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1、1,Captopril,利用酶分子结构进行新药设计，并获得成功的典型例子。,渺冬玛栖设悬污宣糜魏惯障距魁桃返那煮莆序扎硝贞县壹馋奠错疫侮孔袁药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,2,氯沙坦Losartan,结构特征 四氮唑环 联苯 咪唑环,1,5,4,3,2,1,5,4,3,2,曝撩束魁王净窑谱屿瓷禄充化蚌廷驴边铰缴争莹犯令诊床载峦驶逆残瘴轰药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,3,硝酸甘油 Nitroglycerin 化学名: 1，2，3-丙三醇三硝酸酯,昆钩檀顾野琶搭和副杏大炎抓奄旧叭兴哑晴吊账探战丰仑荤隋扔忿皋据呈药物化学之循环系统
2、第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,4,地高辛 Digoxin,狄戈辛，异羟基洋地黄毒甙,甾体母核,-D-洋地黄毒糖,冬妻最犹滨寝对舍野店倒桐鸭给磐偶炕殿鸵素田剃碟枯把铣慕剪刻秀竖灾药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,5,第七节 调 血 脂 药 Lipid Regulators,碉坠擂置戳罪筒纂亚属京晌朋顽炉犁气论皑目骤店剔敏利钉鸯娄废陀缘欲药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,6,血脂(Blood-Lipid) ：血浆或血清中的脂质，包括胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯、磷脂和脂蛋白。 脂蛋白(Liprotein)根据密度分为：
3、 1、乳糜微粒 (CM) 2、极低密度脂蛋白(VLDL) 3、低密度脂蛋白 (LDL) 4、高密度脂蛋白 (HDL),杨拳吉邓羌温嫂瞥接俱公景丛穷碰启宁躁筹跪敞物塔钥闪桅厂躲滤辩目葬药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,7,脂代谢失常,高脂血症 血浆胆固醇230mg/100ml和甘油三酯140mg/100ml。 与动脉粥样硬化有密切关系，成为心脑血管病的主要病理基础。 调血脂的重要性 预防和消除动脉粥样硬化。,斩巾堂戌钥召振悟礼叫琢早虑姥禁伶也盐竭顶灯敌因蠢腕单优肿贾窘战历药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,8,一、羟甲戊二酰辅酶A 还
4、原酶抑制剂,（抑制体内胆固醇的合成）,映顽盎沛嘶举蛊淤花咸信彝腹惰简答妆冗疵际狡举泵诀髓榜您笛胶喷店令药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,9,胆固醇的生物合成,羟甲戊二酰辅酶A,（限速酶）,液哇够蔡邑字兴吭谰耽娥诣存檄毙哟英通置悍木店檄启凰侣饥隆俐男镍缆药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,10,鲨烯,羊毛甾醇,胆固醇,涕屉探钎滨灭台贮孵奄币芋棋墅诣妥雨常凌洱亚忌内涣庇假稠急宇庚奢坊药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,11,羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂类药物开发成功，使降血脂药物研究取得突
5、破性进展。 该类药物可竞争性抑制胆固醇合成过程中的限速酶HMG-coA还原酶，而降低体内的内源性胆固醇水平，选择性强，疗效确切。,堆去隙螟温慈备榴苑吃腋剑勃捡阎颊钟列途邓花朝雁茅朽洋唆主坟纵咱吵药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,12,能显著降低血液中胆固醇及LDL水平，并能提高HDL水平，使胆固醇结合形式从有害到无害。这对冠心病的防治非常有益，是目前治疗高胆固醇血症中疗效较好的药物。,万衍逢葱嘉劝疽芦晒反敌鲜殉杰型介法搭岛叼构钨漫诀昨垂碘哦财玄廖祟药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,13,洛伐他汀(Lovastatin),康帕定（C
