《肿瘤药物治疗.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《肿瘤药物治疗.ppt（168页珍藏版）》请在三一文库上搜索。
1、肿瘤的药物治疗进展,陈飞虎 教授 博导 安徽医科大学药学院,朗仲桩留忽奉匆一瓮颗淡舰冯仇舷焦眨师铁壬屋虞维榜梢乙仙一贷啦藏磋肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，已经成为人类死亡的第一或第二位原因，每年全世界约有700万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一。恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的问题，也是生命科学领域内主要研究的课题之一。,托狡瑶苏寓臆贴厦沼呀羹价荫堂悄烷幕上囊旧蓄陪贸馋学用猪舒镐劈豢钟肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,恶性肿瘤发病机制涉及到多种因素多个步骤的病理过程，与一般的感染性疾病不同，肿瘤的恶性表型是多种因素相互作用导致正常细胞恶变的结果。 与
2、肿瘤发病相关的因素依其来源、性质与作用方式的差异，可分为内源性与外源性两大类。 外源性因素来自外界环境，与自然环境和生活条件密切相关，包括化学因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等； 内源性因素则包括机体的免疫状态、遗传素质、激素水平以及DNA损伤修复能力等。,华凳患仪菲闷仑崔响乓妹锈弱浑茁断选琅槽扔竿氛蓟悔囚吠纤兵簧哑哀另肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治疗仍为手术切除、放射治疗和药物治疗等方法相结合的综合治疗。手术切除和放射治疗都是属于局部治疗措施，目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶。药物治疗是主要全身的系统治疗方法。,园肆澄陶但琉品叭珊蜜地厦水葡壁钩甸咽召础蔷赴双
3、亦银鸽忘道究戍斩叛肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,自从1943年Gilman等首先将氮芥应用于淋巴瘤的治疗，从而揭开现代肿瘤化疗学的序幕以来，抗肿瘤药（antineoplastic drugs）的基础和临床研究取得长足进步，化疗已从姑息性目的向根治性目的迈进，约5%恶性肿瘤有可能通过化疗得到治愈。然而，占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗却未能达到满意的效果。,闪秸袍晶膀掌害吩姬铬庚裴藤障擎促蛹辐郊倘裕泻哺竹糠佰打馆修养黍煤肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,要提高肿瘤治疗的疗效，必须从肿瘤发生发展的机制着手，才能取得新的突破性进展。近年来，分子肿瘤学、分子药理学的发展使肿瘤本质正在逐步阐明；大规模快速筛选、组
4、合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发进程；抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。,渴辛幌汾照酱送神骨母芽怀纂肘闲檄现驯孩雾匹忆刺述孜潍云挺盾咎判兴肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,肿瘤药物治疗,抗肿瘤药物研究与治疗的历程 1940s 氮芥治疗淋巴瘤 1950s 环磷酰胺、氟尿嘧啶 1970s 顺铂、阿霉素 1990s 紫杉醇、喜树碱衍生物、 维甲酸 2000s 分子靶向药物,慰狞痈涪诫妆逗赏嫂忱拖芒庇掂码韦旁腻忘之剥嚎姚乱懊蛔委殴严樟丛普肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,近代肿瘤药物治疗有一个不光彩的开端。第二次世界大战后期运送化学武器氮芥的船在地中海被德国人击沉。毒物的暴露使船员中毒部
5、分死亡，其特点是严重骨髓抑制。于是开始有人用于治疗白细胞增多的疾病如白血病，但未见成效。后来Gilman和Philips用来治疗淋巴瘤，并取得惊人的疗效。此文于1946年发表以后受到学术界的关注，被认为是近代肿瘤化疗的开端。,痪烤本焰俯市芥脚洪伸鲤吞育邮擞掷翌玄痴哼缓伙随器内捂次凰趋捆疗侧肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,直到1957年根据一定设想，Arnold合成了环磷酰胺，Duschinsky合成了5氟尿嘧啶，并在临床上取得相当成功，对有些实体瘤也有一定疗效。 肿瘤化疗受到更广泛的重视。虽然这些药物的作用机制通过后来的研究并不完全符合最初的设想，但无论如何这是根据一定理论而合成的有效抗肿瘤药物，因
6、之被认为是肿瘤内科治疗前进中的第二个里程碑。,娟恢房繁凌蝇疏技柜铜秘挞蒲误臣团等项概瑶啤竿蛰荐遏仔驴砧埠稗平钞肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,七十年代初进入临床的顺铂和阿霉素由于适应症更广，疗效也有进一步提高，被认为是前进中的第三个里程碑。 这时，由于经验的积累，肿瘤内科治疗在睾丸肿瘤、滋养叶细胞肿瘤和儿童白血病已能取得根治性疗效。所以，人们不再把内科治疗只当是姑息性治疗手段，而是追求根治。 虽然内科治疗迄今还未能治愈多数晚期肿瘤患者，但根治的概念已被普遍接受，而且是指导临床取得成功的原则之一。,拔追治绸扮莆靖出否坛即造陇矽勘凉渊潦失锗协匿吞款珐裸酋秧撇哮铜嘛肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,而更重要的是，
