本漱介耻仿征蛇丫急惫城亚桂摩因坐奴歇刽椎误CLL指南-finalCLL指南-final,分期：Rai和Binet分期系统,外周血淋巴细胞15109/L（持续4周）和骨髓淋巴细胞40% 淋巴结区包括： 头部和颈部，包括咽淋巴环；腋窝；腹股沟；可触及的脾脏；可触

7、及的肝脏。 体检！,秉越党郎础陈聚酶瓮海尉葵垦焰采讽枚狂镍炭墒吸员纬三囱足翠蛆攒距距CLL指南-finalCLL指南-final,预后评估,间期细胞遗传学（FISH）,IGHV基因突变及其流式替代标志,VH3-21基因使用,阳性标准？；治疗前、换方案前重复FISH检查,押椰管惋削靠魄驳屋旦歼宴崔赫哀做畅弟架贮够挺倦恫逾毅坪景莲柏静秀CLL指南-finalCLL指南-final,鉴别诊断,B幼稚淋细胞白血病（PLL） 毛细胞白血病（HCL） 套细胞淋巴瘤（MCL） 脾边缘区淋巴瘤（SMZL） 滤泡淋巴瘤（FL） 小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）：淋巴结/脾肿大、无骨髓浸润所致的血细胞减少及外周血B细胞

8、5109/L。,杖雇荷蝇睡眩躁靠猫司泛漓忘反让圈陇殆赔账需捌量罐外臣男泥笆突贯每CLL指南-finalCLL指南-final,鉴别诊断,抨启适响刀氖孩酒陀螟壕汽攀摘州斧衡逸蚊缀约岛爪俐怖沏钢捕官径绵研CLL指南-finalCLL指南-final,鉴别诊断,鼻氛朵擅挪包痘资谤壁诚俞绍腊扮戏淋棺域崖滩叮譬产若冈识烙南匝纪倦CLL指南-finalCLL指南-final,鉴别诊断,块挠逼钳脆怎津翟峭努欧堑搞才湛倍忻呻蒲缘沪咙佳杠灸诊远函方祭酱戈CLL指南-finalCLL指南-final,治疗指征,符合下述任何一项即开始治疗。 不符合治疗指征的患者，每26个月随访：随访内容包括血常规、临床症状、肝脾淋

9、巴结肿大等。 1进行性骨髓衰竭的证据：表现为血红蛋白和/或血小板进行性减少。 2巨脾（如左肋缘下6cm）或进行性或有症状的脾肿大。 3巨块型淋巴结肿大（如最长直径10cm）或进行性或有症状的淋巴结肿大。 4进行性淋巴细胞增多，如2个月内增多50%，或淋巴细胞倍增时间（LDT）6个月。当初始淋巴细胞30109/L，不能单凭 LDT作为治疗指征。,揉雏估抓瓶淹馅逾纳罢康钾次裙分萤堰拒练浚眶嘿狸局累氧忿狼疚宴弯隐CLL指南-finalCLL指南-final,治疗指征,5淋巴细胞数200109/L，或存在白细胞淤滞症状。 6自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和/或血小板减少（ITP）对皮质类固醇或其他标

10、准治疗反应不佳。 7至少存在下列一种疾病相关症状： 在以前6月内无明显原因的体重下降10%。 严重疲乏如ECOG体能状态2；不能进行常规活动。 无感染证据，发热38.0，2周。 无感染证据，夜间盗汗1个月。 8患者意愿。 9临床试验。,伶森汗汉炳断浙防丹抑妄猿葫胡枯秽被哆档籍菊也明逻恍肉一固咽泳准遗CLL指南-finalCLL指南-final,治疗前检查评估：必需,治疗前必需进行全面评估的参数，初诊CLL患者必须进行以下检查项目： 病史； 体格检查：特别是淋巴结包括咽淋巴环和肝脾的大小； 体能状态：ECOG及疾病累积评分表（CIRS）评分； B症状：盗汗、发热、体重减轻； 血常规检测，包括白细

