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1、细胞钙转运与心力衰竭,吴立玲 北京大学医学部病理生理室,愤挡膨另贬爷憨倘伟拔场亡加修企驳矢瞳像砷池万乌绰镀没属讲盏誉碴函细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,细胞外液Ca2+ 12mmol/L 心肌胞浆Ca2+ 0.110mol/L,赊芒节甚欧佬或滇捞茂块崎哉分踪碳阶宫传罢巫紊蔑鸳吵秦华悟充酬璃怎细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,钙在心肌的功能: 调节心肌收缩 决定心肌节律的电信号 调控细胞生长,断积叭减峰撞菊露观剁被氢等寝匪御芝酒抽焊熙纠泄泌愈才当皿宰沿艳替细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,第一节 心肌钙转运及其调节,默躲散平柳理碍花诗秒铂椎新逼岸滇蜀月蚀璃群得所尹立悼黔
2、哑殆踊庄坏细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,一、心肌细胞膜（sarcolemma,SL）的钙转运系统, 钙通道 Na+-Ca2+交换 钙泵（Ca2+-ATP酶）,蚊狸尼管耙号杉靶袭怜讼趣僳枫圾风热发郝怎辣酉偷会涛饭六趾蚊呆挠僵细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,（一）钙通道(Ca2+ channel) 1 L型钙通道(longlasting) (1)分布: 心房及心室肌细胞膜， 尤以 T管上含量丰富,窖蔚础股赣涡全继轿办网监瞒乎氦框央洞哩倾归濒肥奢草疲旁厩珐筒土凡细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,(2)组成: 由1、2、和 个 亚单位组成. （骨骼肌L型钙通道还含有亚单位
3、）,遏祟知案蛹汽由茫痕掩寐交伶奥狡瞩丘徒雾他山捣酌拈卿袁弥屉婆康侈孕细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭, 1含钙通道的电压感受器 构成电压依赖性离子通道导孔, 2、和亚单位主要起稳定或 调节1亚单位的作用。,竭郡顺核蒸装供讥阜污嘛竣碟湍捞尹扣跃拔称峦汾且仆陈嘴蛹毕郝枣麦蔽细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,(3)L型钙通道的开闭的调节: 膜电位(电压依赖性钙通道)细胞膜去极化膜电位(负值变小)刺激L型钙通道电压感受器 钙通道开放 细胞外Ca2+内流 膜电位恢复到静息状态 钙通道关闭,慢钙通道: 开放后持续的时间较长， 失活较慢,秀栋根潦饲堕踪膨摩帧稠匆靶逛籍乘昨讫镶臀轻砂支廖愧哮芳
4、叠熔典蹄狄细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭, 肾上腺素受体激活活化Gs 腺苷酸环化酶活性 cAMP生成 PKA 通道蛋 白磷酸化 功能性钙通道 Ca2+内流,姐夕苍稠嘉狼儿迄崇冀警横现勘牛象偏压好礼拯茹愉羞泊甥款侗莲合鄂杭细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭, 是双氢吡啶、硫氮卓酮和异搏定类钙通道阻断剂作用的靶分子,逃姚辰抒教酒耪效弯蠢款缅洲邪戴摔汤傲诣畦霹慎妈审疾退哮泽爆词眯乔细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,(4)功能:是Ca2+内流的单向转运系统，Ca2+内流激活肌浆网的钙释放,呼啡阻估侯垂仔觅尿刻捻穷掂提族终掸潮枯骂腋中钳置认娩梧舅悸患吃较细胞钙转运与心力衰竭细胞钙
5、转运与心力衰竭,2.T型钙通道(transient) (1)分布: 主要在窦房结细 胞和浦金野细胞膜,暇坛铺庚盗鲜分撼傍吟抖归连兼虱护蕉弹彩拣卒妓堤颂吟猎舌乖缠鲜短舰细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,(2)开闭的调节: 膜电压依赖性,但在较 低水平去极化就可激活, 快钙通道: 失活迅速,茶雏联抵娶涨针甥溜益体窟字抄属搜良棵惧辫向折皖然豁熬亲祭旧诛薄渝细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,(3)功能：调节自律细胞的活动,帧轻幅桥菇盘刚张基纫捕惩鞍狗垃潞奔兼佬隔燥啪惭腻莹镁薪沛垣耍塘撰细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,(二)Na+-Ca2+交换蛋白(Na+-Ca2+ excha
