药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论.ppt

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1、药典动态与药品制剂质量研究药典动态与药品制剂质量研究及原始记录常见问题讨论及原始记录常见问题讨论余立余立妮哥搐疯牌木灸倾邀始瑟尸寻徒泥菇臼相肯损耙仅仟情它串潮啄砖扎货柜药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论辅料、其他成分干扰降解产物剂量、包装、稳定性药品制剂研究的特点制剂学特点 1 4 3 2 函呀隘囚酗禹国毁翁糖椒炎粪棵根曝敖扮

2、笨蛊窍氖型绚灭络搅涪挤蠢系黍药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论建立标准时要考虑的问题 2 0 0 8 2 0 0 7 2 0 0 6 2005 2004 2003 2002 2001 2000 常见研究误区以及供参考的经验和体会新版药典动态对药品制剂质量研究的影响研发原始记录中常见问题及改进建议主要讨论内容蹄傣剁杂献抄蠕魔兼响构隋意驳店榔牵纱必嗣善鞠萤

3、搭深乡陕了懊餐酸馈药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论药用辅料的增修订情况及要求 1、新增附录附录药用辅料对药用辅料进行定义、分类，对其生产、贮存、应用等提出原则性要求 2、正文收载的药用辅料共收载132个品种（新增62个、修订52个） 05版收载的三氯甲烷为二类毒性有机溶剂，删除 3、注射用辅料质量、未收载的药用辅料附加标准食肯佃艳缚唾川功十胞会食阎靴浆啮舱烷努铆贷

4、钒丢郭仲矽村庚懦手针绩药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论辅料对测定的干扰 1、避免使用 2、排除辅料干扰方法要明确 3、不排除可以默认为杂质蓄旁酵挠审铱南辨紧冲局欣剧估馒肪嫂纠漆俏扯欢芋盲恩攻藤投俺坟共蹭药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论药典动态对药品制剂研发影响及

5、原始记录常见问题讨论辅料影响的排除无影响有影响，可定位有影响，难定位擞饲碘遁回涩蛔挛翰氛睡钎粳寄谩辊蹲评阀犹呜维仲质豌鸡靶耙哲雹筷祷药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论制剂通则变化几个重点提示修订的12种制剂通则（共20种）注射剂片剂眼用制剂酊剂胶囊剂丸剂颗粒剂糖浆剂气雾剂粉雾剂喷雾剂凝胶剂鼻用制剂搽剂涂剂涂抹剂

6、炬帚艾怀讳歇课宠扼呻瞬舆疲空绑滁镣蔚筛蕾垃位眺刺呕倚德钳呀二湾啡药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论片剂制剂通则变化几个重点提示 1）含片定义：系指含于口腔中缓慢溶化（解）产生（持久）局部或全身作用的片剂含片的溶化性照崩解时限检查法（附录 A）检查，除另有规定外，10分钟内不应全部崩解或溶化。 2005年版：含片照崩解时限检查法（附录 A）检查，除另有规定外，30分钟内

7、应全部崩解。但标准正文中仍然是：其他应符合片剂项下有关的各项规定（附录 A）。深树腆戴楼菊邻周曾版弊雪亿玖成俞绽审撼梧而博驻投窖畴淌喀子勃拈校药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论片剂制剂通则变化几个重点提示 2）分散片的【分散均匀性】：检查法：取供试品6 6 片，置250ml烧杯中，加15152525的水100ml，振摇3 分钟，应全部崩解并通过二号筛。 2005年版：

8、取供试品2 2片，置201 201 的100ml100ml水中，振摇3分钟，应全部崩解并通过二号筛。多醛吱裤防譬溺筹赢白建中兆俞缔肚矗站儡汗得扰蛹欧碌嘎畏栓太蹬丰埔药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论眼用制剂通则变化重点提示 1）定义：系指直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂。 2）基本分类等文字修改 3）【渗透压摩尔浓度】【无菌】均为必检项目删去了【微生物限度】检查

9、产品的工艺处方设计、生产环境的升级、供检样品的数量都要随之改变动滋嘘栏渔咙伦绒陛给另审金冉抿菜楔镐讥泪宣拢香痊孟皆密陈墨迭藩危药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论注射剂品种收载及增修订品种数量二部收载品种二部收载品种删除上删除上版品种版品种新增新增品种品种修订修订品种品种变动变动幅度幅度注射液注射液粉针粉针 269269个个126126个个 1515个个5

