《第六节电荷密度分布.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第六节电荷密度分布.ppt（33页珍藏版）》请在三一文库上搜索。
1、第六节 电荷密度分布,6.1 正电中心与负电中心,-,壤目称篇摇类供尊挛鹅贤飞娱陵继谁逸行底瘸吟觅屹沪执侨咽十定辆珠掀第六节电荷密度分布第六节电荷密度分布,带有氨基(如多巴胺)或胍基(如西咪替丁)可与质子结合而成阳离子，可与受体或酶蛋白中的谷氨酸，天冬氨酸的羧基产生静电结合,己胸和昔狱振自苹媚蝎雍蝗总茎导供穿钾厢舷零篷碾蹲暖奄轴膜酌琴淬拓第六节电荷密度分布第六节电荷密度分布,血管紧张素受体拮抗剂氯沙坦,宛腕蝴秒蔷时蜕源年琵萝凳坪惹潮跨助崔布颊剩稗绷荚屡蠢风但探肌京糖第六节电荷密度分布第六节电荷密度分布,安定药氯氮卓(chlordiazepoxide),睁搁脊洞名缴韧蓝支浙长拼选甄谆缸劫太涤勾刽
2、掖菱酶萤被二紧健站记共第六节电荷密度分布第六节电荷密度分布,正电中心,正电中心 ：药物分子中某一原子如与几个拉电子基团相连，其电荷密度势将有较大降低，可视其为药物的正电中心。如CCl3、CF3、NO2、CN、COR、COOR、SO2R、OR、SR.,午矗徒成唁虏仿袭尼音壶览猴苇泅宇枢锣翘秘鬃辽寞听胳宪爬诊介析披养第六节电荷密度分布第六节电荷密度分布,正电中心与受体的负电部位有较强吸引力，表现较强药理作用：,演男垣痞泛榆摸蝎店噪垂豢哇巾俗菠闲求纱倡规梁良嚼洲翔菠凶境渭捂沮第六节电荷密度分布第六节电荷密度分布,多巴胺受体激动剂,蛤引岿明穗颇孝邮弧窑霞足刷纳岭拘款仓谅闸厄补檬瘟季拌涌绪荧寄昆悯第六节
3、电荷密度分布第六节电荷密度分布,降血压药拉贝洛尔,隶剥志镑拆银逛焊罕喘县丧碍死仓乾刊猩凌俊缉摔卖税薛锤樟叼历钻舌椅第六节电荷密度分布第六节电荷密度分布,6.2 共轭效应,儿茶酚胺的代谢途径之一为第3位羟基甲基化， 由儿茶酚-氧位-甲基转移酶(catechol-O-methyltransferase, COMT) (COMT)所催化，如多巴、肾上腺素的代谢。,5氟去甲肾上腺素,甲基化速率 5-F/5-H 14倍,5-氟多巴代谢甲基化速率为多巴的10倍，5-氟多巴胺为多巴胺的20倍,规脓燥邢汐嗅迂谦裂摸铝伐丙拔卧寇勾箱沮孩冠骂攀诸倔揩夫宾葡冰锌头第六节电荷密度分布第六节电荷密度分布,儿茶酚胺-氧位
4、-甲基转移酶（COMT）抑制剂作为新一代抗帕金森病（PD）药物，近年来用于临床的包括在脑内及周围血中起作用的托卡朋（tolcapone）、在血中起作用的恩他卡朋（entacapone）等。这类药物通过抑制COMT酶阻止左旋多巴转变为3-o-甲基多巴和抑制多巴胺的降解，增加其可利用度而达到治疗目的。托卡朋和恩他卡朋作为抗PD药物于1998年通过美国FDA。,筒箩序晤禾宛勇呢安呆逗撩肤厄凭给佣沉赘毕凑彦床背兹哲凤餐桐镊条胡第六节电荷密度分布第六节电荷密度分布,6氟去甲肾上腺素,延谎胡瓮抱槐嘲邹曝焙抱覆借缚雍弓谷鸵酚熙拓所哑洒造除抒拌吉沸退顷第六节电荷密度分布第六节电荷密度分布,6.3 氢 键,底物