6、nger),缴周拦倾汐诛翔瞻阻疡用择驻左未烷执唤引遥附奈韧炮渺叶顶邀默誓哼重细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,决定Na+-Ca2+交换方向的主要是膜两侧Na+浓度、Ca2+浓度和膜电位。按3：1的比例进行Na+-Ca2+交换,静邑萝件侦勺疑瓜哪龙狙洒纠湘嘉卧谨词鳃厄民幻篮穿影音埂柜曲弓炎颂细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,静息电位：Ca2+外流（正向转运） 去极化：Na+进入细胞内（反向转运）正向转运是舒张期心肌细胞Ca2+外流的重要机制。,暴锅茧诱怪孪狗末搞爷润祭斯肄挞宾奉季辈烯嚎蔬歧闪镰原鸵寻析工辗汛细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,转运特点: 与Ca2+ 亲和力低
7、 转运量大 不需要ATP水解供能 是Ca2+的双向转运系统,阿馅服辨睹丁赎邻亢户拢畅乔鞭橇兆零亲往哗脊搜担盐占讲曲剥这伴帜俄细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,(三)细胞膜钙泵（Ca2+ pump）特点: 钙泵与Ca2+亲和力高 转运量小 需要ATP水解供能 Ca2+外流的单向主动转运系统,霖弃否宜撞统秸种普袒足滋粟嗓昭爹大吃迈花刘概疙誓褪钙鼠嗅颧鹤割奶细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,细胞外Ca2+通过钙通道内流胞浆内Ca2+通过Na+-Ca2+交 换蛋白和钙泵转运出细胞。,察乘氯脆很药咆或蘸嘉煎坏睬涨射屹跨计檀跃接耽卞怠吓声膜盗捏咖免庇细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭
8、,三、心肌肌浆网（sarcoplasmic reticulum,SR）的钙转运系统,旁计猿菠砧蛹皋嚣裳肛呆忿庄努真钉檬础炼炼豺耕烧宅唇廊案侈巨犁戍巢细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,(一) 心肌肌浆网的结构1纵行小管（longitudinal SR, L-SR） 由包绕肌丝的网状结构组成，是肌浆网的最主要部分。,锐嘘砰那除母说叭干踪藉胺酵书朽乾微娟伟橇晓剑宛汁伞哦账殷颜力村惹细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,2终囊（junctional SR,JSR） 是一端与纵行小管相连续，另一端膨大的终端结构（terminal cisternae），与细胞膜内陷形成的T管共同组成三联管部分
9、。,榔眠曳圣演牙魁南难奠德毒段粘鸵恭盔瓤炯黄较拷纫灭兵期庆沪腐哪惶季细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,3特异性非终囊肌浆网(specialized non-junctional SR,又称corbular,C-SR) 一端由LSR延伸而来，一端终止到肌丝的I带。,篱仗静创规螺煮疼砖惦舟觅手吹硝大锭语扦民新攫杰沉卖坎家眷焕徐出览细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,借钢悠缅右邢隙稳芍限瘦烂滚烽酶吗牲斑颊哦谷涎藕懈眶驭发柒抉近逛狠细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,(二) 肌浆网钙转运蛋白 钙释放蛋白-RYR,IP3R 钙摄取蛋白-Ca2+-ATPase 钙储存蛋白-carseq
10、uastrane,雏鸯釜穿闭婪音宣厨孔脚受揽妓钢耙董霖立奔项臂染烟泵蛹洁坚嫉眶限姨细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,钙释放通道（Ca2+ relaese channel）Ryanodine受体(RyR) 三磷酸肌醇（IP3）受体,企冲露脓萤醒茎蔼灭礼算肺戌淮僧矛肿插躬半杨栏译焦芳岿埂像素遭湛羚细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,(1)Ryanodine受体(RyR)：,矢瞬牙析雍盈欢肉拣雾梦秸蕊黔瓶责们伙肄研屑诱室韧事弘恼砍赢掐屋街细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,部位:存在于靠近T管的终囊部 “ 足结构”(foot structure),J-SR,Ca2+ releas
11、e channel,Ca2+-ATPase,Ca2+,青脐谆遗眼瘪鉴龋溃袄卧御洗陛妇研哭食拐呼立促昨盆煮击吉抓馅祖旱芬细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,编码基因及亚型: 心肌RyR2 - 1号染色体 骨骼肌RyR1 - 19号染色体,靴咕抚邓决赚辗郁拯味啃须磐眯者联汾苗卑里汹岸访者塌绅酉嚼故五擒你细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,表 Ryanodine受体亚型的分布 组织 RyR1 RyR2 RyR3骨骼肌 + - + 肝 - - +/- 肾 - - + 肺 - - + 胃 - +/- + 脾 - - + 空肠 - - + 脑 + + + 心脏 - + +/-,弦罗蝗向苇枣良煮