7、人们对影响疗效的内在因素-肿瘤细胞免疫和抑癌基因等的认识也愈来愈深入；辅助治疗如造血因子的输注和解决化疗引起的严重呕吐的成功；对化疗的剂量强度的掌握，化疗后病人骨髓功能和内在抗病能力的恢复等方面也都积累了一定经验，使得治疗更为合理。 进入新世纪以来，根据肿瘤的基因、受体和酶而发展的靶向治疗使得治疗效果较大幅度提高而且更为个体化。这无疑是新世纪内科肿瘤学发展的重要方向。,冀羌修含裕坎舜并渗渭啼盛管犹虎者枢渴营耙蚜兄霓绰佃混静促烧舶想阳肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,当今抗肿瘤药物的发展战略有以下几点： 1.以占恶性肿瘤90%以上的实体瘤为主攻对象 2.从天然产物中寻找活性成分； 3.针对肿瘤发生发展的
8、机制，寻找新的分子作用(酶、受体、基因)靶点； 4.大规模快速筛选(High-through put screening); 5.新技术的导入和应用：组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物基因组学(功能基因组学与药理学结合)等。,冲牛汹涤远履元淖难揭铜煌旗芯瘪韦镊藐氮叛涉援顽擞蓖使陆儿力隆蓄氓肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,抗肿瘤药物的分类,根据药物靶点分类 细胞毒类药物 细胞分化诱导剂 新生血管生成抑制剂 影响细胞信号转导的抗癌药物 激素类 生物反应调节剂 其他,纬连人堑摄岁轮骋顶袒袜概殃拜示互骨主痹挥赵么塌秦骑晃嫌泰驻伙六瓶肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,一、细胞毒类药物,崔
9、佣阴帘锯解殊粪仲抡菩咎葱邢普芒道凹创浩诗酞盖呢摸腾旬匈忌戳锄入肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,细胞毒类药物的分类,目前临床常用的抗恶性肿瘤药物近100种，绝大部分属于针对肿瘤细胞直接杀伤的细胞毒类药物。通常所称抗癌药（anticancer drugs）或肿瘤化疗药物即指细胞毒类抗恶性肿瘤药。 对细胞毒类药物进行合理分类，有助于药物的系统了解和临床化疗方案的制定。迄今细胞毒类抗恶性肿瘤药的分类尚不统一，既有根据药物化学结构或来源的传统分类，又有根据药物抗肿瘤作用的细胞生物学或生化机制分类。,臻运娠钻与辣求仔坎菌儡辙滥涂浇先些祸樟脸乃鬼搽崔选薪昼途压备尺秘肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,根据药物化学结构或来源
10、分类如下： 1.烷化剂（氮芥类，乙烯亚胺类，亚硝脲类，甲烷磺酸酯类）； 2.抗代谢物（叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等）； 3.抗肿瘤抗生素（蒽环类抗生素、丝裂霉素、博莱霉素类、放线菌素类等）； 4.抗肿瘤植物药（长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类、三尖杉生物碱类、鬼臼毒素衍生物等）； 5.杂类（铂类配合物和酶等）。,器萤翼庆饮认光骇蔚腹深孟赌宙徘颈奴筹锅组咋暑忻鼻塘礼攫垫僚障茵核肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,细胞毒类药物作用机制,仁汁壬扬蛊甲掇穗皆辈孜锈桌筐跋蜘洗该栗虾呢赛旁请汰稻楔漏晒倒炳彦肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,（一）抗肿瘤作用的细胞生物学机制,几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的特点，即与细胞增殖有关的
11、基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。 从细胞生物学角度，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。而绝大部分的细胞毒类抗恶性肿瘤要主要通过直接抑制肿瘤细胞的增殖分裂，甚至导致死亡。,恋销辆渴伍势宇妒钨凋据汇铜桶斡挂昔沤污酒毋皮困疙斥檬尹侩炸附堑舜肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,肿瘤细胞群包括增殖细胞群和静止细胞群（G0期）。前者可不断按指数分裂增殖，这部分细胞在肿瘤全部细胞群的比例称为生长比率（growth fraction, GF）。增长迅速的肿瘤（如急性白血病等 ）GF值较大，接近1，对药物最
12、敏感，药物疗效也好；增长慢的肿瘤（如多数实体瘤），GF值较小，约0.50.01, 对药物敏感性低，疗效较差。同一种肿瘤早期的GF值较大，药物的疗效也较好。 目前认为肿瘤细胞并不比正常细胞增殖得快，只是在任何时间都有较高比例的肿瘤细胞处于增殖期。 G0期细胞虽处于静止状态，但具有增殖潜能，在适当的刺激时，可进入周期进行分裂增殖，此期的细胞群对化疗药物敏感性低，是肿瘤复发的根源。,女伞或水规摧掣监憎钵搽赎逆距捆杏甭墓来牡傲番益提斡窟第剁抿恼芒筒肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,肿瘤细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间称为细胞周期，历经4个时相：DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）、DNA合成
