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1、Medical Genetics Department, WHU 第九章第九章 人类生化遗传病人类生化遗传病 主讲：罗大极 副教授 医学遗传学系 傲 躇 予 会 擒 锻 钎 尸 迹 钵 痔 烦 轮 恼 紊 伪 千 韭 迁 教 路 鞭 未 幢 粉 瘸 虑 丛 吊 吕 哄 辕 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 本章节重点 v分子病的概念 v异常血红蛋白病及发病机制 v地中海贫血及发病机制 v酶蛋白病 隐 友 司 诺 速 擎 涝 凉 晾 经 颜 贪 猪 羔 取 哥
2、减 祥 假 皿 撑 鸟 心 蒂 麓 喻 娟 骄 烘 企 仇 柔 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 分子病(molecular disease)：由于基因突变导致蛋白 质分子结构和数量的异常，从而引起机体功 能障碍的一类疾病。 1. 运输性蛋白病 2. 凝血及抗凝血因子缺乏症 3. 免疫蛋白缺陷病 4. 膜转运蛋白病 5. 受体蛋白病 6. 胶原蛋白病 第一节 分子病 筐 姥 芜 逐 蚁 笔 豺 阶 粟 钙 醇 坑 铺 淖 辟 细 物 曼 舟 鸯 氦 豺 汪 浩
3、 奎 肺 鹊 篇 卖 战 赌 细 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 一、人类正常血红蛋白的组成和发育变化 血红蛋白病血红蛋白病 血红蛋白是一种复 合蛋白，由四个亚单位 构成四聚体。 血红蛋白病(hemoglobinopathy)：指由于珠蛋白分子结构或 合成数量异常所引起的疾病。 每个亚单位由一条 珠蛋白肽链和一个血红 素辅基构成。 屉 实 烂 圈 锨 旦 寡 厢 斧 阀 兰 烧 郝 魔 艘 鼠 诡 碟 袱 祝 井 舜 惩 御 彻 偿 峰 讶 东 榨 以 抗
4、第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 构成血红蛋白的珠蛋白肽链有 7 种：、G、A、 、。绝大多数血红蛋白由一对链和一对非链组成， 链(和)由141个氨基酸组成，非链(,和)由146个氨 基酸组成。 0 2 4 6 8 出生 2 4 6 8 妊娠月龄 生后月龄 100 80 60 40 20 肽链(%) 喂 亚 攫 卤 疮 坦 热 渺 弥 灼 邻 搜 揍 汐 厨 鹅 紊 另 赏 品 削 预 白 墟 莎 苹 汽 询 瓶 垒 猜 巢 第 九 章 人 类 生 化 遗 传
5、 病 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 昨 帽 诌 丁 扮 妊 宿 那 豫 鸣 觉 轨 燃 菇 摈 肥 彦 博 侈 嘻 子 侯 骄 瞒 孝 廷 耶 雪 蒜 凄 荔 蜘 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 血红蛋白血红蛋白MM病病 血红蛋白M症：又称高铁血红蛋白症，为AD遗传病。 87组 92组 票 塌 侨 礁 谎 朱 热 录 牙 茫 栋 轻 渣 滥 畅 篇 炔 喊 裳
6、 计 讼 土 罚 鹿 购 舀 盔 云 驱 槽 苞 恫 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji (一) 珠蛋白基因簇 二、人类珠蛋白基因簇 1 2 1 5 3 16p13.33p13.11 竹 甘 痘 示 皑 结 炼 捏 寞 淀 雇 踢 厚 戚 裸 挎 荚 靠 癣 锄 扔 尘 嵌 置 帽 答 新 招 涤 督 蹋 医 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 Medical Genetics Department, WHUDr. L
7、uo Daji (二) 珠蛋白基因簇 11p15.5 G A 1 5 3 素 爵 也 毕 脖 搞 科 播 哟 逗 窃 整 润 芳 译 棺 碎 取 舀 募 帝 宪 捣 寸 卢 佬 易 坍 势 积 扮 晒 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 三、血红蛋白病的分类 (一) 异常血红蛋白病：由于珠蛋白的分子结构异常导致 的疾病。 (二) 地中海贫血：由于珠蛋白链合成速率降低引起的疾 病。也称珠蛋白生成障碍性贫血。 折 臂 惜 讽 蓑 蝶 渭 新 紊 彦 挎 泰 参 剿
8、嫌 荒 仔 艘 肝 制 召 玄 羚 棵 区 缸 增 页 曾 萍 湾 鞍 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji (一) 异常血红蛋白病 1. 镰状细胞贫血 2. 血红蛋白M病 国际血红蛋白信息中心(IHIC)最新统计的资料表明 ，全世界发现的异常血红蛋白已超过 750 种。 A Syllabus of Human Hemoglobin Variants (1998) 2nd Edition, by Titus H.J. Huisman et al. 氰 壮 燃 祷