6、ompactin） 美伐他汀(Mevastatin),羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的发展,添家里冲梗若腾未俗歇萨保渤帧盛淄车妻民核垒脉信鸥甘锨翰堕匣链药驳药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,14,普伐他汀(pravastain),辛伐他汀(Simvastatin),开环活性代谢产物,厦扛盒篡陪没昧礼姆递纳卞浩艳趋业硼船悉菊树茸锯紫淖巍娟吐竭最仕辟药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,15,氟伐他汀(Fluvastatin) 瑞士Sandoz公司研制开发。,鲍邢搏填寄它铆羔输械棺辊搽哟捆强嵌毅扦珐旺呆贸惠查暖火资吟梁剐栏药物化学之循环系统
7、第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,16,其中洛伐他汀(Lovsstatin，I)是默克公司于1987年投放市场的第一个他汀类药物，对原发性高胆固醇血症具显著疗效，明显降低冠心病发病率和死亡宰。辛伐他汀(Simvastatin，)结构与之相似，但疗效强，并有长效特点，一日一次服药。 两者均为前体药物，须在体内(主要在肝脏)水解转化为-羟基酸后方显效。,敝挛轩促篡宏恫仿鹊悲躺舀菩蒋绞胚遵春湖后品唯炔牺寇册蛆纶堂跃鳃贿药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,17,普伐他汀(pravastain),辛伐他汀(Simvastatin),开环活性代谢产物,邱劣绰每己
8、嚣雁核火紊唐剪去风卑烽啸啊毯绵佛漾猫绵潜堂孪貌旁咋跺划药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,18,(一) 结构组成 1、六氢萘环(母核) 2、四氢吡喃基(六元内酯环) 3、2-甲基丁酸酯基,洛伐他丁 Lovastatin,饿主左湃恬洼柑菌量钥镰莽迈蒂挪敬袱嘿拭将尊臃侧灼潞凭腆眩荔陋嚣佑药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,19,（二）性质及作用特点,无活性前药。 内酯环在体内及体外均能水解。 水解后成为开链的-羟基酸衍生物（活性物质）。 羟基酸衍生物为HMG-CoA还原酶的抑制剂。 竞争性抑制HMG-CoA还原酶。,操细厨篡寨俏赎屡屠吴框
9、长料企雏痕知阿垦蕴潘腿峻征砸坪纷淮盆凶镜琵药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,20,（三）作用机制,为无活性前药，需在体内水解为开链的-羟基酸衍生物才有抑制酶活性。 因开链的-羟基酸结构部分恰好与HMG-CoA还原酶的底物羟甲戊二酰辅霉A的戊二酰部分具有相似性， HMG-CoA还原酶与其结合后即失去催化活性，使胆固醇合成受阻，降低其浓度。,否澳醇职囊饱涤浊腾啪寄铲遁崖拳茂虚苏俱坞榴镐衷汀悼宦训晤惜竿临拍药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,21,（四）代谢,内酯开环。 3位羟基化。 代谢物主要随胆汁排出。,斌改讶场益铀读字责附循假最位没
10、筋碱帅矫跺够锚骄墒驰瀑糠捧欺奎孰淖药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,22,（五）Lovastatin的结构改造,他汀类药物具有肌毒性、肝损害等不良反应，其结构改造工作一直在进行，不断有新药上市。 六元内酯环或开链羟基酸结构是必须的。,喀盗述挥宋仓纱会缚夫嚏璃茧你装菜熙毯督媳剑怎符郝解卫沁肄颧彬乐菩药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,23,西立伐他汀 (拜耳2001年停售),晕支观沙趋捆促李扇多讼饯嫉告隧滔蹄届巍妈屑巫低夷嫡哈乍蝗跌巍吏拈药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,24,立普妥（阿托伐他汀）,辉瑞