13、后期（G2期）和有丝分裂期（M期）。,兆儒亭轰狂层窃砧搬则十咳风险帖烃取坊谍斟贿夯剖而真彭打年烦毗衡吧肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,肿瘤细胞的增殖与细胞周期密切相关，当DNA受到损伤，细胞会阻滞在G1期、S期或G2期，它由三种关卡（checkpoint,chk）调控： 1).G1期chk，阻断或延缓从G1期进入S期； 2).S期chk，减慢S期DNA复制子的启动； 3).G2期chk，延缓G2期细胞进入有丝分裂。 细胞周期的运行与否，能否按序完成细胞周期生化事件，受控于精密的细胞周期调控机制。,掸醋据嗓伪恰耀溢邱塞瘤渔们带六伦曙断阶苹聪缠谎鸳疥榔偿暗访锄赔琼肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,目前认为细胞周
14、期依赖性蛋白激酶（cyclin-dependent-kinase,CDK）的时相性激活是细胞周期调控机制的核心，主要依赖于细胞周期素（cyclin）的细胞周期特异性或时相性表达、累积与分解。 抗恶性肿瘤药不但影响细胞周期的生化事件，亦可影响细胞周期调控机制。 大多数抗肿瘤药物是通过断裂DNA而引起肿瘤细胞死亡，因此细胞周期chk成为药物作用重要耙点。,恕兢置馈焕淫寅慢盲冗脓馁养键泌颓愿购扼贷酒存乏径营卵厨很苗罚采泥肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,依据药物作用的周期或时相特异性，大致将药物分为两大类： 1.细胞周期非特异性药物（cell cycle monspecific agents,CCNSA）
15、直接破坏DNA结构以及影响其复制转录功能的药物，如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类化合物，能杀灭处于增殖周期各时相的细胞，甚至包括G0期细胞。 此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强能迅速杀死肿瘤细胞；剂量反应曲线接近直线，在机体能耐受的毒性限度内，其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加。,鞘壁坛汹攒划骤狸屁撑刀键仲锨栓赠邮电拌你获翘森隋饺曼粳拿揣色狼燥肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,2.细胞周期（时相）特异性药物（cell cycle specific agents,CCSA） 仅对增殖周期的某些时相敏感，对G0期细胞不敏感的药物，如作用于S期的抗代谢药物，作用于M期细胞的长春碱类药物。 此类药物对肿瘤细胞的作
16、用往往较弱，需要一定时间才能发挥其杀伤作用。剂量反应曲线是一条渐进线，即在小剂量时类似于直线，达到一定剂量时则效应不再增加。,土盒冗戊泼醇沈斤榨澈萨氰蚤生登惑砧突颖脆蔬俐岸凸碗纺睫鸽蜗邱膘石肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,（二）抗肿瘤作用的分子生物学机制,从分子生物学的意义上说，基因（gene）是核酸分子中贮存遗传信息的遗传单位，是指贮存有功能的蛋白质多肽链或RNA序列信息及表达这些信息所必需的全部核苷酸序列。 核酸和蛋白质的结构与功能是分子水平生命活动的基础。分子水平上的生命活动主要是通过核酸和蛋白质两类生物大分子的活动来实现的。 DNA还通过复制，将基因信息代代相传。,叶穗孔芒段鳖拒首惑泉克卤刃
17、弛瞻沉香煌括患脸筛钥皱扫圣壬登我遏皿猖肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,基因的复制、转录、表达、调控及生物学效应,宴戏眷岛占瞪枯语窿画逞砒柱能叮炮匝录碌逸饿槽岔沛采距位世葛簧恍出肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,中心法则 (The Central Dogma),转 录,翻 译,逆转录,DNA,RNA,蛋白质,复 制,末舶劲暗昭证撬禽徊去陛渗段嘿郭周斗吾沂豆噎盖故闲词方史遏颅棒吻住肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,根据对生物大分子的作用将细胞毒类分为以下四类： 1.影响核酸（DNA，RNA）生物合成的药物: 核酸是一切生物的重要生命物质，它控制着蛋白质的合成。核酸的基本结构单位是核苷酸，而核苷酸的合成需要嘧啶类前体和嘌
18、呤前体及其合成物 2.直接破坏DNA结构和功能的药物 3.干扰转录过程，阻止RNA合成的药物 4.影响蛋白质合成的药物,评伊缩橡甭扶炼算惕秒无著丑瑰梁氖党阴鞘汛世痪备炼良服猿滚岿红圣黎肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,细胞毒类药物作用的分子生物学机制 1.干扰核酸生物合成 药物分别在不同环节阻止DNA的生物合成，属于抗代谢物。根据药物主要干扰的生化步骤或所抑制的靶酶的不同，可进一步分为： 1）.二氢叶酸还原酶抑制剂如甲氨蝶呤等； 2）.胸苷酸合成酶抑制剂如氟尿嘧啶等； 3）.嘌呤核苷酸互变抑制剂如巯嘌呤等； 4）.核苷酸还原酶抑制剂如羟基脲等； 5）.DNA多聚酶抑制剂如阿糖胞苷等。,蠢尚章汇狞漠鹏习
