1、急性缺血性卒中再灌注治疗指南2024致残性卒中定义：完全性偏高（NIHSS评分视野项:2分）,或重度失语（NlHSS评分失语项2分），或视觉或感觉减退（NlHSS评分忽视项）1分），或任何肢体不能持续对抗重力（NlHSS评分任一肢体运动项2分）,或任何意识障碍（NIHSS评分意识水平项1分）EXTEND潮像标准：梗死核心体积70mL；低灌注体积/梗死核心体积1.2；低灌注体积与梗死核心体积之差10mL。WAKE-UP影像标准：MRl的DWI序列上可见缺血性病变，但FLAIR序列无脑实质高信号。TRACE3影像标准：颈内动脉或大脑中动脉MI或M2段闭塞；梗死核心体积70mL；低灌注体积/梗死桢心
2、体积48；低灌注体积与梗死核心体积之差）15mL。ThK普奈普薛；tPA阿替普晦；和11UK一重组人尿激酶原；EXTEND一急性神经功能缺损患者扩展时间窗溶栓治疗；TRACE一替奈普酶再灌注治疗急性缺血性脑攵管事件；WAKE-UP-MRI指导段后卒中溶检的有效性和安全性。图1急性缺血性卒中静脉溶栓绿色通道流程FigureIEIowchartofgreenchannelforintravenousthrombolysisinacuteischemicstroke静脉溶栓治疗发病4.5h内静脉溶栓治疗Q对于发病4.5h内的缺血性卒中患者，静脉溶栓能否带来更好的功能结局？哪些药物可用于此类患者的静脉
3、溶栓治疗?替奈普酶阿替普醐事件数/例总人数/例事件数/例总人数/例权重0替奈普酶_阿替普酶拿件数/例总人数/例事件数/例总人数/例权彰%AcT,2022年2968022667659.91.06(0.931.21)I-ATTEST2,2024年36983235283114.51.05(0.94-1.17)PORIGINAL,2024年53273251573341.71.03(0.971.10)PTASTE,2024年1913351883409.81.03(0.90-1.18)TRACE2,2023年43970540569624.11.07(0.98-1.17)F汇总(95%。)182734061
4、72633651001.05(Loo7.09)异质住iCA/*-0.49,(-4(尸二0,97),/*=00.50.71I1.52研究RR(95%C)RH(95%C)整体效应检验：Z=2.16(P=O.03)阿替普酶更优替奈普酶更优AcT-阿普普酶与替奈普酶治疗急性缺血性卒中的比较；ATTEST-阿替普酶与普奈普酶卒中溶栓评估试验；ORIGINAL中国卒中患者中给予替奈普酶和阿替普降促进活动恢复的比较研究；TASTE一替奈普酸和阿普普酶卒中溶桧评价;TRACE一替奈普酶再灌注治疗急性缺血性脑血管事件。图3替奈普酶与阿替普酶治疗4.5h时间窗内急性缺血性卒中3个月极好功能结局(mRS评分。1分)
5、RRFigure3RRforexcellentfunctionaloutcome(11RSscore0-1)at3monthsbetweentenecteplaseandalteplaseforthetreatmentofacuteischemicstrokewithinthe4.5hourstimewindowACT,2022年278002476332.01.07(0.621.84).ATTEST2,2024年298842189330.51.40(0.80-2.43)卜ORlGINAL,2024年9732973611.11.01(0.402.52)-J一TASTE,2024年93376340