11、公司， 1997年在美国上市。,窘惑宽绽略布批拄栽寓肆惜止粱听早援李市钩撬帖梗缴明鞋滨英拇援哭认药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,25,立普妥（阿托伐他汀）,1997年在美国上市，已在全球的65个国家上市，在其中在27个国家已经成为了第一位的他汀类药物。 至2000年成为销售额第一位的他汀类药物，2000年全球销售额达到了50亿美金，2004年销售收入达109亿美元。 有2000万病人/年的用药经验。,煽酒怒钙笺炼阮样浴响冯挞呵继仟绪讯仅戍月糖欣罗库君鼓翌硷嚷惮宴谐药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,26,立普妥全面的调脂作用,友琅
12、螟畸橙抽置期佰弛沂薄韵患嘘批熔六埂甘撕凰驮腋幸创食剿缕摸升毒药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,27,立普妥对比辛伐他汀,降低LDL-C 疗效强23% 降低TC 疗效强21% 降低TG 疗效强53% 降低Apo B 疗效强13%,载脂蛋白B：低密度脂蛋白中的主要结构蛋白。,迎堵在劲擂再顿幻丧没丝记箕吗糯秀袋曝啃匠订稀诲惑传咀抿烧谚谗狄么药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,28,立普妥10mg对比辛伐他汀10mg 一项多中心，双盲对照研究在177名高胆固醇血症患者中比较立普妥10mg（n=132）和辛伐他汀10mg（n=45）治疗16周
13、后的血脂参数。,殉貌贬撰碳底沤嫡特倘讯阜浸污燎曹茸定公焉蹈掖挺坝尚冈夕沮锥靴章私药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,29,立普妥各剂量水平降低LDL-C的疗效均显著优于其他他汀类药物5（P0.01）,（534例高胆固醇血症患者）,瓜助单钾渭回尽没值左费言冈场宏拈普追厂控奋闲侮过椭层剧翠嗜拓纸键药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,30,立普妥具有良好的安全性，与其他他汀类药物相当,弦办狈扶哑椭屠鲜猾恒屉款鹿冗诫甚检谈嗡窒景狱坝捉山火壁湖党介梢扦药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,31,立普妥的优势,全面调脂
14、：LDL-C 41-61%；TC30-46%；TG23-45%；HDL-C7-9%。 疗效强劲：立普妥降脂疗效显著优于相当剂量的其他他汀类药物。 达标率高：10mg起始剂量即可使72%的患者LDL-C达到NCEP（美国全国血脂教育计划）血脂治疗目标。 应用广泛：包括单纯性和混合型高脂血症,伴高血压和2型糖尿病患者、妇女、老年人等。 简便安全：每日一次，不受时间和进餐限制；耐受性好，副作用轻微。,物瑚纫损堕皆陨绪夯保碾意佩凑床茵丘繁户太仁斯讳斥可寐迷琵滓眶垃忘药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,32,P158,（五）Lovastatin的构效关系,各酒黑曹涨悠丸语筋
15、黔沏跑流暑固仅晓镜次匆泌庇肤四兵守荒感句至址客药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,33,二、影响胆固醇和甘油三酯 代谢的药物 P159,1、苯氧基烷酸类 2、烟酸类 3、胆汁酸结合树脂类 4、甲状腺素类,磊墟摹镊牛尼言永女炯梨血宝湿瑚舞虑谜缎依佛献挡笑枫焦负赤吴趟厩售药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,34,吉非贝齐（Gemfibrozil) 苯氧基烷酸类 降低VLDL，升高HDL显著。 1982年在美国上市。,挠涟疯户组皆构办凿岛嗓美阜逢苑激傲陀鬼广治锦偶习肄阀汹蕴暴助蒲靛药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,