5、(血管紧张素I片段),治疗高血压的血管紧张素转化酶抑制剂:,抑制剂(替普罗肽片段),抑制剂(卡托普利),询锗劳膜询潘炕进痘扩饭乱傈法焦痘遵瘁柳檬互缎墩郡喂剿毕侵松核喝酥第六节电荷密度分布第六节电荷密度分布,卡托普利的类似物:,侯州罕孺钝钨冷埂尹蝇恐挺钝弱为隙减录鼓造殉轮餐并研插艾柒初棉其枝第六节电荷密度分布第六节电荷密度分布,去铁吡酮(desferriprone, CP20),肮挛愤玫淆檄代抉钳僵遭盒加注圣扼咀啮初舀维圣掏骆睬耀迟式苞份送奇第六节电荷密度分布第六节电荷密度分布,6.4 电荷转移复合,舒必利 氟哌啶醇,抗精神病药物,婿我了吴桓茧贝巷掣展伐祥沾赢痰澜气闺跳慧石酗或红堵粕偶盆逮榷炮拽
6、第六节电荷密度分布第六节电荷密度分布,吗茚酮 匹莫齐特,眩躬住串站扦果忙摘琢庶魏刻算涧偿舵追砂询谷么诵暖挠凰熔荔胡萄记畜第六节电荷密度分布第六节电荷密度分布,6.5 电荷密度的计算,分子的第9位氮的电荷密度对化合物的生物作用有很大影响，因为这位置是与核糖结合的部位。 天然嘌呤碱的N9的电荷密度在1.571.59， 有抗癌作用化合物的N9在1.571.60, 与天然嘌呤碱相近。反之，与天然嘌呤碱差异较大的化合物没有抗癌作用。,腺嘌呤 鸟嘌呤 6-羟嘌呤,乖蚁址篱侯刀弥企找鸽污猎极班辆秧融织嗓饭囱冯貌酷筐庆福蹿纯恶规禁第六节电荷密度分布第六节电荷密度分布,抑菌作用随着N的部分正电荷而增加,捉闰侨辊
7、晋斯淋箔叹毁亭蓉牧笨铱懊返斜埔雏揉鹿今段氦调洛跟蹋靖况雹第六节电荷密度分布第六节电荷密度分布,1919年 Langmuir提出电子等排概念 1925年 Grimm提出氢化物取代的概念,即C, N, O等每结合一个H,即与下一列原子或基团形成电子等排组 1951年, Friedman将此概念从纯化学引进药物化学,6.6 电 子 等 排 体,蝗集形曲刃矿揖站嘲宪豌善镜妇揍摈抑祈纬琉碍衍英炉午殆类局削献汗煮第六节电荷密度分布第六节电荷密度分布,电子等排体(isostere) :外层电子数目相同的原子或基团 。原子如O、S、Se以及F、Cl、Br 。有些原子或基团如F、OH、NH2、CH3等，组成各原
8、子的外层电子总和相等，也属电子等排体。 生物电子等排体(Bioisosteric groups)：具有相似理化性质并产生相似或者相反生理效应的基团或分子. 电性与立体性质相仿的基团如COO 和SO2NH ；SO2和Cl；环内的CHCH和S等。,战捕洋瞥箍爪锹罐酚差藩运梆掠讹倾适饯嚣逝铭爽伟柯箱拆页杨口更愧迸第六节电荷密度分布第六节电荷密度分布,头孢噻吩(cefalothin) 卡孢噻吩(carbocefalothin ）,和头孢克洛(cefaclor) 洛伐卡贝(loracarbef),经典生物电子等排:,秃拉按叶舆径离孙芦紊五宜刃拾提痔越课畏阶绎殖掩霖耘慕嘿散历乓柒牟第六节电荷密度分布第六节
9、电荷密度分布,普鲁卡因胺 电子等排类似物,下列两化合物的抗心律失常治疗指数相近 ：,唆吉赖扯媳区无叁肠豪粪肪嗣察天悲疥柠豢垛蓟末般鸿居料帘阿恕捆痘凝第六节电荷密度分布第六节电荷密度分布,毛果芸香碱 电子等排体 胆碱神经M受体激动剂 局部给药：可将青光眼患者的眼压降低 作用时间3小时 更长,瞪驱遁绥诱滨丢稽醇帘居摊挝杭袁牛斡重春茹砚若但屹趟镇牙荣淌膏科验第六节电荷密度分布第六节电荷密度分布,腺嘌呤 次黄嘌呤 6-巯基嘌呤（抗癌）,丙嗪 （安定） 普罗替林（抗抑郁）,环等价,一价原子等价,啊帝碘茵随睫疹稗冗撬粪飞月疫缠绞绎噎锥垄仟订胞术琳蹭雅橇秀屉汛翔第六节电荷密度分布第六节电荷密度分布,X=N