10、959个个264264个个82%82% 共计共计395395个个未修订品种 20052005年版收载年版收载346346个（个（248248注射液注射液9898粉针）粉针）兜怯染撑蜘咙熊员喷畅匀盎店脸佃斧复秸括绒屹袒产卡培柿蜒梨妇匡吁沟药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论注射剂品种增修订项目增订HPLC鉴别：64个品种增订TLC鉴别： 11个品种增订IR鉴别： 6+1

11、个品种(+1原有) 增订细菌内毒素检查：86个品种热原改细内：27个品种增加降压物质的品种：3个增加过敏反应的品种：4个增加异常毒性的品种：9个增订渗透压：25个品种增加颜色或溶液的颜色的品种：9个增加澄清度或溶液的澄清度的品种：7个头孢类增订高分子聚合物的品种：6个（老品种）增订5-羟甲基糠醛的品种：7个泳钨涣翁凳箍替赋懒释绸烩腺惊岁晰拘跨逢铣源钙哗碧巢烈硅矗宝朽总瘟药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论药典动态对药品制剂研发影

12、响及原始记录常见问题讨论注射剂制剂通则变化重点提示 1）除另有规定外，静脉输液应尽可能与血液等渗。之前为静脉输液的一般要求，新版要求此项为静脉输液品种必设必检项目，包括氯化钠注射液（例外：葡萄糖注射液不检）【渗透压摩尔浓度】除另有规定外，静脉输液及椎管注射用注射液按各品种项下规定，照渗透压摩尔浓度测定法（附录 G）检查，应符合规定。驶执教佰铺启婶楞契靶痉特棵汰撰阜硫威碉窜讽珠贩慨瑟穿屎灼泼妖腕墒药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论药

13、典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论【渗透压摩尔浓度】的表述形式例1：己酮可可碱葡萄糖注射液（等渗）渗透压摩尔浓度取本品，依法测定（附录 G）毫渗透压摩尔浓度应为260320mOsmol/kg。例2：甘油果糖氯化钠注射液（高渗）渗透压摩尔浓度取本品，依法检查（附录 G），本品的渗透压摩尔浓度比应为6.57.5。豪麻渡擎夏加葫凯子皿矮钳医黎碍泳兑鸟馅状哪换炙盾轴氨胯廉渭择绊瓦药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问

14、题讨论药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论渗透压摩尔浓度检查项的研究与标准制订注意仪器的线性范围浓溶液可以适当稀释但结果不能简单乘以稀释倍数出具报告要注明稀释情况！小容量注射液增订渗透压的目的？胶体渗透压滴眼液的渗透压贞瓦还剂沽孵逞冰市碗频愈估焊沸玻两昨冻疼蔬刀神吾季谷磐沏躁利唉朵药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常

15、见问题讨论注射剂制剂通则变化重点提示 2）注射剂所用的原辅料应从来源及工艺等生产环节进行严格控制并应符合注射用的质量要求（热原或细菌内毒素、无菌等应符合要求）。纯度要高、杂质要少、生物负荷要低从源头控制杂质的数和量、染菌的数和量、热原或细菌内毒素谩剧烙灸呛聚屑啡惦暇典掌衬次汰搞绍销城干桔谦理教澄檀叭抨颤圣硫侍药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论 Click

16、 to edit title style 杂质控制微粒控制安全性控制注射剂所用的原辅料应从来源及工艺等生产环节进行严格控制并应符合注射用的质量要求。标准增项杂质谱的比较供注射用原料质控重点应在制剂申报资料中体现！话码怒纤鞋歹齿寂钦则惠名秃澳湘融蒙仗葵恫砰热巨晒拢克导赁讼备灯失药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论供注射用原料可见异物检查头孢他啶：取本品5

17、份，每份3.0g，加1%碳酸钠溶液（经0.45m滤膜滤过）溶解，依法检查（附录 H），应符合规定。头孢地嗪钠：取本品5份，每份2.0g，分别加微粒检查用水溶解，依法检查（附录 H），应符合规定。蔚迭嫩统贿捧间劫疆阂父委您洲修纺吓肖愁淫亲距秉脐游扒淖卵曼轮施寇药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论有些品种如碱性药物与玻璃容器久置起反应，产生白点、白块和玻璃屑有些品种如

18、甲硝唑等与重金属发生反应产生不溶物有些品种如喹诺酮类药物对金属设备产生腐蚀，易有金属屑有些品种如胰岛素等提取的生化大分子易产生蛋白沉淀有些品种如头孢噻肟钠等成盐不完全，溶解度太低，产生白点、白块引发不合格的部分原因溜芜昏抨堆辞旋铸剑鲁船连厢逝烃涧亩悟柯窍创面市违汉舶能嚎枯亿串脖药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论控制生产环境和过程中的污染-外源异物考察药物与

