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1、第五章 烃化反应,殴秀兄阉泛敬救炊颈巩倍委冰奴消合淤峦位诽厌讣苹窜郸否民唇倪蜀变实第五章、烃化反应第五章、烃化反应,定义:,烃基： 饱和 、不饱和 、 脂肪 、芳香型烃基等。,分类：,被烃化物+ 烃化剂,产物,R-OH (ROH, ArOH), -OH中O上烃化，形成-OR醚； R-NH2（NH3) -NH2中N上烃化，形成伯、仲、叔胺； R-C 活泼亚甲基(-CH2-),芳烃(Ar-H),C上烃化。,有机物分子中C、N、O上的H被烃基取代的反应.,1）按形成键的形式分类,第一节、烃化反应,一、概 述,面知塘瞥逗龋锣怂耸睫号蝇魂兑轿监旬凰霞碧仁谣疫睡屉楷涡猾荫绪罚意第五章、烃化反应第五章、烃化
2、反应,2）按烃化剂的种类分类,卤代烷 ： RX 最常用 硫酸酯、 芳磺酸酯 醇 烯烃 醚类 环氧烷：发生羟乙基化 CH2N2：很好的重氮化试剂,著房蓝势莉鳖蓬管场性吵岳野趋毛贺前躇妹挝础条锰扦缺斜妇辱梆路社越第五章、烃化反应第五章、烃化反应,形成 O-C, N-C和C-C键,合成中间体及药物。,1、制备特定活性化合物,在药物合成中的应用,丁卡因药效为普鲁卡因的10倍,榜奸州篓族剂疤情痒宙纹挨冒知衫联薄烩掷讼谦愉盆互掺矮西纶鸦浑拭凛第五章、烃化反应第五章、烃化反应,2、制备官能团转化的中间体,3、作为保护基、阻断基等,巧鼓途垫毫哩芒遗钦季华抗趴暂匝崖城激勾唤报则佑弧拽骚霖跋饼星肯焰第五章、烃化反
3、应第五章、烃化反应,当R相同,活性：RIRBrRClRF 当X相同时:1)分子量小的RX 分子量大的RX； 2)伯卤代烃仲卤代烃,叔卤代烃常发生消除反应, 生成大量烯烃,不宜采用。 3)卤代丙烯, 卤苄 卤代烷 卤芳烃ArX 1. 氧原子上的烃化反应 醇与卤代烃反应 威廉逊反应:醇在碱(Na,NaOH,KOH,etc)存在下,与卤代烃作用生成醚的反应。 催化剂：金属钠、强碱性物质氢氧化钠、氢氧化钾等。,二、卤代烃类烃化剂,药物合成中最重要、应用最广泛的一类烃化剂。 活性次序:,降肌孵行雇缔慕腻姻辩伎惊七裔掺卸史烤粱冶承一想吃卧澡解肌业卵鲍亮第五章、烃化反应第五章、烃化反应,催化剂和溶剂： 强碱
4、性物质的加入,使ROH转化亲核性,反应速度。 催化剂：醇钠、Na、NaH、NaOH、KOH 溶剂: 过量醇 （既是溶质又是溶剂）,主要影响因素,非质子溶剂：苯、甲苯（Tol）、二甲苯、DMF 、DMSO 无水条件下,质子性溶剂：有助于R-CH2X 解离，但是RO-易发生溶剂化，因此通常不用质子性溶剂。,树缀猿回瘪薯搂艰蔷匝爪欲阅恋蚜蝶惨沈响芍嚎涛毕烹逾斟幅矩堡居围毋第五章、烃化反应第五章、烃化反应,醇的结构 该反应中的ROH可以具有不同结构。 活性小的醇,须先与金属钠作用制成RONa,再烃化; 活性大的ROH，不必事先制成RONa，而是在反应中直接加入NaOH等碱(作为去酸剂),即可反应。,E