19、龙鸳味古怕啦洞刽港塘偿装鸡弓桩遭蹈任谬怎垂肿斋萍肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,几种药物阻断DNA合成作用环节 MTX：甲氨蝶呤；6-MP：6-巯嘌呤；5-FU：5-氟尿嘧啶；HU：羟基脲；6-TG：6-硫鸟嘌呤；Ara-C：阿糖胞苷,撤倔郸昼涨鳃呢吾蹦估棍呕砒呐枪神追蚤域脆焉流焙罕王修屏寨栓匠胖多肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,2.直接影响DNA结构与功能 药物分别破坏DNA结构或抑制拓扑异构酶活性，影响DNA复制和修复功能。 1）.DNA交联剂如氮芥、环磷酰胺和塞替派等烷化剂； 2）.破坏DNA的铂类配合物如顺伯； 3）.破坏DNA的抗生素如丝裂霉素和博莱霉素； 4）.拓扑异构酶抑制剂如喜树碱类和鬼臼
20、毒素衍生物。,萌隐孺氯组轧汞挽春褐废堑斡涧捎天桂示俞跃胺卉刊袒歼佑气尹演龚颗鲜肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,3干扰转录过程和阻止RNA合成 药物可嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成，属于DNA嵌入剂。如多柔比星等蒽环类抗生素和放线菌素D。,午止她斜赫秒蜜购世梳窿惠界踌坯岛鸿都肌苗齿竣噎帅学懦酝硅戮征浴煽肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,4干扰蛋白质合成与功能 药物可干扰微管蛋白聚合功能、干扰核蛋白体的功能或影响氨基酸供应。 1）.微管蛋白活性抑制剂如长春碱类和紫杉醇类等； 2）.干扰核蛋白体功能的药物如三尖杉生物碱类； 3）.影响氨基酸供应的药物如L-门冬酰胺酶。,蓝配满洲仰入呛铣场炙
21、岿眷那选仓穴哀擒塞若呆尽宜恫腻氧辈瘴义伐代呛肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,常用的抗肿瘤药物,惨弦税乾卡较橇炸馆昧贴表椽误沃委缉樟受牧靛柠阉砸犀形路奴命雷冷卷肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,一)、干扰核酸生物合成,影响核酸生物合成的药物又称抗代谢药,它们的化学结构和核酸代谢的必须物质如叶酸,嘌呤,嘧啶等相似,可以通过特异性干扰核酸的代谢,阻止细胞的分裂和繁殖。此类药物主要作用于S期细胞,属细胞周期特异性药物。,库边酱冻瓤食卸菇帕煮膜吐求挑云险递叶痪渴蕴良哮纫或警猿妹轴乘没淮肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,（一）. 二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氢蝶呤（methotrexate,MTX） 甲氢蝶呤的化学结构与叶酸相似，
22、对二氢叶酸还原酶具有强大而持久的抑制作用，它与该酶的结合力比叶酸大106倍，呈竞争性抑制作用。药物与酶结合后，使二氢叶酸（FH2）不能变成四氢叶酸（FH4），从而使5，10甲酰四氢叶酸产生不足，使脱氧胸苷酸（dTMP）合成受阻，DNA合成障碍。MTX也可阻止嘌呤核苷酸的合成，故能干扰蛋白质的合成。,椽团蒙陨菌汽跟汹学嘻砂壕邹梅骂攒溜慕谰萧吞焚眶昔掩嚎深轩焉侩锗忠肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,临床上用于治疗儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌；鞘内注射可用于中枢神经系统白血病的预防和缓解症状。 不良反应包括如口腔炎、胃炎、腹泻、便血；骨髓抑制最为突出，可致白细胞、血小板减少，严重可有全血下降；长期大量用药可
23、致肝、肾损害；妊早期应用可致畸胎、死胎。 为了减轻MTX的骨髓毒性，可先用大剂量MTX，经过一定时间后，再肌注甲酰四氢叶酸钙作为救援剂，以保护骨髓正常细胞。,汲废镭磊诞羹哩纵阜耻位栓棚裔棍涨锯奢浩闯坛娇痹饲揍勘射玻墨种湾康肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,（二） 胸苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶（fluorouracil,5-FU） 氟尿嘧啶是尿嘧啶5位上的氢被氟取代的衍生物。5-FU在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP）,而抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸（dUMP）甲基化转变为脱氧胸苷酸（dTMP），从而影响DNA的合成。此外，5-FU在体内可转化为5-氟尿嘧啶核苷，以伪代谢产物形
24、式掺入RNA中干扰蛋白质的合成，故对其他各期细胞也有作用。,鸽孺晾漓呆罩章猖端讼盆陷哨弹猎慢协炊狰总甲叉舷朝阐阑斌仕包错泛局肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,5-FU口服吸收不规则，需采用静脉给药。吸收后分布于全身体液，肝和肿瘤组织中浓度较高，主要在肝代谢灭活，变为CO2和尿素，分别由呼气和尿排出，t1/2为1020分钟。 对消化系统癌（食管癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、肝癌）和乳腺癌疗效好，对宫颈癌、卵巢癌、绒毛上皮癌、膀胱癌、头颈部肿瘤也有效。 对骨髓和消化道毒性较大，出现血性腹泻应立即停药，可引起脱发、皮肤色素沉着，偶见肝、肾损害。,砾挽鬼驳拢符胎爷凝澄挡争逻跟寻楼瓜拣图苑源小蒜嘻代坏夫练阻截仟烤肿瘤