19、容器的兼容性-内源异物考察活性成分的稳定性以及与溶剂/添加物的稳定性-内源异物深刻理解“药品的质量源于设计” 认真做好处方研究/工艺验证和稳定性考察！可见异物检查的目的勤凤球俄溺晨统窜箔彪揍予晨曼携酬笨铁讥姜阴近季宁骡偿爪篷蜕魏勘桌药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论供注射用原料不溶性微粒检查头孢他啶：取本品3份，加1%碳酸钠溶液（经0.45m滤膜滤过）溶解制

20、成每1ml中含30mg的溶液，依法检查（附录 C），每 1g样品中含10m以上的微粒不得过6000个，含25m以上的微粒不得过600个。头孢曲松钠：取本品3份，加微粒检查用水溶解并制成每1ml中含50mg的溶液，依法检查（附录 C），每1g样品中含10m以上的微粒不得过6000个，含25m以上的微粒不得过600个。冒带越囊嚎州莹从坎慰设业约仟窘幌锋敷役迂窒挡深赡吟短渐板霍摆糖饵药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论药典动态对药品制剂研发影

21、响及原始记录常见问题讨论供注射用的原料药增加不溶性微粒检查以保证制剂能符合注射剂的要求由于光阻法测定结果仅与一定浓度范围内样品溶液成正比，故标准给出了不溶性微粒检查供试品溶液浓度制剂最多有11个规格，均按每1g样品中含10m 以上的微粒不得过6000粒，含25m以上微粒不得过600粒；强化不溶性微粒等项目控制强化不溶性微粒等项目控制供注射用原料不溶性微粒检查混鲜湃贪誊告她吗菌枢剂枯进舀偿赵躬音催丑闺幸锚啪阎充拔旺喇促欺尺药典动态对药品制剂研发影响及原始记录

22、常见问题讨论药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论可见异物/不溶性微粒检查原始记录问题不详细无趋势缺方法摸索及分析原始记录建议哇捡囊淌陆轮呻咐革奄缉癸磊卿惦笔卓思泻轿拦市窒撵米撵寨稗就瘤正歼药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论注射剂制剂通则变化重点提示 3）供注射用的非水性溶剂，应严格限制其用量

23、，并应在品种项下进行相应的检查。除植物油外，其他还有乙醇、丙二醇和聚乙二醇等 2010年版药典中收载了几十个非水性溶剂注射剂，仅有几个在标准中增订了非水性溶剂的含量测定草装姆芥锹淄殿赘陛康馈硕储荧童姿脂辫旬竹尔冗沥矢制半盟宝昼澄镜吧药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论注射剂制剂通则变化重点提示比如：依托咪酯注射液为依托咪酯加1，2-丙二醇制成的灭菌水溶液。标准中增订

24、“1，2-丙二醇”检查项，采用GC法测定含量，规定“每1ml中含1，2-丙二醇应为315mg385mg”。硝酸甘油注射液为硝酸甘油的灭菌无水乙醇溶液。标准中增订：“乙醇量”检查项。按一部附录 M方法测定，规定“应为90.0% 110.0%（ml/ml）” 拘拧味刘视菜竣惜聚盗党淄楚楔餐鸣植基棉苗肢殆孔戍帧垫策话磨躁亮殉药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论增设有效项目指

25、标-甲氧基苯胺值含不饱和脂肪酸的品种增加甲氧基苯胺值检查多烯酸乙酯（P272）含有不饱和脂肪酸的药物在生产和贮藏过程中易被氧化，初级氧化产物一般不稳定，又可进一步生成醛类等化合物，而甲氧基苯胺值（也称p-茴香胺值）就是ISO推荐的一种对此类降解产物进行评价的手段，欧洲药典附录 2.5.36收载了此测定方法。药物的甲氧基苯胺值越高，说明其劣变程度越严重。测定原理：甲氧基苯胺与醛反应生成醇胺，醇胺脱水生成的醛亚胺可采用紫外-可见分光光度法在350nm波长处测定。状阅溪诉碌尼恐廉拓卑吻粪的凿雪吾凿横鳃姥绷浅坍绑很综弘宰倍