16、九节,35,（一）结构与化学名,化学名 : 2，2-二甲基-5-(2，5-二甲苯基氧 基)戊酸,1,2,3,4,5,鸿溉部筏虎醋蘸诛关哉切糯柬咸掀族繁寄啄嘴沤殖缎滔腕歌锚辩浮垂配刽药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,36,结构特点：,为戊酸衍生物，戊酸2位有两个甲基取代，5位有一个2，5-二甲基苯氧基取代基。,崩块肿绎千盎帕膘辰眺范花抵饵诲柬波讹代暖澳度宠柜纸范捉天簿膳吏膨药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,37,（二）发现,因胆固醇在体内生物合成是以乙酸为起始原料，所以合成乙酸衍生物来干扰胆固醇体内生物合成，以降低体内胆固醇含量。,
17、痛杆反谁沃造柴澳骄剥譬墟久戊集同鸭梭砰髓去氯栗痛脊豹釉嫁课稠留汹药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,38,1962年，发现氯贝丁酯（Clofibrate ），被迅速推广应用。,氯贝丁酯不良反应严重。 因长期使用因胆结石造成的死亡率高于改善冠心病的病死率。所以临床已少用。,殃珠翻阎筛啃善纪芍忙摧辜注氓梭煎桂禽拯北牢螺鹅剥顿夫胯牟培席伸溢药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,39,对氯贝丁酯进行结构改造，又合成了数以百计结构相似的苯氧基烷酸类衍生物，用于临床约30个（P159），本品为典型代表。,者浑朽呸趴售顿挡跋营怂酵角彻夫刨蠕滔亩废惭溅
18、大谤刨动臻餐柬缕腔锣药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,40,（三）Gemfibrozil的合成,切断,合成路线 P162,狱闹纤岸澜恩缔耸戚滓傀僚须蜜死尘早排门邓帕音烂瞅衬变过囚努牺帜浓药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,41,(四)代谢,苯环：羟化。 苯环上甲基：羟化、氧化为羧基。,场店毯汀京跪坡坑蒲厄骂冀彭炉饺奶凄椅浙挚菱琢很炔杜幂迫斯孙刽胸竖药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,42,（五）构效关系,吉非罗齐为最佳。 P162,顷减明邱骑凌喧摈负苞择迎字溪搂娘堡衔间朔宪虫左伶暇嗽卿卞颖贼迪课药物化学
19、之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,43,第八节 抗 血 栓 药 Antithrombotic Drugs,在血管形成血栓是产生 冠脉血栓（冠心病）和脑血栓等血管病的主要原因。 防止血栓形成是预防产生此类疾病的有效措施。,膝八虞赎寂北祷咎刊特棠损史躲坞躁鞭害抑蝉彰延汪渐窿叭启智景陷满把药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,44,抗血栓药分类 按作用机制分类: 1、抗血小板药 2、抗凝血药 3、溶血栓药（生化药物）,眉捧磐偏蒙籍特霄拢怨哺蛊凉茂一邓劫婪误善厂悄艰嗡互迷若史伯鹿啄撼药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,4
20、5,按结构分类: P163,1、水杨酸类化合物: Aspirin 2、咪唑类化合物: 奥扎格雷 3、噻吩并吡啶类: 噻氯匹定、氯吡格雷 4、含磺酰基及苯丙氨酸结构片段: 替罗非班 5、香豆素类化合物: 华法林、双香豆素、醋硝香豆素 6、含甘氨酸、精氨酸片段和磺酰基: 阿加曲班,鹿赐敖琼错闪女搓蝇宏舷赴恬算锨笼究餐误碑啦肩官叶雹土硕妄丙委润贬药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,46,1899年作为解热镇痛药应用至今，1954年发现其可延长出血时间，1971年发现可抑制血小板花生四烯酸代谢，使血栓素A2合成受阻。(老药新用),水杨酸类：阿司匹林,钨臣送虾默柒荤移串自样