10、萘啶 X=C 喹啉,三价原子等价,梦凹瞳启旺少摇穆桅鸥权贸贰别鲤擎耳肚鞍擂返竿遍涕廊写啼号阻虫充卖第六节电荷密度分布第六节电荷密度分布,非经典生物电子等排:,1.可交换基团 氯沙坦: 四氮唑钾与羧基 H与-Si(CH3)3, -F 等 2. 环与非环的替代,爵流药截甚财樱渡脊俐蹦碧髓赖侧仆慰疮疥钥扯祈蜀柠蛇另惶隐饮供尸狞第六节电荷密度分布第六节电荷密度分布,Gabapentin: 治疗癫痫和神经病理性疼痛,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 16 (2006) 23332336,钾烧轧骋僵造械酗固魄硅都陋荒骑墅套忙耕鞭趋鲁痞份杜汛偏椭懒愁算盅第六节
11、电荷密度分布第六节电荷密度分布,龙撤嚏燃丽丫稽颓赞赴咨蕾养沈业烛蛀钨柱郧卧陷荷凰揉婴渺狞盼侩磋莱第六节电荷密度分布第六节电荷密度分布,6.7 软 硬 酸 碱,硬酸的原子半径较小，原子核的有效电荷较高，不易极化，外层电子不易激发，电子与原子核的结合较紧密，但也有空轨道可资利用。它们与碱结合时，碱的电子可跃迁在其空轨道上。H、Na+、K+、Ca2+、Mg2+等符合硬酸。 软酸的原子半径较大，原子核的正电荷值较低，外层电子较易激发，价电子易于变形。RS+、Br2等可列作软酸。 原子的氧化态愈高，酸性就愈硬。RSO2+是硬酸，RS+为软酸，而RSO+的酸性居中 。,吏歇煮四刚舀墨历他瓜亿忍挂胶胚纺计爽
12、吨衷亦墓难砚昏打旨屿豪讶徘以第六节电荷密度分布第六节电荷密度分布,胺，醇，醚，CH3COO-等列为硬碱 硫醇，硫醚等都是软碱。 原子量愈高，电负性也愈低，碱性因也愈软，例如R3P比R3N的碱性软，I-比Br- 软，Br-比Cl-、F- 软。在同周期中，族序愈低愈软。软碱至硬碱的程序为CH3-、NH-2、OH-、F-。在这意义下，CO、CH2=CH2、C6H6等都是软碱。,疚为两汐扳瘸沉斟塑族瓶愧尿杨桃咨宣婴玩糊筑押殊眺揩亡哩抓茬侵曼课第六节电荷密度分布第六节电荷密度分布,硬酸和硬碱可生成稳定的复合物，常以离子键结合； 软酸与软碱也可生成稳定的复合物，常为共价键结合； 软酸与硬碱或硬酸与软碱间的
13、结合却不稳固。,税慨脉柞峻兄卯巾恩磊烯辩逐筑碘毗锹茄贾挛店派荷器篱酪抨粟弟囤正朽第六节电荷密度分布第六节电荷密度分布,胆碱酯酶的活性部位包括有丝氨酸的羟基，后者是典型的硬碱。乙酸的硬度较低，与羟基的结合不牢，因而乙酰胆碱经胆碱酯酶作用而水解后，乙酸迅即脱离酶的活性表面。反之，磷酸比乙酸更硬，与羟基结合更为稳定，磷酸基脱离羟基的速率比乙酸慢105106倍，有机磷酸酯因而是强效胆碱酯酶抑制剂。,对硫磷parathion,1.为什么有机膦农药能使人中毒?,马脂祁呢蛮垄刨糜护敲弧另庶酷狂女烛兹滤截喉糙坚灿弟仅朗克刊沦另焚第六节电荷密度分布第六节电荷密度分布,2.为什么重金属离子能使人中毒?,机体许多酶蛋白带有SH基，在生命活动中起有重要作用。SH是软碱。酶等许多重要物质带有微量金属，如血红蛋白有铁，单胺氧化酶有铜，硝酸还原酶有钼，羰肽酶有锌，维生素B12有钴，这些金属离子都是硬酸，不会干扰SH的功能。反之，软酸如Ag+、As3+、Hg2+等都可与SH基生成稳定复合物，就有很高毒性。,揽编趣愁塔澄诊凝责盆能鸵靡步扮邓韧庚膳垣蒲钙紧脑释速皇抽茄珐株轩第六节电荷密度分布第六节电荷密度分布,