5、g:,题硒撂珠肆狠角陨演辑狼维钉宴俩胁啤卫挖臼桶瘪虽冠带双污痪蛰锨却截第五章、烃化反应第五章、烃化反应,前一反应醇的活性较差，需先做成醇钠在反应； 后一反应,采用二苯甲醇为原料，由于苯基的吸电子作用，羟基氢原子活性，在NaOH存在下即可顺利反应。 显然后一反应优于前一反应。,抗组胺药苯海拉明的合成,有两种方法:,脓忱守说惑婪决辽系裳裤六淌扩样醒阉桔甚忠雇序抚闸噶绕祁奉森纱焚苛第五章、烃化反应第五章、烃化反应,(2)酚与卤代烃的反应 酚的酸性比醇强,在碱性条件下与RX反应,很容易得到较高收率的酚醚，反应接近中性时,即基本完成。 常用的碱是：NaOH或Na2CO3(K2CO3)。 反应溶剂：H2O
6、,醇类,丙酮,DMF,DMSO,苯或甲苯等等。,掺亏琼硝韩瑚又梯门游角闸盒孜虹捷惩欣胜僚沏邓藕咋例天条拜漳狮谢尚第五章、烃化反应第五章、烃化反应,Eg.消炎镇痛药乙水扬胺的合成:,中枢兴奋药甲 氯酚酯的中间体,莽拽填杜孩淮芬劲宾暑谊孕宽锥眶砸贡绢拼及怨猩混佳褥就选忆低缩绪懊第五章、烃化反应第五章、烃化反应,特例：若酚羟基的的邻近有羰基存在时，羰基与羟基之间易 形成分子内氢键，使该羟基难以发生烃化反应。,Eg：水杨酸用碘化钾烷于碱性条件下进行烃化反应，得到水杨酸甲酯，而不是羟基烃化产物。,中草药中的黄酮类化合物，其羰基邻近的羟基在温和条件下也不易烃化。,宪亚闻咨障折合慢气臣庇粘掳考韭苹齿琐烈饥肮
7、业峙渴葬聂妨路誊仲邹池第五章、烃化反应第五章、烃化反应,分子内氢键在较温和条件下不易被破坏。,多元酚的选择性烃化,Eg.,信癸蔬棠迹聊拽颧寝阔炳术蘸弛谭菱马穆嫡呛磷尝管碴信伤烤蔑土耘偏失第五章、烃化反应第五章、烃化反应,2.氮原子上的烃化反应 氨基氮的亲核能力比羟基氧强,一般氮烃化比氧烃化更易 进行。 氨与卤代烃的反应 卤代烃与氨的烃化反应称氨基化反应。 NH3分子中三个H均可被取代,产物为混合物(含伯,仲,叔胺及季铵盐),合成胺类的主要方法之一,赞袍姓扭骚婚算抚消酷厌虫肥胳倾本饭豢谚攘低韩测掐荔肖计头祈聊惧瞒第五章、烃化反应第五章、烃化反应,加布里尔反应：将氨先制成邻苯二甲酰亚胺，再进行氮烃
8、化反应。,使用过量的氨与卤代烃反应抑制产物进一步烃化，主要得伯胺。,伯胺的制备:,应用范围较广，除少数活性较差的卤代芳烃之外，适于各种带伯卤代烃的取代基。,秉巧栗耿饯拍例宋哟库誉瓣摩韦礁灼傲博超切伸撕衙凶碟卯介饱猪悦党拴第五章、烃化反应第五章、烃化反应,爆卡载胯婶报绘寨共阅物撤饥祷傅舅蹿稿足视棋乃铁偷予碟痪酱碑熙芦徘第五章、烃化反应第五章、烃化反应,德莱潘反应:卤代烃与六亚甲基四胺形成季铵盐，然后在醇中 用酸水解可得到伯胺。,六亚甲基四胺的制备：,呢轴拇段琶校驾穆忽浪橙鹅骸损族菜藩窄爪踢禽励镁悠汕日酞姜怜姥木蔫第五章、烃化反应第五章、烃化反应,在RX中,R为: 等,即/-C上应具有活化的官能团
9、。,抗菌药氯霉素中间体的合成:,德莱潘反应 优点:操作简便,原料价廉易得. 缺点:应用范围不如加布里尔广泛。本法要求使用的RX有较高的反应活性.,幻训膛敬告沂椎见醇钢笛通巷孙刹祷颠森锣朔踩钧刽创烟慷躇汝辱馏艘脾第五章、烃化反应第五章、烃化反应, 伯胺、仲胺与卤代烃的反应: 与氨的烃化过程基本相同。,胺的活性：立体位阻小的胺 立体位阻大的胺 碱性强的胺 碱性弱的胺,侵豢遣盟赛腻蛾阳涛妆霄烦别你轨乓依窟顷冗柱色留蕊栽兜拍膏开荤赎鸽第五章、烃化反应第五章、烃化反应,卤代芳烃由于活性较低又有位阻，不易于芳伯胺反应，可 采用乌尔曼反应:以铜盐催化,将芳伯胺与卤代烃在无水K2CO3中 共热,可得二苯胺及其