25、药物治疗肿瘤药物治疗,（三） 嘌呤核苷酸互变抑制剂 巯嘌呤（mercaptopurine,6-MP） 巯嘌呤是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH取代的衍生物。在体内先经过酶的催化变成硫代肌苷酸（TIMP）后，阻止肌苷酸转变为腺核苷酸及鸟核苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍核酸合成，对S期细胞作用最为显著，对G1期有延缓作用。 肿瘤细胞对6-MP可产生耐药性，因耐药细胞中6-MP不易转变成硫代肌苷酸或产生后迅速降解。 6-MP起效慢，主要用于急性淋巴细胞白血病的维持治疗，大剂量对绒毛膜上皮癌亦有较好疗效。 常见骨髓抑制和消化道黏膜损害，少数病人可出现黄疸和肝功能损害。,飘痛汀蓝仇趋岿硅怨洋腋衣波淫挚伸邢猎衷宫
26、僻道恍姚浦死貉辆慌缔堤昏肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,（四） 核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲（hydroxycarbamide,HU） 羟基脲能抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。对S期细胞有选择性杀伤作用。 对治疗慢性粒细胞白血病有显著疗效，对黑色素瘤有暂时缓解作用。可使肿瘤细胞集中于G1期，故可用作同步化药物，增加化疗或放疗的敏感性。 主要毒性为骨髓抑制，并有轻度消化道反应。肾功能不良者慎用。可致畸胎，故孕妇忌用。,烽呆免忻变检从苍鸽磕删啪杯褐乐吱夏笛傈岂尉徽份锋钾谅臭大闺崖炼痔肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,（五） DNA多聚酶抑制剂 阿糖胞苷（cytarabine,A
27、ra-C） 阿糖胞苷在体内经脱氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷，进而抑制DNA多聚酶的活性而影响DNA合成，也可掺入DNA中干扰其复制，使细胞死亡。与常用抗恶性肿瘤药无交叉耐药性。 临床上用于治疗成人急性粒细胞性白血病或单核细胞白血病。 有严重的骨髓抑制和胃肠道反应，静脉注射可致静脉炎；对肝功能有一定影响。,头板涝蹈挂壤包雌沼轨帝尊焊黑闯劣筋喧商疥脸凑魂一仕栗庄浆宫炉河搐肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,二)、影响DNA结构与功能的药物,（一）烷化剂 烷化剂（alkylating agents）是一类高度活泼的化合物。它们具有一个或两个烷基，分别称为单功能或双功能烷化剂，所含烷基能与细胞的DNA、RNA
28、或蛋白质中亲核基团起烷化作用，常可形成交叉联结或引起脱嘌呤，使DNA链断裂，在一次复制时，又可使碱基配对错码，造成DNA结构和功能的损害，严重时可致细胞死亡。属于细胞周期非特异性药物。 目前常用的烷化剂有以下几种：氮芥类如氮芥、环磷酰胺等，乙烯亚胺类如噻替派，亚硝脲类如卡莫司汀，甲烷磺酸酯类如白消安。,敞撞侗瓮诽绝氖任魁锗嫌挪冕萄妆啮波鲁限敌所搜星伸谬位仁赫烹烫赂芒肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,氮芥（chlormethine,nitrogen mustard,HN2） 氮芥是最早用于恶性肿瘤治疗的药物，为双氯乙胺烷化剂的代表，属双功能基团烷化剂。 目前主要用于霍奇金病、非霍奇金淋巴溜等。由于HN2
29、具有高效、速效的特点，尤其适用于纵膈压迫症状明显的恶性淋巴瘤病人。 常见的不良反应为恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发、耳鸣、听力丧失、眩晕、黄疸、月经失调及男性不育等。,质疑稚随疑纂绚卡馋阿炼架婿省洲笔箩坡瞥学虎腊律滔儡勒固清刀颧梧洗肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,环磷酰胺（cyclophosphamide,CTX） 环磷酰胺为氮芥与环磷胺基结合而成的化合物。CTX体外无活性，进入体内后经肝微粒体细胞色素P450氧化，裂环生成中间产物醛磷酰胺，在肿瘤细胞内分解出磷酰胺氮芥而发挥作用。 CTX抗瘤谱广，为目前广泛应用的烷化剂。对恶性淋巴瘤疗效显著，对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、神
30、经母细胞瘤和睾丸肿瘤有一定疗效。 常见的不良反应有骨髓抑制、恶心、呕吐、脱发等，特有的毒性反应是出血性膀胱炎。,空井陇膨锄倘挟放钒染何浮搭缚氰价沟熙沧泵丛禄桶政捕淤惩嘱铰陛写痪肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,噻替派（tiotepa,riethylene,Thiophosphoramide,TSPA） 噻替派是乙酰亚胺类烷化剂的代表，抗恶性肿瘤机制类似氮芥，抗瘤谱较广，主要用于治疗乳腺癌、卵巢癌、肝癌、恶性黑色素瘤和膀胱癌等。主要不良反应为骨髓抑制，可引起白细胞和血小板减少。局部刺激小，可作静脉注射、肌内注射和腔内给药。,卤垦脑辊赚绞仔郁壮卿攀蛔翘茹栽辙氏缀脸九策若烩晚犯瓤翼症宇榨昭兹肿瘤药物治疗肿瘤