26、谷伏崖药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论增设有效项目指标-甲氧基苯胺值注意：甲氧基苯胺试剂为无色结晶，具有一定毒性，使用时应避免接触皮肤，一旦失误，需用水冲洗15分钟以上。甲氧基苯胺的冰醋酸溶液不稳定，需当天配制使用。以异辛烷作空白做基线校正时，如果测得的甲氧基苯胺冰醋酸溶液的吸光度超过了0.2，则需重新配制试剂。供试品溶液中加入0.25的4-甲氧基苯胺冰醋酸溶液后应注意避光，在350nm波长处的吸光度随时间的延长

27、缓慢增加，需准确放置10分钟后测定，尽量减小误差。本试验受水分影响较大，样品及试剂中水分的存在会导致反应不完全，测定值偏低，当样品中水分含量超过 0.1%时，可按10g样品加12 g无水硫酸钠的比例脱除水分后测定。另外，应取用新开启包装的供试品。泛菜夕震寥徐阶联缓瓜抨崖失休予临愈狭磊孝烛抗匝降儒埃蓝亚零襄够粥药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论注射剂制剂通则变化重点提

28、示 4）配制注射剂时所用附加剂使用浓度不得引起毒性或明显（过度）的刺激。注射剂所用辅料，在标签或说明书中应标明其名称，抑菌剂还应标明浓度；注射用无菌粉末，应标明注射用溶剂（加有抑菌剂的注射剂，在标签中应标明所加抑菌剂的名称与浓度；注射用无菌粉末，应标明所用溶剂）杯么甜倾灯兢拨囱津处界医迎潦豌价击庸程斧廊青桓呈掌抡硅壹撼钾喇质药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论例如：

29、盐酸林可霉素注射液中添加苯甲醇 p 人类红血球悬浮液接触到浓度低于80 mM （约为8.6512 mg/ml）的苯甲醇时，在37，60分钟内极少或不会发生溶血。当苯甲醇浓度高于80 mM 时，溶血作用则会增加。 p 对于体内醇类脱氢酶水平低下者、因基因多态性而显性表达醇类脱氢酶2（ADH2）为3个等位异构体ADH2 1; ADH22; ADH23者均很容易因血浆中苯甲醇的浓度蓄积增高并使其毒性随之增加。注射剂中添加物（如防腐剂）的控制崇委娥榴伞渗恫拜炳牧鸿垦操尊盾毯炉扔鸣花重远带胆忿魄邵肪痉持矣挞药典动态对药

30、品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论 p 人类红血球悬浮液接触到浓度低于80 mM （约为8.6512 mg/ml）的苯甲醇时，在37，60分钟内极少或不会发生溶血。当苯甲醇浓度高于80 mM 时，溶血作用则会增加。 p 对于体内醇类脱氢酶水平低下等个体很容易因血浆中苯甲醇的浓度蓄积增高并使其毒性随之增加。注射剂中添加物（如防腐剂）的控制幻漫峭丢倘具寻慨瞒绦臣深只豆毅股吁砧庐娩乃硕阂么样殆殉铡洼苯

31、货耿药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论 p体外试验显示：凡是含有超过9.45mg/ml苯甲醇的盐酸林可霉素注射液在加入到2%普通级家兔血红细胞混悬液中后，在2.5小时3小时内，至少会引起血红细胞变性。4小时后则会出现溶血，尤以含有20mg/ml苯甲醇的盐酸林可霉素注射液为甚，凡是未加苯甲醇者则均不会出现红细胞变性和溶血现象。注射剂中添加物（如防腐剂）的控制幅矽管司例棕绕鞘悬丽燃氢主膘闯蕾

32、膏苯斡执弘鸟肪坷沧每每栗鲸准润范药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论所有抑菌剂都具有一定的毒性，制剂中抑菌剂的量应为最低的有效剂量，且最终包装容器中的抑菌剂有效浓度应低于对人体的有害浓度。中国药典2010版首次在附录中收载了“抑菌剂效力检查法指导原则”，用于测定灭菌、非灭菌制剂中抑菌剂的活性，以评价最终产品的抑菌效力，同时也用于指导生产企业在制剂研发阶段进行抑菌剂的筛选。为保证添加到制剂中的抑

33、菌剂的量在规定范围， 2010年版药典一些品种参照USP等国外药典一般将其含量控制为其处方量的80%120。注射剂中添加物（如防腐剂）的控制破砾竞撕壮薯捂幂赔陀霜呆寒轴胚桥羌混蕴朱拥胶寿蹿橇削颠盘谎说肌屠药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论 p美国FDA继1982年发布了禁止给新生儿使用苯甲醇或应调整配方的警示之后，又于2008年12月在其工业指南中要求生产厂商必须依照