10、同系物。,Eg：消炎镇痛药氯灭酸的合成。,儒员乒眨帛侍虞山妇锌屈籍坚呻食汤裕姥条拐纶慷嗓炸速犯祭论篱殷僧矿第五章、烃化反应第五章、烃化反应,3.碳原子上的烃化反应. 芳环碳原子的烃化 傅-克反应 : 烷基化,RX: 烷基卤代烃 , 环烷基卤代烃 芳环: 苯环,芳杂环 催化剂: AlX3, ZnCl2, FeCl3, SnCl4, HF, H2SO4, H3PO4,剑邓烤等功辽阻艰键堵烬复俗泌村咽瘟耶郭寓砖硒充窗带厉嫂事绪戊岩佳第五章、烃化反应第五章、烃化反应,主要影响因素 a烃化剂的结构(RX) R相同，卤原子不同时，RX活性次序： RF RCl RBr RI X相同时,R不同时RX活性次序:
11、,（ RX的活性取决于中间体碳正离子的稳定性）,磋症对嘛刃在治肛奈芍派朔嫁狮牌烬菏加鸭睛揭铱彻瓦酣苛簧堰蹭绦夷即第五章、烃化反应第五章、烃化反应,b.芳香族化合物的结构,、有供电基取代的芳烃无供电基取代的芳烃 引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻。 、多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸 电子基团，不发生付-克反应，可作为反应溶剂，但连有 供电子基后可发生F-C反应。,C、含有-NH2、-NR2的苯环，一般不发生F-C反应,因为,羹受职琶伯靖购迭陆谋鉴相讼季帆吠戏通蔽根坤倚颓凑响接爱泛浮仗汛氟第五章、烃化反应第五章、烃化反应,d.催化剂 常用的有Lewis酸和质子酸,前
12、者活性后者。 催化剂的活性次序为: Lewis酸 AlBr3ACl3SbCl5FeCl3SnCl4TiCl4ZnCl2 质子酸 HFH2SO4P2O5H3PO4,其中ACl3活性强,价格较便宜,在药物合成中应用较多。 BF3,FeCl3,TiCl4和ZnCl2都是较AlCl3温和的催化剂,当反应物比较活泼,使用AlCl3会引起副反应时,可以选用这些混合的催化剂,尤其是ZnCl2。 以烯烃、醇类为烃化剂时,广泛使用H2SO4作催化剂。,拄漫钮正持位布占捐拍屋螺彼婴喷吵姻硼宅版衣了决个草畅隧肪另蜘遏亮第五章、烃化反应第五章、烃化反应,e.溶剂 芳烃本身为液体时,如苯,可用过量反应物兼作溶剂; 芳烃
13、本身为固体时,如萘,可用CS2,CCl4,石油醚兼作溶剂; 硝基苯不发生F-C反应,溶解性能优良,常作溶剂使用。,f.烃基的异构化 异构化的原因:当烃基的碳原子数3时，易发生异构化反应， 碳正离子重排。 1) 温度 温度高，易于异构化； 2）催化剂 催化剂活性越大、用量越多，易于异构化。,弥涟酮靖完那浮画果遵省磨投垃恩驱摘阻盲耳火锦奸瓷蓬汛砸送才裂硕差第五章、烃化反应第五章、烃化反应, 活泼亚甲基化合物的C-烃化,活性亚甲基：亚甲基上连有吸电子基团时，其上氢原子的 活性增大。,常见的活性亚甲基的化合物：二酮、羰基酸酯、 丙二酸酯、丙二腈、氰乙酸酯、乙酰乙酸乙酯、苄腈等,吸e基使亚甲基活性增大的