6、9.01.51(0.54-4.20)TRACE2,2023年157111370617.31.15(0.55-239)F汇总(95%Co8934647334381001.20(0.89-1.64)异质性：7=0.00,Chr=0.80,dP4(P=O.94),P=OIII10100研究RR(95%C)RR(95%。)整体效应检验:Z=L19(P=023)替奈普酶更优阿替普酶更优ACT一阿替普酶与普奈普酶治疗急性缺血性卒中的比较；ATTEST-阿普普酶与替奈普薛卒中溶栓评估试脸；ORlGINAL中国卒中患者中给予替奈普酶和阿替普酶促进活动恢复的比较研究；TASTE-替奈普酸和阿替普薛辛中溶栓评价；
7、TRACE-普奈普酶再灌注治疗急性扶血性脑女管手件。图4替奈普酶与阿替普酶治疗4.5h时间窗内急性缺血性卒中症状性颅内出血发生率RRFigure4RRfortheincidenceofsymptomaticintracranialhemorrhagebetweentenecteplaseandalteplaseforthetreatmentofacuteischemicstrokewithinthe4.5hourstimewindow推荐意见急性缺血性卒中患者如NlHSS评分三4分，无论年龄，在已知发病后4.5h内可开始治疗，均应考虑使用替奈普酶或阿替普酶进行静脉溶栓治疗(I类推荐，A级证据)
8、急性缺血性卒中患者如NlHSS评分24分，无论年龄，在已知发病后4.5h内可开始治疗，可以考虑使用瑞替普酶或rhPro-UK进行静脉溶栓治疗（Ha类推荐，B级证据）。发病4.524h内静脉溶栓治疗灌注成像不匹配可以量化缺血半暗带组织，并识别出发病4.5h后仍可能从静脉溶栓中获益的缺血性卒中患者。然而，大多数关于超时间窗静脉溶栓的RCT中，既包含发病时间超过4.5h的患者，也包含醒后卒中的患者（实际发病时间在随机化前可能4.5h）以及发病时间不明的卒中患者。针对这两种不同的患者人群，本指南将分别提供推荐意见。Q在已知发病时间4.59h内或发病时间不明的缺血性卒中患者中，使用阿替普酶或替奈普酶静
9、脉溶栓能否比不进行溶栓治疗获得更好的功能结局？现有证据分析：EPlTHET试验是一项前瞻性II期临床研究，纳入了101例NIHSS评分4分的缺血性卒中患者，发病36h内将其随机分配至阿替普酶组（52例）或安慰剂组（49例）。研究结果显示，与安慰剂相比，接受阿替普酶治疗的患者在发病第3天时的再灌注率更高，但两组间的良好功能结局（mRS评分。2分）未见明显差异。ECASS4研究探究了发病后4.59h内且MRl上存在缺血半暗带的急性缺血性卒中患者使用阿替普酶是否比安慰剂更能获益，入组患者的NlHSS评分要求为426分。该研究因入组缓慢被提前终止。在纳入的119例（阿替普酶组61例，安慰剂组58例）患
10、者中，37例（31%）已知发病时间为4.59h（发病至治疗中位时间为6.9h）,82例（69%）为醒后卒中。研究的主要终点分析显示，在3个月mRS评分分布方面，阿替普酶与安慰剂之间的差异未达统计学意义。EXTEND研究对比了阿替普酶与安慰剂治疗发病4.59h内的缺血性卒中或醒后卒中（从睡眠中点计算不超过9h）患者的效果，入组患者的NIHSS评分要求为4-26分。患者的选择基于CTP或MRIPWI/DWI序列梗死核心/低灌注不匹配标准，包括梗死核心CTP上相对脑血流量（rCBF）30%或DWl序列中ADC6s的区域）体积与梗死核心体积之间的绝对差10mL,以及低灌注与梗死核心比值1.2。该研究共
11、纳入225例患者，其中146例（65%）为醒后卒中，结果显示阿替普酶组3个月时达到极好功能结局CmRS评分01分）的比例高于安慰剂组，但死亡率与安慰剂组相比差异无统计学意义。对EPITHETECASS4和EXTEND研究的荟萃分析共纳入414例符合入组标准的患者（52%使用PWI/DWI评估，48%使用CTP评估），发现对于CTP或PWI评估存在缺血半暗带的醒后卒中或发病4.59h内的缺血性卒中患者，静脉注射阿替普酶与极好功能结局（mRS评分01分）显著相关。值得注意的是，该分析中61%的患者存在近端大血管闭塞（LV0）,符合机械取栓的适应证，因此，阿替普酶静脉溶栓推荐仅适用于不接受机械取栓的