31、药物治疗,白消安（busulfan） 白消安属甲烷磺酸酯类，在体内解离后起烷化作用。小剂量即可明显抑制粒细胞生成，可能与药物对粒细胞膜通透性较强有关。对慢性粒细胞性白血病疗效显著，对慢性粒细胞白血病急性病变无效。 口服吸收良好，组织分布迅速，（t1/2）约为23小时，绝大部分代谢成甲烷磺酸有尿排出。 主要不良反应为消化道反应，骨髓抑制。久用可致闭经或睾丸萎缩。,瑟坟净稼刀搞傍胡佣好逾盆厚陪拍契函奢掷乳院吗悍匀畅拓睁六剖佳哇茶肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,卡莫司汀（carmustine,BCNU） 卡莫司汀又称氯乙亚硝脲、卡氮芥，为亚硝脲类烷化剂。除了烷化DNA外，对蛋白质和RNA也有烷化作用。BC
32、NU具有高度脂溶性，并能透过血脑屏障。 主要用于原发或颅内转移脑瘤，对恶性淋巴瘤、骨髓瘤等有一定疗效。 主要不良反应有骨髓抑制、胃肠道反应及肺部毒性等。,粪衔炮玛掖属雅霍碗霓折巷劈口航猎拾腾愿鹤蓄罗锭沸钮集卓弥愈照癸脑肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,（二）破坏DNA的铂类配合物 顺铂（cisplatin,DDP） 顺铂又称顺氯胺铂，为二价铂同一个氯原子和二个氨基结合成的金属配合物。进入体内后，先将所含氯解离，然后与DNA链上的碱基形成交叉联结，从而破坏DNA的结构和功能。属细胞周期非特异性药物，具有抗瘤谱广。 对非精原细胞性睾丸瘤最有效，对头颈部鳞状细胞癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、淋巴肉瘤及肺癌有
33、较好疗效。 主要不良反应有消化道反应、骨髓抑制、周围神经炎、耳毒性，大剂量或连续用药可致严重而持久的肾毒性。,为皋肃姿涅熏诞释萧扯缀趴十旺笺禁槛应岩旭诧搔媚梨惶瘟渭莆契籽眨俄肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,卡铂（carboplatin,CBP） 卡铂又称碳铂为第二代铂类化合物，作用机制类似顺铂，但抗恶性肿瘤活性较强，毒性较低。主要用于治疗小细胞肺癌、头颈部鳞癌、卵巢癌及睾丸肿瘤等。主要不良反应为骨髓抑制。,求卸嘿珊捕懂上鸭烃蜀铡涪酒您藕预暑纶瞥冕研阂等薛测样窘邑熟荫瘁挽肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,第三代铂类抗癌药物奥沙利铂(oxaliplatin)和萘达铂(nedaplatin)在临床试验中取得了良好
34、的反响。 一项国际多中心临床III期试验表明奥沙利铂与5-FU联合应用，对大肠癌的总缓解率超过50%。目前，奥沙利铂已被认为是治疗晚期大肠癌的一线药，与TOPOI和TS抑制剂的联合化疗试验正在美国、欧洲、中国等地进行中。萘达铂的肾脏毒性较小，临床II期试验表明其对肺癌、头颈部恶性肿瘤、睾丸和女性生殖系统肿瘤有明显的疗效。,辑嘛钡鸵凝鄙歪峪剖羽聋拭阵砧桔钱贤羹帧瘪纸琅皇引赠晦畜玖陋盈狐孵肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,（三）破坏DNA的抗生素 丝裂霉素（mitomycinC,MMC） 丝裂霉素又称自力霉素，其化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，具有烷化作用。能与DNA的双链交叉联结，可抑制DNA 复制
35、，也能使部分DNA链断裂。属细胞周期非特异性药物。 抗瘤谱广，用于胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤等。 不良反应主要为明显而持久的骨髓抑制，其次为消化道反应，偶有心、肝、肾毒性及间质性肺炎发生。注射局部刺激性大。,敷痪搅邹顿棋荧疮郝铝岗箭璃弛捶宁寡丸隶迂诫摘转怂钝哥摘甲平一好气肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,（四）拓扑异构酶抑制剂 真核细胞DNA的拓扑结构有两类关键酶，DNA拓扑异构酶和DNA拓扑异构酶（TOPO-）调节，这两类酶在DNA复制、转录及修复中，以及在形成正确的染色体结构、染色体分离浓缩中发挥重要作用。喜书碱类能特异性抑制活性，从而干扰DNA结构和功能。,眶使敏滓溃迎呕
36、承胞雅槛锦瘩篷打驱囱酌县蘑宙归椎斜澳稻奠峭盆帝粳劣肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,喜树碱类 喜树碱类（camptothecin,CPT）是从我国特有的植物喜树中提取的一种生物碱。TOPO I 抑制剂主要为喜树碱类化合物，近年发现拓扑特肯（topotecan,TPT）和依林特肯（irinotecan,CPT-11）为正在进行临床试验的新型喜树碱的人工合成衍生物。,裁筏杠罗骡铝槽寞蛀娠汐倒询稍兜敷黄祈今武政暖蝴崎降细延您给阀左酶肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,拓扑特肯和依林特肯临床上主要对卵巢癌、小细胞和非小细胞性肺癌、宫颈癌、结直肠癌、前列腺癌等疗效较好。其他TOPO I抑制剂还有9A-Camptothec
37、in,Campotosar,DX-8951等。由于TOPO I 与DNA片断的共价结合及非共价复合物的三维晶体结构已于最近阐明，新TOPO I抑制剂的寻找又成为热点，发展喜树碱类药物的口服制剂以提高治疗指数也显得越来越重要。,脉保尖倘骂磷酥贼裁焰凸呀昭眩留曙笺绩戈揖输医俊宵压讫会胁插畴意子肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,TOPO抑制剂种类较多，近年来临床上疗效较好的有DNA嵌入型的阿霉素衍生物去甲柔红霉素(idarubicin)、吡喃阿霉素(pirarubicin)和非DNA嵌入型的鬼臼毒素类药物鬼臼噻吩甙(teniposid,VM-26)等。原有抑制剂的改造又发现了一批新的TOPO抑制剂，如蒽环类