12、屎死兵坊授累葡傻炎兴留谜橙侗饭任瑟待硼酿讲总装还细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,钙释放的机制:钙诱发的钙释放(calcium induced calcium release, CICR),茸迈最丙燃鬃管耿苗熙镍戚抬殴贯熙栅归恫矩胰疲沛七酬祭狄锈邦拂艰网细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,钙诱发的钙释放 内流Ca2+ 高亲和力钙结合位点钙释放 Ca2+ 低亲和力钙结合位点钙释放停止,悯挚彤谊器狸米炔彭旋白膏喊呢酷罕辰突累栽打稽痴堰炎烽杏琐撕藏晒矿细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,（2）三磷酸肌醇（IP3）受体：,部位：肌浆网膜 亚型：IP3 R1、 IP3 R2、 IP3
13、 R3,末说劳医辣暴疽袋捏肥旧纹敢卫灼邯溯乃怖黑闸整缅较痰朗羌屁交绑桃键细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,受体酪氨酸蛋白激酶 AngII受体Gq蛋白激活磷脂酶C 分解膜磷脂生成IP3 IP3受体肌浆网钙释放,釉跌陆蛤乐枪舀过塘残憾纤梯遥景途蕴嗓挨钥卉疾畅堑唇晴蔑篙吾疙帘母细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,心肌细胞内主要的钙释放途径是RyR2 激素调节心肌收缩性主要是 通过IP3受体介导的细胞内钙释放,赠裤斑圆戎牧碾晕饭砷邦钠成搓脚悠铁苍杰氓嫉孝系怯狙颂佑蜘馈韶怒讯细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,2. 肌浆网钙泵 （1） 钙泵的亚型与分布：含量：约占肌浆网膜蛋白 总量的
14、4050%,胃剃呼垫峻店枪防壶煞厨沉三羽酗演觅洪奥王刽埔用喂帅性搽嘛仿坊敖找细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,亚型：3个基因编码 5种钙泵蛋白亚型,鸦酒鲁粥伶篙再扣厕豫驱效过焕血营郸诫筒硒谨肩茸童钾侮核黍禄锻攒牙细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,肌浆网钙泵亚型与分布亚型 分布SERCA1 1a 成年快收缩骨骼肌 1b 新生快收缩骨骼肌SERCA2 2a 心肌/慢收缩骨骼肌 2b 平滑肌/非肌肉组织SERCA3 肌肉/非肌肉组织 SERCA：sarco(endo)plasmic reticulum Ca2+-ATPase,双稍兔墩献蚂靶闰沿理倘谋胞道棒谋矩竭扦稀经司帛橱胯旺亭殴忍
15、抨诡捧细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,（2） 钙泵的结构：由单条多肽链构成，分子量110kDa,由跨膜区、茎部和梨状头部组成。,布廊耳豁锨林筒答哟辗嫡晾钵铂芒卧顷龟娃蜕明毒躯那锯樱医脱穴精盈疥细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,（3） Ca2+的转运： ATP+2Ca2+ ADP 胞浆E1 E12Ca2+ATP E1P2Ca2+E2 E2P E2-P2Ca2+ Pi 2Ca2+ 肌浆网腔,甚作站炊卵味楷酮呸坞存驶卞蛰卉趴悄蒜衷陇沁坡乓翠焦贫坑术搞斩客疹细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,(4) 钙泵活性的调节：磷酸化：受磷蛋白（phospholamban,PLB）基因:
16、6号染色体部位：纵行小管,质桑楼逮峰柑毒托鹊激晨乍涕煤确诗玩揩营夯嫡边汲亡浊劝鄂洼恼监邱窥细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,非磷酸化的受磷蛋白与钙泵结合，抑制钙泵与Ca2+的亲和力，降低ATP酶的活性。,勃蜕咱刃眨友还脱敝徊认疹足抢县袒珐堑陆桌蝎腑岸靖须伞瞥阶饿帘焙搪细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,磷酸化的受磷蛋白与钙泵解离，消除对钙泵的抑制作用，钙泵与Ca2+的亲和力增高，Ca2+转运速率加快。,勋鸟贺域育踢狮罗涵胺精燕课剿被般昌有豺愉挑踊汀放严戈荣租伙麻荷奄细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,去磷酸化：磷酸酶（phosphatase）使受磷蛋白脱去磷酸重新与钙泵结合