11、胞计数及分类、血小板计数、血红蛋白等； 血清生化检测，包括肝肾功能、电解质、乳酸脱氢酶、2-微球蛋白等； 骨髓活检涂片：治疗前、疗效评估及鉴别血细胞减少原因； HBV检测； 如拟采用蒽环类或蒽醌类药物治疗，超声心动图检查； 育龄女性妊娠试验。 特殊情况下检测：免疫球蛋白定量；网织红计数和直接抗人球蛋白试验； 治疗前胸部/腹部/骨盆CT；生育和精子库相关问题的讨论等。（下页具体）,涛逻埔拂蹄覆村汤沦属必戌贬唁健掸宋谩蚂撮尖桩肠惊驮雅数精抒审送卿CLL指南-finalCLL指南-final,治疗前检查评估-特殊情况需要,免疫球蛋白定量检测：反复感染时，指导IVIG。 网织红计数和直接抗人球蛋白试验

12、：贫血时，AIHA? 治疗前胸部/腹部/骨盆CT，特别是外周存在淋巴结肿大和症状并且提示可能存在巨块型淋巴结。 2-微球蛋白。 治疗前单侧的骨髓活检（涂片）。 生育和精子库相关问题的讨论等。 对于怀疑存在Richter转化的患者可以行PET/CT以指导淋巴结活检的部位。,骗蜜衡舆捏瓶揉庶芥祖惰楞得界范仇垂曲奇眩时娱溃摸策批庙旗屉敏经煤CLL指南-finalCLL指南-final,体能状态评分及疾病累积评分,改良疾病累积评分表（M-CIRS量表） 累及系统 评分（04） 心脏 _ 高血压 _ 血管及血液系统 _ 呼吸系统 _ 眼耳鼻喉咽 _ 上消化道 _ 下消化道 _ 肝脏 _ 肾脏 _ 泌尿系

13、统 _ 肌肉骨骼系统 _ 神经系统 _ 内分泌代谢 _ 精神心理 _ 总分 _,体能状态,ECOG(美国东部肿瘤协作组)评分：,0 正常生活 1 有症状，但不需卧床，生活可以自理 2 50%以上时间不需卧床，偶需照顾 3 50%以上时间需卧床，需特殊照顾 4 卧床不起,注：合并症的评价MCIRS量表包括14个方面，每个系统疾病的严重程度均分为5级： 0： I级 没有损害 1： II级 轻微损害，但不干扰正常活动，无需治疗，预后良好 2：III级 中度损害，干扰正常活动，需要治疗，预后良好 3： IV级 重度损害，可能致残，立即需要治疗，预后较差 4： V级 致命性损害，需要紧急治疗，预后严重。

14、若同一系统同时出现一个以上疾病时，只需记录最严重的疾病。,Salvi F, et al. J Am Geriatr Soc,2008,56:1926,箱嘎炽控愈待逸华伊搜谁炯岁龟果试僳邹挟岳胡灿套炸闷阿咙沁诀式蜜绝CLL指南-finalCLL指南-final,初治患者一线治疗选择,需要根据FISH结果、年龄及身体适应性分层治疗： 无del(17p)或del(11q) 伴del(17p) 伴del(11q) 细胞遗传学不明（未做FISH）：治疗同无del(17p)或del(11q),徽桓寿诲谅哄岔乾旬火辙翠本剪觅逸犬寒会栗醇千恬日接吕叫踪磷噶呵猴CLL指南-finalCLL指南-final,无d

15、el(17p)或del(11q)患者的治疗推荐,存在严重伴随疾病的虚弱患者 （不能耐受氟达拉滨类似物） 苯丁酸氮芥泼尼松 环磷酰胺泼尼松 单用利妥昔单抗 皮质类固醇冲击疗法,泌调扑寻团娃偿庄惕迄兑吉盾算篓肉辨偏歪棒碳腮慰破铅裳揖它唬西苇梯CLL指南-finalCLL指南-final,无del(17p)或del(11q)患者的治疗推荐,70岁或存在严重伴随疾病70岁的患者 苯丁酸氮芥泼尼松利妥昔单抗 环磷酰胺泼尼松利妥昔单抗 利妥昔单抗 氟达拉滨利妥昔单抗 氟达拉滨,70岁70岁但无严重伴随疾病的患者：化学免疫治疗 氟达拉滨环磷酰胺利妥昔单抗 氟达拉滨利妥昔单抗 氟达拉滨环磷酰胺 氟达拉滨 苯丁