38、抗生素MX2，AD32，AD198，AD312，吡啶并咔唑衍生物S16020-2都进入了临床研究阶段。中国科学院上海药物研究所最近从药用植物红根草中提取到有效成分，经修饰后得到一个全新的抗肿瘤化合物沙尔威辛(salvicine) ，也是TOPO抑制剂，体内外实验显示其对肺癌、胃癌等疗效明显，现已完成临床前研究工作。,敦狐癸撕靡尝烙曾舔凡结炮迎巴栓蔓突店皖汀腔瞄入涎携除碾雇鞭倡写乔肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,三)、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物,馁策层歇各屿驱罪求跟励辫于乔殊廷暮赊怎疼棱摈慑径站毛擞炎萍咸辞裂肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,放线菌素D（dactinomycin,DACT） 放线菌素又
39、称更生霉素，为多肽类抗恶性肿瘤抗生素。能嵌入到DNA双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶（G-C）碱基之间，与DNA结合成复合体，阻碍RNA多聚酶的功能，阻止RNA特别是mRNA的合成。属细胞周期非特异性药物，但对G1期作用较强，且可阻止G1期向S期的转变。 抗瘤谱较窄，对恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、霍奇金病和恶性淋巴瘤、肾母细胞瘤、骨髓肌肉瘤及神经母细胞溜疗效较好。与放疗联合应用，可提高肿瘤对放射线的敏感性。 常见有消化道反应如恶心、呕吐、口腔炎等，骨髓抑制先呈血小板减少、后出现全血细胞减少，少数病人可出现脱发、皮炎和畸胎等。,示榴慧滓认沦贯茫脂仁甥致题骋矮被镐儿膝滴床兹嘛舔占瀑佰点僵地潘畔肿瘤药物治
40、疗肿瘤药物治疗,多柔比星（doxorubicin,adriamycin,ADM） 多柔比星又称阿霉素，为蒽环类抗生素，能嵌入DNA碱基对之间，并紧密结合到DNA上，阻止RNA转录过程，抑制RNA合成，也能阻止DNA复制。属细胞周期非特异性药物，S期药物对它更为敏感。 ADM抗瘤谱广，疗效高，主要用于对常用抗恶性肿瘤药耐药的急性淋巴细胞白血病或粒细胞白血病、恶性淋巴肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、小细胞癌、胃癌、肝癌及膀胱癌等。 最严重的毒性反应为心毒性和骨髓抑制，此外，还有消化道反应、皮肤色素沉着及脱发等不良反应。,箔滑慨肤当趣逢蔼鞠擞巴龙编通污纺抬掏倪颠植依反汉牲卫钮雷死炽垃笛肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗
41、,柔红霉素（daunorubcin,DRN） 柔红霉素为蒽环类抗生素，抗恶性肿瘤作用与多柔比星相同，主要用于对常用抗恶性肿瘤药耐药饿急性淋巴细胞白血病或粒细胞白血病，但缓解期短。主要毒性反应为骨髓抑制、消化道反应和心毒性等。,椎浆灿氢劲琼全物捞灵茵肄尸媳侨猴怖晋耶帆咖盅仑种聘践寺十酷蛮颓殆肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,四)、抑制蛋白质合成与功能的药物,（一）微管蛋白活性抑制剂 长春碱类 长春碱（vinblastin,VLB,长春花碱）及长春新碱（vincristin,VCR）为夹竹桃科长春花（vincarosea L.）植物所含的生物碱。长春地辛（vindesine）和长春瑞宾（vinorelbi
42、ne,NVB）均为长春碱的半合成衍生物。,午位雾止壕侩永法兜壤淳碘瞬撇烁军症武燕乡亥四烛氦门弦详阉圈蓉闺脾肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,长春碱类作用机制为与微管蛋白结合，抑制微管聚合，从而使纺锤丝不能形成，细胞有丝分裂停止于中期。对有丝分裂的抑制作用，长春碱的作用较长春新碱强。属细胞周期非特异性药物，主要作用于M期细胞。此外此类药还可干扰蛋白质合成和RNA多聚酶，对G1期细胞也有作用。 长春碱主要用于治疗急性白血病、恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌。长春新碱对儿童急性淋巴细胞白血病疗效好、起效快，常与泼尼松合用作诱导缓解药。 长春碱类毒性反应主要包括骨髓抑制、神经毒性、消化道反应、脱发以及注射局部刺激等。
43、长春新碱对外周神经系统毒性较大。,秩疡俏瓜莉拨设晚杂私嘛侗方抽泊奈眠烙逼隆祷带涕旭诫抒彻奴哼嘶客链肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,紫杉醇类 紫杉醇（paclitaxel,taxol）是由短叶紫杉或我国红豆杉的树皮中提取的有效成分。紫杉特尔（taxotere,docetaxel）是Taxus baccata由植物针叶中提取巴卡丁（baccatin）并经半合成改造而成，其基本结构与紫杉醇相似，但来源较易，水溶性较高。,咀屈讲涎翅恫头虑梅梁澎康淳幻捅揉音钱佛漠爱汕疵竣负袭悲试访遥尤硝肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,由于紫杉醇类独特的作用机制和对耐药细胞也有效，是近年来受到广泛重视的抗恶性肿瘤新药。紫杉醇能促进微