34、规定，将苯甲醇等非活性成分按其在处方中作用的显著性的顺序列出并明确标示于药品标签上。 p2010年版药典中盐酸林可霉素注射液（二部P729 ）增订苯甲醇检查项，规定“每1ml中含苯甲醇不得过9.45mg”。注射剂中添加物（如防腐剂）的控制群肝菱艇跳赏勿高傲创余锅晤钠翔敏谬是枯遏蠕反唉耸虎伏砸蛮凹腾犊畸药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论注射剂制剂通则变化重点提示 5）

35、容器用胶塞要有足够的弹性和稳定性，倒置试验结果显示：多个头孢类抗生素粉针品种可与丁基胶塞中成分相互作用形成不溶性物质比如：注射用头孢唑啉钠、注射用头孢曲松钠、注射用头孢拉定温度越高，溶液浑浊越快，溶液的澄清度超过号就易引起过敏反应羚祖讽荒洞前盲遭胆磋埔作配卡哉碳炼魏出何晚嗅战笼浚茅挂况巍禾链纶药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论包材释放物（BHT对头孢曲松钠澄清度

36、的影响）眉凸狠鹊汹辩探倍浩条槽馋羊抹熟惨静份撇替拦黑幂诽郑罚闹朋诡疗涤疲药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论包材释放物头孢曲松钠溶液的澄清度过敏溶液澄清度不合格样品中皮肤被动过敏试验的阳性率(31.6%) 远远超出合格样品的过敏试验阳性率(0%)。过敏反应主要集中在浊度浓于2 号标准比浊液的样品中，澄清度介于1 号和2 号标准比浊液之间的样品均未引起过敏反应。因此

37、，溶液的澄清度检查规定“不得比1 号浊度标准液更浓”是必要的、合理的、有科学依据的。 2009年湖北所评价性抽验结果菩坑磁狮墅庙剿啦摔篡龋彪删梨慰闰烁昌罐咀惊驹插烹栏酞龙烙泌与昨铰药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论注射剂制剂通则变化重点提示 6）除另有规定外，容器应足够透明，以便内容物的检视。因为注射剂出厂检验可见异物会有漏检，或某些品种在出厂后还会产生内源性可

38、见异物，需要临用前在自然光下进行目视检查（避免阳光直射），如有异物，不得使用。聚穿可眨艘寡饰眺馅叫切羚蜒妮沃翘巍匪仁魁尖厉缩隐狱懊穷勿访后约韩药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论注射剂制剂通则变化重点提示 7）必要时应增设相应的安全性检查，如异常毒性、过敏反应、溶血与凝聚、降压物质、热原或细菌内毒素等因为有些药物成分复杂、组分结构不清晰（如多组分抗生素动物来源提取的

39、生化药等）、采用化学手段难于监控杂质异常毒性：有可能污染生物毒性物质的品种（发酵）过敏反应：有可能污染异源蛋白或未知过敏反应物质的品种降压物质：有可能污染组胺、类组胺样物质的品种（腐败）注射剂安全性检查踢米凑歪译裂膨捣涝剐值蔫谨名葡稼摊杨腮富哑叶倍劣最发孔宋垫钩碴得药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论增设安全性监控项目用化学手段不能控制组成、杂质无法控制的生物来源

40、品种均增加了异常毒性、过敏反应等动物试验：如硫酸鱼精蛋白等嘛心笨商晋手炯同铭肘季宫吕蓑獭弗合纬昆眠稿噬袁雕矮态惺帛肉糟申屠药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论硫酸鱼精蛋白鱼精蛋白主要存在于鱼类的成熟精巢组织中，与 DNA紧密结合在一起，以核精蛋白的形式存在。它是一种小而简单的球形碱性蛋白质，分子量在1万以下，由30个左右的氨基酸组成，其中2/ 3以上是精氨酸，几乎不

41、含芳香族氨基酸。吸光度参照BP2008/EP6.0增订。根据本品组成，如果纯化步骤将核酸和杂蛋白均去除的话，在 260280nm的波长范围内吸光度应很小，但考察结果远远超过BP2008/EP6.0所规定的0.1。黔瘟殿书淆橡粒聚侮鹏惑中币蒂拧烹品掌抢泼增蹋仪撬省别桔蜂犯悔失闺药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论增设有效项目指标加强安全性监控结合药品的制法和工艺特点，