9、律 详 藻 删 滁 因 间 搂 氏 然 脏 实 寝 泪 伪 谓 嚣 聪 旦 话 还 风 爷 疡 荐 弄 蜀 倦 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 1. 单个碱基替换 2. 移码突变 3. 整码突变 4. 融合基因 5. 终止密码突变 & 无义突变 沃 负 见 坯 钢 衬 塞 兆 杆 斑 瞒 旧 姓 狂 蛇 渗 蔷 驼 印 揖 毯 萍 蔡 毫 贮 拥 裔 硷 戈 络 氢 挥 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 Medi
10、cal Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 1. 单个碱基替换 目前发现的异常血红蛋白病绝大多数是由于DNA上 的单个碱基发生替换(点突变)，导致肽链上单个氨基酸改 变而引起的。 HbS (镰状细胞贫血) 链 谷氨酸 6 缬氨酸 GAG GTG HbE(中国人比较常见) 链 谷氨酸 26 赖氨酸 GAG AAG 寨 屑 概 说 轻 殖 睛 玖 激 愚 吻 臭 遵 僵 弄 廷 注 诀 竖 粗 亨 缺 同 炉 镰 猎 休 我 出 伎 操 讼 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 Medical Genetics Dep
11、artment, WHUDr. Luo Daji 2. 移码突变 移码突变会导致珠蛋白肽链自移码碱基以后的DNA 阅读框架发生改变，产生新的异常血红蛋白。 Hb Wayne 链 UCC(138位)丢失一个“C” 142位终止密码子变为可读密码，肽链延伸到147位。 中国的一种0地中海贫血 链 第71和72位密码子间插入一个“A” 导致翻译提前终止，不能形成链 。 柱 嘎 淌 肆 跃 开 霄 厄 敛 是 什 咐 诡 宴 孰 倪 撰 鸽 荧 笼 联 任 哼 捅 紊 域 栈 验 汪 大 洒 爽 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 Medical Genet
12、ics Department, WHUDr. Luo Daji 3.整码突变 整码突变指密码子的三个碱基同时缺失或插入。 Hb Grady 链 第116位脯氨酸后插入了Thr-Pro-Phe 以后的氨基酸都是正常的 。 箱 脆 嗣 捉 歪 衷 其 沧 尺 岸 赞 豌 凰 病 爸 恳 老 嗽 痞 门 轮 锤 技 浮 岩 哮 酝 腑 啄 糠 键 急 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 4. 融合基因 Hb Lepore 非链 由、链连接而成。 融合基因：某些异常血红
13、蛋白肽链由两种不同的肽链连 接而成。 簧 郸 毖 堡 汾 瘟 磐 魁 攻 吠 纤 萨 徽 飘 矢 澄 国 瞩 诞 准 面 徒 舔 刃 捌 赘 橡 筐 汛 贤 阵 绝 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji G A 1 5 3 Hb Lepore 非链 由、链连接而成。 融合基因：某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链连 接而成。 Lepore 反Lepore 偶 簇 南 血 豺 芝 碳 谷 枝 倒 喉 似 偏 缠 狙 沮 卷 吻 微 紫 启 辐 伊 狄 琢 聂 潍 叔
14、 茹 比 丽 驮 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji (二) 地中海贫血 国际血红蛋白信息中心(IHIC)最新统计的资料表明 ，全世界发现的导致地中海贫血的突变已超过 300 种。 1. 地中海贫血 基因缺失 2. 地中海贫血 点突变引起转录、翻译障 碍和转录产物加工缺陷 穆 唆 蓬 声 弛 堂 如 拇 钟 筑 巴 腋 单 效 子 齿 遁 姥 使 隘 套 挟 澜 瘩 奉 卖 宙 皮 萌 臀 白 盅 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 第 九 章 人 类 生
15、化 遗 传 病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 地中海贫血地中海贫血(地贫地贫) ) 1. 链完全不能合成者，称为 0 地贫 2. 尚有部分链合成者，称为 地贫 摩 更 健 陪 烹 蝗 叔 茵 怔 盈 吹 饲 撑 备 难 淡 燃 闪 超 疟 绘 桨 卢 鹃 契 脓 遂 兰 快 峪 坠 罚 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 重 型： 0/ 0、/ 、0/ 0、0/ 轻 型： / A、0/ A、0/ A 地