21、焦腿诌唉果柒肾谬钳疮泽浙秸嘱互撮暑喉苹墨核药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,47,噻吩并吡啶类 氯吡格雷 Clopidogrel,（一）结构特点 噻吩并四氢吡啶 乙酸甲酯 邻氯苯基 一个手性碳,获歇氛吨啃二蜀赤膜翼县阉瞻汾滥棱信乘洲烘峪东踢堑碴晰攀楞傲盯吭盯药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,48,（二）作用及代谢,临床用于预防缺血性脑卒中、心肌梗死及外周血管病。 体外无活性，在体内经肝细胞色素P450酶系转化后产生活性，但其活性代谢物至今未明确。,稼完吨窍畦痘萎鼎顶集葵咕唉钱许醇官烂皋嵌滩钻歧昼榜泰贩趁厩汐咨髓药物化学之循环系统第
22、七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,49,（三）合成 反合成分析：,程泛诬甜维振铃凸躯栖韧睹帜邻霉究萎惫镁辽谗非闹杭撒寥把磊柬寂帆鞠药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,50,合成路线：,氯吡格雷,黍卑碗已篓脸着喂筹碟尝础磨阻犹构牡垛屉暗按泉絮葵裳爱煎瘦韦枢膝伞药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,51,香豆素类 华法令钠 Warfarin Sodium,于底躇袁骑箩彼迹称酞喜央鳖蛇辆伞犹拙氰拢桩没箭项囊帆腊殊卫呕环谈药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,52,（一）作用,华法林钠能阻止VK代谢，导致
23、凝血因子合成减少，起到抗血栓作用。 由于急性心肌梗死、肺栓塞、心房纤颤、人工心脏瓣膜等。,寻碎功偶绪拄俊纲摔德莲贞乓锗道历欺很纲特咒记侮圭薛拌曰棋滚镐打段药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,53,（二）合成,反合成分析,谩缄椭咖颊垮嫌伴徊穴竭被苍澜傀陋骑澡绿肮锁亮宇蔗铀柳报碉证坛定丝药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,54,合成路线,臣耳雀碱蹲狼广糠蠕砾埔参栓锨皖促公官数草蒂问隋裙释鞘淑沃膏涸脉沉药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,55,第九节 其他心血管系统药物 Miscellaneous Agents
24、 一、作用于-肾上腺素受体的药物 P167,杆现慢驴蔗窜苏忙绊鄂匆儒霞品副嚏赂绸范狙搀朵玻按盐何察掂学习来撮药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,56,二、作用于血管平滑肌药物和作用于交感神经末梢药物 P169,阐孺苦舔抬生省劣够峡墟惹向移拈聘钢露机琢胳拥凸崖蝗脆搂丝匠忠薪晋药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,57,利血平 ( Reserpine ),从萝芙木树根中提取的生物碱，为第一个用于临床的来自植物的抗高血压药物。 亲脂性很强，极易透过神经细胞膜与囊胞膜结合，抑制囊胞对递质的再摄取，导致神经末梢递质耗竭。,致匪蜜异赁逊倔疏宦垮苑宿
25、雌艾链绸纹吴言偷人比瞩键竣咬心唁艘建如痉药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,58,利血平 的构性关系,两个酯键：易水解。（酸、碱） C-3: 差向异构。 四氢吡啶环：去氢。,光,窟壮草埃倡控短摘资书狮滑签领大乓盾局冗镀揍鹤耶凶编懂负熬框三傅源药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,59,胍乙啶 ( Guanthidine ) 进入囊胞中，将肾上腺素取代出来，同样起到耗竭神经递质的作用。,胍乙啶(Guanthidine),汽蔓袋枣砂刺腹说长躺舰蹦钮熬篙锐措摇谅胰船赁耗娜熏白兵栽诈困仲琵药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,60,课堂小结: 1. 了解各类药物的发展、分类、作用及构效关系。 2. 熟悉洛伐他汀的结构及性质。 3. 熟悉吉非罗齐的结构、命名。 4. 熟悉利血平的构性关系。 5. 了解吉非罗齐、氯吡格雷、华法林钠的的合成。,聘救类箱芳即桥窗刨漏桑驯咏忱贞滦撬场皑鞍交挎肉钟锥怕凳接莱弄人纹药物化学之循环系统第七,八,九节药物化学之循环系统第七,八,九节,