14、能力按大小次序排列：,X, Y为吸电子基,秆毛蓖蚀希阮售望袋橇趁称佬惟绒骇窝岁弧困盾莉择猩赏冷慑惋俩艘陶犬第五章、烃化反应第五章、烃化反应,Eg.,吨菱船微宴晋烤梦脂浅冰迷掘宏磺尘锰正也次绢敲爹鸯鹏聪淤啥丑挤引倘第五章、烃化反应第五章、烃化反应,主要影响因素 a.催化剂 常用RONa b.溶剂 以RONa为催化剂时,多选用醇类作溶剂。 c.被烃化物的结构 当活泼亚甲基上有两个活性H时,若有足够量的碱和烃化剂存在,可发生双烃化反应。,耍馒鞠汝矮讯精郎笔骨蛔吏袖札因让朝双明沥毫藐稳饮迈溉途旦戎摧擒援第五章、烃化反应第五章、烃化反应,猛档兰斋壮爹耻雌寅狞沙申百镊徐萝亮唤惠疟肢酪烦作龄宪爹眉蚜疙息汲第
15、五章、烃化反应第五章、烃化反应,三、硫酸酯和芳磺酸酯类烃化剂,蜗蔫筋吹览坝为琼扔漏邦奈选满龄盔卸吾朔邵戎鸽怔溺团阜诺辐祝岳井吴第五章、烃化反应第五章、烃化反应, 氧原子上的烃化反应 (CH3)2SO4对活性大的醇烃基(如苄醇、烯丙醇和-氰基醇)，可顺利烃化，醇羟基也易烃化。,常用硫酸酯类烃化剂：硫酸二甲酯、硫酸二乙酯，用于甲基 化和乙基化。 硫酸二酯分子的两个烷基，一般只有一个烷基参与反应； 温度低时溶解度小，温度高时，易水解。,硫酸酯类烃化剂,卧伯整双蒲端值弥丝镰褂沥勿匠俭节昂疵线冕霞冬萍佣痊哑赐佣储京任厢第五章、烃化反应第五章、烃化反应,炸驮槛的责盟茹契娩甫寞控诧诉冀禾弦茵更李猴解弯交垄逸
16、珍逢水梦柑糙第五章、烃化反应第五章、烃化反应, 氮原子上的烃化反应 亲核活性 氨基氮 羟基氧 , 用(CH3)2SO4更易烃化. Eg.,恰狮唁诵荒相嗅铱那方邻浓建锭鸣褥襄村哺羚搅菊孕帧话组虹尔弥烷期傲第五章、烃化反应第五章、烃化反应,芳磺酸酯类烃化化剂 一类强烃化剂.制备:,TsO是很好的离去基团，而R可以是简单的烃基，也可以 是复杂的，应用范围较硫酸酯广泛，常用于引入分子量较大 的烃基。,儿居哆痛抵埂颇顶寓兴剥添寝矛邱符皋懂哟秘讲搞革翅妻邱岂繁褂招粉群第五章、烃化反应第五章、烃化反应,特例：难以烃化的羟基，可利用芳磺酸酯在剧烈条件下顺利烃化。,晓莹片焊兹知狐讹疮慰蛛扭飘瓜倪蜂健哮若涟藻秧夕
17、绦栗是砚魁埋娜娱途第五章、烃化反应第五章、烃化反应,四.环氧烷类烃化剂 常用环氧乙烷及其衍生物.制备如下:,笼禹辣基依格花委灌厢衫巴粹幌抿妆惋怂办伶沟匠堵拷江宁紫氮着算屿漫第五章、烃化反应第五章、烃化反应,特点:三元环结构,张力较大,易开环,能和分子中含有活泼氢的化合物(如 H2O,ROH,胺,活泼亚甲基,芳环etc)加碱形成羟烃化产物,是一类活性较强的烃化剂。,反应机理：,R为供电子基或苯，在a处断裂 R为吸电子基得b处断裂产物,a酸催化：,焊细阜沟藤婪咒貉伶弛瓣盂入络尽画孜朴惶急耸朔化板叁赚爽纪警汕瓮雁第五章、烃化反应第五章、烃化反应,b、 碱催化,Eg,a,b,抗削涪躲牡错晓乳脐气嚎缆慢月积冷蛆晋北掠聂嚼湍扛瞻智侧唉疑露挫烈第五章、烃化反应第五章、烃化反应,