12、患者。WAKE-UP研究将发病时间不明的急性缺血性卒中患者随机分配接受静脉注射阿替普酶0.911gkg（254例）或安慰剂（249例）治疗。入组条件中，患者从最后看起来正常到入院时间必须超过4.5h（无上限），MRl检查的DWl序列上可见缺血性病灶，但FLAIR序列上没有实质性高信号，即DWI-FLAIr不匹配（提示卒中大约在过去4.5h内发生）。另外，该研究排除了计划进行机械取栓的患者。研究结果显示，阿替普酶组的3个月极好功能结局CmRS评分O-I分）比例更高。THAWS研究是一项由研究者发起的多中心、随机、开放标签、盲法终点评价研究。该试验使用了与WAKE-UP研究相同的患者筛选标准,符合
13、条件的DWI-FLAIr不匹配患者被1：1随机分配接受低剂量阿替普酶（0.6mgkg）或标准药物治疗，结果显示，阿替普酶和标准药物治疗在3个月时极好功能结局CmRS评分。1分）方面，差异无统计学意义。发病时间不明卒中溶栓评估（EoS）系统回顾和荟萃分析对比了阿替普酶静脉溶栓与标准药物治疗或安慰剂治疗对发病时间不明缺血性卒中患者的疗效。该荟萃分析汇总了ECASS4、EXTEND、WAKE-UP、THAWS这4项RCT中发病时间不明，采用DWI/PWKCTP或MRI（DWI-FLAIR不匹配）进行评估的843例成年缺血性卒中患者，数据分析表明，与标准药物或安慰剂治疗相比，阿替普酶静脉溶栓与患者3个
14、月时的极好功能结局（11RS评分01分）显著相关。综上所述，通过高级影像学检查（CTP、MRD选择醒后卒中或发病时间不明的急性缺血性卒中患者进行阿替普酶静脉溶栓是有效的。TWIST试验纳入了578例醒后4.5h内的缺血性卒中患者，患者仅通过NCCT检查未见颅内出血，入组后被随机分为0.25mg/kg替奈普酶组（288例）或对照组（无溶栓治疗，29例）。研究的主要终点（mRS评分分布）分析显示，替奈普酶组与对照组的3个月功能结局差异无统计学意义。因此，替奈普酶用于醒后卒中或发病时间不明的急性缺血性卒中患者的溶栓治疗效果还有待进一步探索。推荐意见对于发病时间明确为4.59h,NlHSS评分426分
15、且存在CT或MRl上梗死核心/低灌注不匹配的缺血性卒中患者，推荐对不适合或未计划进行机械取栓的患者使用阿替普酶进行静脉溶栓治疗（I类推荐，A级证据）。梗死核心/低灌注不匹配通过自动化软件评估，定义如下：梗死核心体积（70皿；低灌注体积/梗死核心体积1.2；不匹配体积10mLo对于醒后或距最后正常时间已超过4.5h,MRI检查提示DWI-FLAIr不匹配的缺血性卒中患者，推荐对不适合或未计划进行机械取栓的患者使用阿替普酶进行静脉溶栓治疗（I类推荐,A级证据）。DWI-FLAIR不匹配定义如下:MRl的DWl序列上可见缺血性病变，但FLAIR序列上无实质高信号。对于醒后且在从睡眠中点起时间在9h
16、内,NIHSS评分426分，CT或MRI检查提示存在梗死核心/低灌注不匹配的缺血性卒中患者,推荐对不适合或未计划进行机械取栓的患者使用阿替普酶进行静脉溶栓治疗（I类推荐，B级证据）。梗死核心/低灌注不匹配由自动化软件评估，定义如下：梗死核心体积70皿；低灌注体积/梗死核心体积L2；不匹配体积1011L对于醒后或发病时间不明的急性缺血性卒中患者，如果仅完成NCCT检查未见颅内出血，除临床试验外，不推荐使用替奈普酶进行静脉溶栓治疗（In类推荐，B级证据）。Q：对于中重度卒中伴LVO且发病时间在4.524h的缺血性卒中患者，使用替奈普酶静脉溶栓治疗能否改善功能结局？现有证据分析：目前对发病24h内，