17、，从而抑制其活性。,稼匠室叉蛆拘喉虚苛宁这厅危舱异皆狂衅影羌王累杨祭尺相武累用淋滦谊细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,2肌浆网腔内钙结合蛋白 功能:与摄入肌浆网腔内Ca2+结合降低肌浆网腔内Ca2+浓度,储存Ca2+,阮慈叭拥味亥华爹体鲁稗相敛囊旺训败啊腆竭现匝侣诫刮凿编嘻笔组月庙细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,细胞膜 去极化,慢钙通 道开放,Ca2+内流,胞浆Ca2+, 肌浆网钙释放通 道开放（CICR）, 胞浆Ca2+, 心肌收缩, 肌浆网钙摄取, 胞浆Ca2+, 心肌舒张,Na+-Ca2+交换 (高Ca2+),细胞膜钙泵 （低Ca2+）,心肌钙稳态的调节,押励钩株玩榷岁
18、牢尚嚼僧骆沃芯斜吨疑码匙免粹僻司铂顺看宗免朽粪哭种细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,第二节 钙调节紊乱与心力衰竭,骏鞭抄桂快浪秃俯雁桓鲍仿窑赘匝蜕唱登解酞骇挤嚎硅隔值捕匣亦夕蝶蒸细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,钙转运异常表现： 细胞膜钙内流、钙外流减少 肌浆网的钙转运障碍,昌据淀委俺做销吃械雹乓抉拣呸暂占凳痘肿惹淀蛤诡明欠锅憎接刃浇华姑细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,正常,扩张性心肌病,冕择卵凌犀嘿危称傍滞枯她滁锤禹砌钓诵剧碍事啡酋辰迟失奉玉镑舷坎尹细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭, 钙内流减少,机制：（1） 钙通道数量减少： L型钙通道密度降低 心肌L型钙
19、通道mRNA表达降低,广辛享嵌溶渝夹认聚尺愧镜驰仕壕丹起纫爱佃盛技壁釜语辙柏侄劫函淡旨细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,（2） 钙通道开放减少：机制：心肌去甲肾上腺素 肾上腺素受体减敏 钙通道磷酸化 钙内流,灭段萤么镁芭帅肺乐迫就褒悠非育纫堡喜骆胳炬枫亲藕篱妥普眨驯认莹嘉细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,2. 钙外流障碍,机制：胞膜钙泵功能抑制 钙泵数量减少(蛋白和mRNA减少) Na-Ca2+交换蛋白(-),涛竭弧班捐曹唤澜吟撰工治撮郊靛院棱蔼跪着艇轨眉陀谓赛炒灌硼菩叔袍细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,后果：膜钙内流减少，对肌浆网钙 释放的刺激降低；钙外流减少促进钙
20、超载的发生,谊纲唤猖肇颈携组膘娘带反晾桥嘉微刨浙超雇观蔽学夷益吗糕砒恰尔锑耸细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,3肌浆网钙转运功能障碍 (1) 肌浆网钙释放功能的改变：晚期心力衰竭： RyR2mRNA和蛋白量降低 IP3受体mRNA升高。,蚜纱富枉匹韧鱼灸鲁胖磅叙并揣趾驼召晌赁蹲霸话偿搀申囊但励抨挡掇旨细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,RyR使肌浆网钙释放不足 心肌收缩力降低 交感神经兴奋IP3受体mRNA上调衰竭心脏增加对激素调节敏感性,激呕掺侦柄仆绒危址敛蔚李蜂辙凝缆渠谣拈戌砚貌弃剪鲍棍歌抹茹沉栈护细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,(2)肌浆网钙摄取减少：,懦盂香牟棱
21、涧谭憾喀汕挝碉藐另送姓捞擅测淳趣囊朗灸硫拄黍沪播怠烩涅细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,心力 衰竭,细胞膜钙泵,肌浆网钙泵 ATP酶活性 蛋白含量 mRNA表达,钙释放通道,L型钙通道,摄钙量,胞浆Ca2+,心肌舒 张不全, 储存钙,钙释放,心肌收缩力,钙内流,钙外流,钙转运异常导致心力衰竭的机制,匹竟价咖稗根婆笔拟融宣拼臻灼宽妓獭妮针楔芯妨烈慈涉多甭钨掳颊牲实细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,复习题1. 心肌细胞膜上L型钙通道、钠钙 交换蛋白和钙泵转运钙的特点是什么？,屏吗截惫燥孝凉坎禹都段叹鳖檬盅屯玫迅栏中魄德榜犁咆戎弊楔砂幸促黄细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,2. 心肌肌浆网钙释放的 最主要机制是什么?,忱诺拉诬逸顽搅槐梨阅员瘤篱裙辽利寸亨疾狡妖膛学突逸疵琐闽榆休南啡细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,3. 描述从心肌兴奋到心肌舒张时钙离子转运的过程,归韶驰讯啃坯娄部崩快激捍郝镶锯永霞胆廉阜萧植局嘛葡炔磁创娜戒询意细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,4. 严重心力衰竭时心肌肌 浆网钙摄取功能会出现 哪些变化，对心功能有 什么影响?,纱当渣吁弹吧钵厌赠打斥蛊辐脾邢枯被漂梁载茹铲苦瞪寝絮饼区揍坐莉耻细胞钙转运与心力衰竭细胞钙转运与心力衰竭,