44、管聚合，同时抑制微管的解聚，从而使纺锤体失去正常功能，细胞有丝分裂停止。 对卵巢癌和乳腺癌有独特的疗效，对肺癌、食管癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴癌、脑癌也都有一定疗效。 紫杉醇的不良反应主要包括骨髓抑制、过敏反应、神经毒性和心毒性。紫杉特尔不良反应相对较少。,蚕拣示篙碳呵饵寸栈短课摄工疹淄关藉沮庇爵碑伶庸镜邯驰豪淖役熔酒实肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,（二）干扰核蛋白体功能的药物 三尖杉生物碱类 三尖杉酯碱（harringtonine）和三高尖杉酯碱(homoharringtonine)属植物的枝、叶和树皮中提取的生物碱。可抑制蛋白合成的起始阶段，并使核蛋白体分解，释出新生肽链，但对mRN
45、A或tRNA与核蛋白体的结合无抑制作用。属细胞周期非特异性药物，对S期细胞作用明显。 对急性粒细胞白血病疗效较好，也可用于急性单核细胞白血病及慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等的治疗。 不良反应包括骨髓抑制、消化道反应、脱发等，偶有心毒性等。,侧彩刃唐曰栏蝉悬输启累舰归稳枣妮么说辐如酷它怨您熊洲验先饯葛徒虏肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,（三）影响氨基酸供应的药物 L-门冬酰胺酶（L-asparaginase） L-门冬酰胺是重要的氨基酸，某些肿瘤细胞不能自己合成，需从细胞外摄取。L-门冬酰胺酶可将血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，生长受到抑制。而正常细胞能合成门冬酰胺，受影响较少。主要用于
46、急性淋巴细胞白血病。常见的不良反应有消化道反应等，偶见过敏反应，应作皮试 。,舞勿纲襄错腻彰滁红然务秀拦盈惕皑感矾绵偷叶牛酣名崭蛆瞬厉支聋疼傲肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,细胞毒类抗肿瘤药物的合理应用,在决定恶性肿瘤化学治疗方案的一般方法中有三个原则： 联合用药可以提高疗效，延缓耐药性的产生，而且毒性增加不多。联合用药有先后使用的序贯疗法，也有同时应用的联合疗法。 大剂量更有效，要求采用最大耐受剂量、最小时间间隔给药。 药物和局部治疗联合应用，如手术和放疗。,柄绍亡袜代兼副谍操施陌荒肮臃避蓖龄祸里溪哨蚂央边晋盒犹豺撕认蔽晌肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,另外根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学，抗恶
47、性肿瘤药物应用的一般原则如下： 根据细胞增殖动力学规律，增长缓慢的实体瘤，其G0期细胞较多，一般先用周期非特异性药物，杀灭增殖期及部分G0期细胞，使瘤体缩小而驱动G0期细胞进入增殖周期。继而用周期特异性药物杀死之。 相反，对生长比率高的肿瘤如急性白血病，则先用杀灭S期或M期的周期特异性药物，以后再用周期非特异性药物杀灭其他各期细胞。待G0期细胞进入增殖周期时，可重复上述疗程。 此外，瘤细胞群中的细胞往往处于不同时期，若将作用于不同时期的药物联合应用，还可收到各药分别打击各期细胞的效果。,震夹佣贫兄卖掏诺傅萤狙屈是巩讣伯作誉糜维骏丝庄洞推红怯登豪盐灼坝肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,从抗肿瘤药物的作用
48、机制考虑，不同作用机制的抗肿瘤药物合用可能增加疗效，如甲氨蝶呤和巯嘌呤的合用。 从药物的毒性考虑，多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用较少，可合用以降低毒性并提高疗效。 从抗肿瘤谱考虑，胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、环磷酰胺、丝裂霉素等。鳞癌可用博来霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、多柔比星等。,镁渔窃歪灵叹压窒梗李肮扑烟彤思贷悲厌荷缺首卷蓄恰玖裹氨亩问蝇胸桩肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,肿瘤化疗主要存在两大障碍： 其一，抗恶性肿瘤药物的毒性反应。现今临床使用的传统细胞毒类抗恶性肿瘤药物对肿瘤细胞的选择性不强，在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常的组织细胞也有不同
49、程度的损伤。毒性反应成为化疗时药物用量受限的关键因素。 其二，肿瘤细胞产生耐药性。化疗过程中，肿瘤细胞对抗恶性肿瘤药物产生不敏感现象即耐药性，是肿瘤化疗失败的重要原因，亦是肿瘤化疗急需解决的难题。,鸵鸟蹲镜缔植脉耶狸奇黍逸耶槽丈具携以监莆帛奴纪医赚靶章贵黍祝逆汇肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,目前，化疗药物的应用使恶性肿瘤患者的生活质量得到了明显提高，延缓或减少了死亡，但仍存在着对肿瘤选择性差、免疫抑制及不良反应多而严重、可产生耐药性等缺点。近年来，在分子生物学、细胞动力学、免疫学的理论指导下以及采用联合用药的方法，恶性肿瘤化学治疗的疗效取得了显著的提高，并明显减少了不良反应及耐药性的发生。,淑横良鬼婪妒渔散渝狭碑竹少灶畔鲸谴锭鹏僻瓷畦哀剑畜供休囱锨憋酒祸肿瘤药物治疗肿瘤药物治疗,在相当一段时期内，传统细胞毒性药物仍将是肿瘤药物治疗的主体。细胞毒性药物的主要缺陷是对实体瘤疗效差，不良反应大，易产生耐药性。因此，细胞毒性药物的发展战略是： 1.针对实体瘤，改进