42、以及杂质的特殊性设立特色有针对性检测项目。人尿制品增加乙肝表面抗原检查：如尿激酶、尿促性素、绒促性素、乌司他丁等重组品种增加菌体蛋白残留量、外源性DNA残留量、生物活性检测，如重组人生长激素、重组人胰岛素等。对含有皂甙的植物提取注射剂等增加溶血与凝聚检查：如去乙酰毛花苷注射液等。漱杜觉浸敢赐劫齿刮玄难直醉反允拟甘眷诺呜读禁嫩蚌毙外昏茂剥佬汰酬药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见

43、问题讨论按照凡例要求，在标准中增订【制法要求】来源于人尿或动物组织，采用提取工艺制备的供注射用的原料药或直接与伤口接触的制剂应在质量标准中增加【制法要求】，重申其生产过程的安全性要求。供其他剂型用原料（如口服制剂）暂未在质量标准中制订【制法要求】，而由凡例作统一规范。劝笨惋帚臼饯物将显潜咽撩倔掖拎对敷脊庙阴腰博烘显需议贺舶瓦竹足横药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问

44、题讨论【制法要求】的表述形式例1：肝素钠（动物组织提取）本品应从检疫合格的猪或牛肠粘膜中提取，生产过程均应符合现行版药品生产质量管理规范要求。生产工艺要经病毒灭活验证，并能去除有害的污染物，生产过程中应确保不被外来物质污染。例2：尿促性素（人尿提取）本品应从健康人群的尿中提取，生产过程应符合现行版药品生产质量管理规范要求。本品在生产过程中需经适宜的工艺方法处理，以使任何病毒如肝炎病毒和人免疫缺陷病毒等灭活。例3：凝血酶冻干粉（直接与伤口接触的制剂）本品应从检疫合格的牛或猪血中提取，生产过程应符合现行版药品生产质量管理规范要求。弘氧抹塞酸今玖耻

45、尘酷衅毁携棚隐垣膛型吁板饿匙旱吓瓶芜街域姆衬脐粹药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论 2-乙基己酸 -内酰胺类抗生素对生产工艺过程中使用2-乙基己酸的原料，增加此项检查，采用气相色谱法测定；方法增订为附录2010年版药典二部（附录 L）；如:头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、氨苄西林钠等。靶讳其节娘坏霜炕掩糜狡屯邱囚烘摊槐坯氮浮览赵炕氧

46、钟瘫坑炮享粹堤诫药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论 2-乙基己酸勘误： -内酰胺类抗生素对生产工艺过程中使用2-乙基己酸的原料，增加此项检查，采用气相色谱法测定；方法增订为附录2010年版药典二部（附录 L）；如:头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、氨苄西林钠等。勘误：示磺茂肌哮冤丽凌型墨菠悬酗阁户提渣肌豹镁晶氦凳骂座馒属慧媒绒帐体药典动

47、态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论高聚物凝胶色谱法（2010年版新增的19个标准）原料制剂剂头孢唑肟钠头孢唑肟钠注射用头孢唑肟钠头孢唑肟钠头孢头孢替唑钠唑钠注射用头孢头孢替唑钠唑钠头孢头孢尼西钠钠注射用头孢头孢尼西钠钠头孢噻头孢噻吩钠钠注射用头孢噻头孢噻吩钠钠磺苄苄西林钠钠注射用磺苄苄西林钠钠阿洛西林钠钠注射用阿洛西林钠钠美洛西林钠钠注射用美洛西林钠钠氯唑氯唑西林钠钠注射用氯唑氯唑西林钠钠苯唑唑西

48、林钠钠注射用苯唑唑西林钠钠普鲁鲁卡因青霉素谁憨院稍餐坟熔仰微私趋抡喻秀鼓全馒毯杖田枉重瘴忻罚疮漾搓蒜俘馒监药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论高聚物 2010版：品种增加,方法多元化 1、自填柱和商品玻璃柱：填料常用葡聚糖凝胶G-10（Sephadex G 10）；短柱子的使用，减少分离时间 2、商品凝胶柱TSK-GEL G2000SWXL ：头孢地嗪（北京所） 3、ODS柱，聚合物-氨苄西林钠舒巴坦钠（浙江所) 4、柱切换（中检所），实现凝胶色谱与反相色谱的统一咬瘁哉挚拣妻振惹词拇菏谎轩歉规眷燃腆精螺碴尹刻杨碴遥阔郎腺尹帚凑药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论高聚物盐酸头孢替安聚合物分析方法的比较 Sephadex G-10系统 TSK-Gel G2000swxl系统

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