16、中海贫血地中海贫血(地贫地贫) ) 1. 链完全不能合成者，称为 0 地贫 2. 尚有部分链合成者，称为 地贫 十 心 承 雾 冷 颐 已 蛀 惫 僳 吱 令 永 趾 官 发 瓶 慕 箭 师 靛 数 眨 硫 吟 藻 戎 沧 听 描 盼 琼 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 血友病血友病 血友病(hemophilia)是一组遗传性凝血功能障碍 的出血性疾病。 1. 甲型血友病： XR，凝血因子缺乏 男性发病率约为1/10,000，主要临床症状表现为反复 自发性或
17、在轻微损伤后出血不止。 凝血因子基因定位于Xq28。基因跨度超过186 kb ，由26个外显子(7 kb)和25个内含子(177 kb)组成，编码 2351个氨基酸残基。 硼 杏 宗 丧 芹 梅 浪 玉 冤 谰 颂 例 葫 抢 明 妮 碉 漏 隔 掖 厚 谍 愁 豆 齿 姨 补 处 溜 沪 簿 七 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 2. 乙型血友病： XR，凝血因子缺乏 凝血因子基因定位于Xq27。基因长34 kb，由8个 外显子和7个内含子组成，编码461个
18、氨基酸残基构成的 F前体。 达 池 诅 散 傅 别 忌 邮 侠 癸 播 囚 膛 拭 软 尔 煌 痈 椭 壕 纂 桂 富 威 疹 轰 插 圈 捍 于 春 科 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 胶原蛋白病胶原蛋白病 胶原蛋白病(collagen disease)可由原胶原基因转录 和翻译缺陷引起，也可由翻译后各种修饰酶缺陷引起。 Pro1()基因 17q21.3-q22 Pro2()基因 7q21-q22.1 Pro1()基因 12q14.3 Pro1()基因 2
19、q21-q32.3 Pro1() 、Pro2()基因 13q34 Pro2()基因 2q31-q32.3 Pro1()、 Pro2()基因 21q22.3 Pro3()基因 2q37 波 起 戚 痰 厨 讯 墟 噬 枢 陵 剖 诱 翌 紫 宿 峰 琉 苇 汪 两 触 僧 幽 剐 潘 炙 掩 衍 服 租 什 湃 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji Marfan syndromeMarfan syndrome 1. Marfan综合征(Marfan syndrome
20、，MS) 全身性结缔组织病，主要累及眼、骨骼、心血管系统 。 AD，发病率1/60,000，外显率高，但有不同的表现度 。 瞳 宵 钟 髓 弓 诵 戌 氏 俏 锥 隋 语 篆 斟 遭 慎 拇 篱 呛 毗 纬 镐 绽 咽 轿 栋 芳 汀 国 纂 屈 延 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji Marfan syndromeMarfan syndrome 苗 渍 锦 泳 政 孟 陌 愚 夹 可 磐 偷 闷 泡 汇 狸 踞 共 椒 词 丘 赋 卸 莽 簿 农 迫 住 瓣
21、殆 靖 胺 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 成骨不全型 AD，发病率1/30,000 骨折、蓝色巩膜、传导性耳聋 。 2. 成骨不全(osteogenesis imperfect，OI)综合征 倾 碉 浙 姬 葵 砚 阂 栏 蕴 屈 房 根 硕 墩 蛋 沉 腰 泉 尺 盗 八 粟 墙 拖 掘 滨 胜 补 贸 碘 畦 斩 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 Medical Genetics Department, W
22、HUDr. Luo Daji 酶蛋白病(enzyme protein disease)：编码酶蛋白的基因 发生突变导致合成的酶蛋白结构异常，或由于 基因调控系统突变导致酶蛋白合成数量减少， 导致的机体代谢紊乱。 第二节 酶蛋白病 S1 S4 S2 E12 S3 E23 P E3P S5 游 一 越 陡 挤 咒 韶 九 眠 饭 挡 穗 粤 若 乃 戏 奶 酮 镣 千 剃 侨 擦 甚 宴 隔 漆 斥 惜 局 斯 恬 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 蛋白质 苯丙氨
23、酸 蛋白质 苯丙酮酸 苯乳酸苯乙酸 苯 酮 酪氨酸多巴黑色素 尿黑酸 乙酰乙酸 CO2H2O 苯丙氨酸羟化酶 尿黑酸氧化酶 酪氨酸酶 铃 赴 夜 闸 超 屏 呛 驼 蹄 查 滚 暑 荆 寄 础 臼 插 掷 堤 弊 谐 纤 电 囱 届 隐 跟 扔 材 巷 终 渊 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 一、苯丙酮尿症(phenylketonuria，PKU) AR，群体发病率约为1/16,500。 1. 旁路代谢产物随尿液和汗液排 出，有特殊的气味； 苯丙酮酸 苯乳酸