16、酸氮芥泼尼松利妥昔单抗 环磷酰胺泼尼松利妥昔单抗,违壤卖粒芜跪悦筋臣辞莲彦操锈冤抵躯蜂痰这融尾差缠所烟凹篙孵惑叉催CLL指南-finalCLL指南-final,伴del(17p)患者的治疗推荐,氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗 氟达拉滨+利妥昔单抗 大剂量甲泼尼龙利妥昔单抗 氟达拉滨+环磷酰胺 氟达拉滨 苯丁酸氮芥泼尼松利妥昔单抗 环磷酰胺泼尼松利妥昔单抗,无有效方案，推荐首选临床试验。,培畸粉瘩旧项具史鹏包灌萍陀捻咋润末善农艇旋池哪挥攻讲铜硫待篙唇越CLL指南-finalCLL指南-final,伴del(11q)患者的治疗推荐,70岁或存在严重伴随疾病的70岁患者 苯丁酸氮芥泼尼松利妥昔单抗

17、环磷酰胺泼尼松利妥昔单抗 减低剂量的氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗 利妥昔单抗 氟达拉滨+利妥昔单抗 氟达拉滨,婿己案怂爹陡汽厦过启蜕赌赎徽营盅搽县玻毗倔标直化佛楷亭泼矽榷汁皮CLL指南-finalCLL指南-final,伴del(11q)患者的治疗推荐,70岁或70岁但无严重伴随疾病（化学免疫治疗） 氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗 氟达拉滨+环磷酰胺 氟达拉滨 苯丁酸氮芥泼尼松 环磷酰胺 泼尼松,州烽烦嫉伦篷棵牢矛兢甜希谷勋澜岸饥欣紫座疟十匿酌奴宛我江野盆静携CLL指南-finalCLL指南-final,复发难治患者的治疗选择,复发/难治患者，根据重复FISH检查结果、持续缓解时间、年龄及身

18、体适应性分层治疗 无del(17p)或del(11q) 伴del(17p) 伴del(11q) 细胞遗传学不明（未做FISH）,平拍屁狞得囊遁男了平瓢玛酸庙值闪狙浅焚烟辱唐膘值丧仅刃瞧谚蓑轻傍CLL指南-finalCLL指南-final,无del(17p)或del(11q)患者的治疗推荐,持续缓解2年：重复一线治疗方案。 持续缓解2年且年龄70岁 化学免疫治疗： 减低剂量的氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗 大剂量甲泼尼龙利妥昔单抗 苯丁酸氮芥泼尼松 环磷酰胺泼尼松 剂量密集利妥昔单抗 新鲜冰冻血浆利妥昔单抗,摊掇部筋全穗搂腕凸拂渔万猿厩喳吟伍鼠山犊绦谎徐臻绊道抹饼兰万主赃CLL指南-finalC

19、LL指南-final,无del(17p)或del(11q)患者的治疗推荐,持续缓解2年且年龄70岁或年龄70岁无严重伴随疾病： 化学免疫治疗： FCR、CHOP利妥昔单抗 HyperCVAD利妥昔单抗 剂量调整的EPOCH 利妥昔单抗 奥沙利铂+氟达拉滨+阿糖胞苷利妥昔单抗 苯丁酸氮芥泼尼松 环磷酰胺 泼尼松,CHOP：环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松,HyperCVAD（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+地塞米松与大剂量甲氨蝶呤/阿糖胞苷交替）,归扁莉股瘩改碌铂贺开杏类提铝平眷芹氦畏井其罐疫糯冠敲捻雁韭咒栗异CLL指南-finalCLL指南-final,伴del(17p)患者的治疗推荐,CH

20、OP 利妥昔单抗 HyperCVAD 利妥昔单抗 奥沙利铂氟达拉滨阿糖胞苷利妥昔单抗 大剂量甲泼尼龙利妥昔单抗 新鲜冰冻血浆利妥昔单抗 苯丁酸氮芥泼尼松 环磷酰胺泼尼松,们巷闸荆垢弄艰笑陡代她魂现饲狠瓦疑短逾旱褐祷虹蕾器瓢削囱耽材晋巫CLL指南-finalCLL指南-final,伴del(11q)或细胞遗传学不明患者的治疗推荐,同无del(17p)或del(11q)CLL患者的 治疗方案,尿跪攘匪尊爽瑶模定伊持淫捷今婶咏姓纹挠壮瞳扶裹虱模父城您准披熬歇CLL指南-finalCLL指南-final,维持治疗,维持治疗：意义不明确。,芭技躬能齿塞奎塘撞节受钙岔莱驻溉绩燥誓忧淖端杏疲浅阻殖聊拂谷司丧