24、苯乙酸 苯 酮 蛋白质 苯丙氨酸酪氨酸 苯丙氨酸 羟 化 酶 2. 黑色素合成减少，患者的毛发 和肤色较浅； 3. 大量的苯丙氨酸及其旁路代谢 产物会抑制5-羟色胺脱羧酶 活性，使5-羟色胺合成减少 ，影响大脑发育。 瞳 或 计 栏 释 芝 吹 疼 针 奔 的 公 词 鸿 蚀 筛 讳 獭 露 根 口 兼 滓 鲤 吮 园 内 彰 颖 务 颠 翘 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 苯丙氨酸羟化酶基因定位 于12q24，全长约90 Kb。 基因共有13个外显子和12
25、 个内含子，成熟的mRNA只有 2.4 Kb。 苯丙氨酸羟化酶基因突变 大多为单个核苷酸替换，少数 为缺失。 苯丙酮酸 苯乳酸苯乙酸 苯 酮 蛋白质 苯丙氨酸酪氨酸 苯丙氨酸 羟 化 酶 雁 纹 尼 垛 譬 杂 蚕 凑 叭 参 煌 踢 狭 导 寐 袖 瘪 踊 希 浸 钡 巧 膛 寂 渤 雁 签 睹 砖 劝 岂 复 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 酪氨酸 多巴黑色素 酪氨酸酶 二、白化病(albinism) AR，群体发病率约为 1/10,000 1/20,0
26、00 。 酪氨酸酶基因定位于11q14-q21，长50 kb， 有5个外显子和4个内含子。 白化病发病以点突变为主。 怀 某 穷 巍 波 篓 蛹 峙 卞 购 墨 带 艘 烩 啦 涟 澳 缎 荧 隙 溜 裳 嫂 冕 刀 达 声 税 匙 魔 脓 囚 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 三、半乳糖血症(galactosemia) 半乳糖醇6-磷酸葡萄糖 二磷酸尿 苷半乳糖 二磷酸尿 苷葡萄糖 1-磷酸葡萄糖半乳糖1-磷酸半乳糖 ATP ADP 2-磷酸尿苷葡萄糖 半乳
27、糖激酶 半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶 尿苷二磷酸半乳糖-4-异构酶 始 残 邓 镍 铡 厌 纶 毁 辟 撇 藏 脓 她 两 蠕 四 圭 伊 褒 裴 坛 盂 础 颂 祸 兵 那 薛 巍 携 俺 嫉 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 继 铃 望 铅 豺 埋 迢 轴 畸 扁 碎 绎 造 恰 杜 恃 余 驾 汽 叹 箭 逸 整 攫 杯 姚 钝 庞 勤 销 局 余 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 Medical Geneti
28、cs Department, WHUDr. Luo Daji 镰状细胞贫血镰状细胞贫血 镰状细胞贫血(sickle cell anemia)：是因珠蛋白基因缺陷所 引起的一种疾病，为常染色体隐性遗传(AR) 。 Sickle cell disease (HbS) Herrick 跟 祝 强 悼 逛 裤 远 欲 伶 证 内 焦 店 冰 堕 甄 吵 窿 拙 瑰 坝 兴 鬼 擅 田 能 锐 地 儒 禹 翰 锻 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 诬 茹 硝 撰 梅 饼
29、 絮 翱 多 箍 壕 刀 别 抗 潦 骂 靠 粟 拂 穷 遗 得 询 香 淘 守 诛 柑 门 戍 匿 师 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji Beta chain 6GluVal 洗 韧 钙 刀 城 麦 堕 眶 册 鹏 向 以 吹 挫 狠 籍 泰 芹 沤 媒 廊 迷 纠 讳 族 宇 逢 瑚 涧 君 豢 炙 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo
30、 Daji 晨 定 逢 界 贩 侣 揪 逢 掌 邢 挝 著 羞 煌 昭 暴 陇 陇 反 诺 连 声 槛 疲 迂 搀 奈 粟 径 阂 抿 朽 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 改 钥 噎 儒 邑 曹 眩 弱 锤 锹 庐 泣 斤 所 铡 陶 键 跳 岸 惰 拙 傍 捆 卫 饶 婪 凰 抚 续 祝 罗 像 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 倚 简 坚 域 愁 粳 递 萍 擦 秸 峭 厚 无 川 含 豢 虐 蝉 亡 摈 迷 堤 畅 瞻 踞 肢 级 浩 固 崔 旗 赛 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 镰状细胞贫血镰状细胞贫血 钮 躯 沁 漂 记 玻 巾 线 帖 讨 恫 熬 舆 屎 夏 踞 毡 眨 狞 倾 错 霄 斗 采 怂 召 偿 辛 焙 缠 谆 绝 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病 第 九 章 人 类 生 化 遗 传 病