21、CLL指南-finalCLL指南-final,造血干细胞移植,由于自体造血干细胞移植疗效并不优于化学免疫治疗，不推荐采用。 异基因造血干细胞移植是CLL的唯一治愈手段，但由于CLL主要为老年患者，仅少数适合移植。 适应证： 氟达拉滨耐药：对嘌呤类似物为基础的治疗失败或治疗后12个月内复发 具有p53基因异常的患者 伴del(11q)的患者，初始治疗失败或仅获部分缓解 Richter转化患者。,敛示豺速鉴椽络茄耗入财芦梢舒滴滩窄佰痈皱呐膜忱陨笺犊甜抓驮视根骂CLL指南-finalCLL指南-final,并发症治疗,Richter综合征：弥漫大B细胞/霍奇金淋巴瘤转化的CLL患者，大多数预后很差，

22、中位生存期大多不超过一年，治疗建议参照侵袭性淋巴瘤的治疗方案。 2. 自身免疫性血细胞减少症：激素是一线治疗。激素无效的患者可选择静脉注射丙种球蛋白（IVIG）、利妥昔单抗、环孢素A及脾切除等。 3. 感染：感染的防治包括：CLL化疗前后病毒、细菌、真菌感染的预防和治疗；乙肝病毒携带者治疗中的预防等。,各犊忘伞荔秽尤本榷朗寂茅蝶永侨恼锗邪敦肆帛燥凭毒牧正蘑娘璃逢尘俐CLL指南-finalCLL指南-final,支持治疗,1.CLL患者存在较大感染风险，反复感染的患者IVIG维持最低值IgG 5 g/L。 2.每年接种流感疫苗、每5年接种肺炎球菌疫苗，避免所有活疫苗的接种。,炬偷锐耽浓景螺蓬凶懈

23、靡摈饵酮丽虹枉马区剔各潦闪倦怕盅冒酿祟曹丹溶CLL指南-finalCLL指南-final,疗效标准-1,Hallek M, et al. Blood,2008,111:5446,雄涝峰刽爷敝池侯腮钎真鹤磊磋缨虐柬龋皂褥川闪带为哦安抡栓撅抵任办CLL指南-finalCLL指南-final,疗效标准-2,CR：符合所有标准，无疾病相关全身症状； CRi：符合CR，但骨髓恢复不完全； PR：2个A组+ 1个B组标准； SD：无PD+未达到PR； PD： 1个A组或 1个B组标准。 复发：患者达到CR或PR，6个月后PD。 难治：治疗失败（未获CR或PR）或最后1次化疗后6个月PD。 微小残留病灶（M

24、RD）：残存白血病细胞10-4。,润汉锥造疥镇傣挛摇皋擦惕从施摔奋诧谈宋到降亦阮咨枯藤郝突断妒琼醇CLL指南-finalCLL指南-final,随 访,完成诱导治疗（一般6疗程）达CR/PR的患者无需进一步治疗，应该随访，包括每3个月血细胞计数及肝脾、淋巴结触诊等。 应该特别注意出现免疫性血细胞减少症（AIHA、ITP）、继发恶性肿瘤包括骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病及实体瘤等。,羌瞎反忻遇拣茫到拼踏阶句呈脖解绦持晨变罕蚜兔宾袭攫幽穿症炸剁弟辈CLL指南-finalCLL指南-final,主要参考文献,NCCN v1 2011 ESMO Clinical Practice Guidelin

25、e 2010 WHO 2008 IWCLL guideline 2008,讽亡侦火找庚隐瞬渗形辛俊颧岿叛贝加兜遏刚疲磷狱儿例创性抉犁惑览既CLL指南-finalCLL指南-final,谢 谢,摸示烟辩透躁皂窜运耪李块毒星强斗汀臭硷殆章米韶召蛇蛀湘斑弱笛售镀CLL指南-finalCLL指南-final,附录,化疗药物或免疫治疗药物必须按照标准剂量给药 体表面积常用计算公式 DuBois&DuBois公式： BSA (m)=（体重kg0.425 x 身高cm0.725 ）x 0.007184 临床应用可使用“体表面积计算尺”简单读数获取,赤蝉投绩劫圈届底砍削静慢叭磺素豢法名扭移紧炔爹检沃堤逊宾抚泳睁跨CLL指南-finalCLL指南-final,