17、且存在梗死核心/低灌注不匹配的患者进行静脉溶栓的安全性和有效性数据尚不充分。TIMELESS是一项安慰剂对照的In期临床研究，纳入了458例超时间窗（4.524h）的急性缺血性卒中患者，患者随机接受0.25mg/kg替奈普酶（228例）或安慰剂（230例）治疗。影像学纳入标准为经MRA/CTA证实存在颈内动脉、大脑中动脉Ml或M2段闭塞，CTP或PWl提示存在不匹配（梗死核心体积7011L,不匹配比值三1.8,不匹配体积三1511L）。主要疗效终点分析显示，两组间3个月mRS评分分布差异无统计学意义。TRACE3研究旨在证明对发病4.524h内，且无法进行机械取栓的大动脉闭塞性缺血性卒中患者进
18、行替奈普酶静脉溶栓治疗的有效性和安全性。该研究共纳入516例存在颈内动脉或大脑中动脉Ml段或M2段闭塞的中国患者，NIHSS评分6-25分，采用iStroke软件的灌注影像分析提示有梗死核心/低灌注不匹配（定义同TIMELESS研究）。患者被随机分配接受025mgkg替奈普酶治疗（264例）或标准药物治疗（252例），结果显示，与标准药物治疗组相比，替奈普酶组的3个月极好功能结局（mRS评分01分）比例更高。TRACE3研究与TIMELESS研究相比，入组时排除了计划进行机械取栓治疗的患者，考虑到在全球范围内（包括发达国家）多数患者无法在有效治疗时间窗内到达有机械取栓能力的医院，与TIMELE
19、SS研究相比，TRACE3研究具有较好的适用性。本编写组对TIMELESS和TRACE3研究的数据进行了荟萃分析，结果显示，使用替奈普酶的患者获得3个月极好功能结局（mRS评分01分）的比例高于对照组，差异具有统计学意义（图6）,两组间72h症状性颅内出血率（图7）、3个月死亡率（图8）等安全性结局的差异无统计学意义。替奈普酶对照权重/%RR(95%C)RR(95%C)助九事件数/例总人数/例事件数/例总人数/例TIMELESS,2024年732266122949.31.21(0.911.61)TRACE3,2024年872646125250.7136(1.031.80)-汇总(95%C)16
20、0490异质性：C加2=o32,df=(P=057),2=0整体效应检验:Z=2.49(P=0.0l)1224811001.29(1.06-1.57)0.10.20.5I2510对照组更优替奈普酶更优TlMLESS一卒中患者在4.524h接受替奈普酶治疗；TRACE一替奈普醇再灌注治疗急性缺血性脑血管事件。图6在4.524h时间窗内，替奈普酶组与对照组急性缺血性卒中患者3个月极好功能结局(mRS评分OT分)RRFigure6RRforexcellentfunctionaloutcome(mRSscore0-1)at3monthsinacuteischemicstrokepatientsinth
21、etenecteplaseandthecontrolgroupswithinthe4.5to24hourstimewindow替奈普酶对照研究一权重7%所（95%CRR（95%C）事件数/例总人数/例事件数/例总人数/例TIMELESS,2024年721852147L11.37(0.44-4.26)H-TRACE3,2024年8264225228.93.82(0.8217.81)卜汇总（95%C）1548274661002.08(0.85-5.06)异质性：Ci2=,dfi=(P=0.29)t2=10%-110.010.1110100整体效应检验:Z=L61(P=OJl)替奈普酶更优对照组更优
22、TlMLESS一卒中患者在4.524h接受替奈普酶治疗；TRACE-普奈普酶再灌注治疗急性缺血性脑血管事件。图7在4.524h时间窗内，替奈普酶组与对照组急性缺血性卒中患者72h内症状性颅内出血发生率Figure 7 RRfortheincidenceofsymptomaticintracranialhemorrhagewithin72hoursinacuteischemicstrokepatientsinthetenecteplaseandthecontrolgroupswithinthe4.5to24hourstimewindow替奈普酶对照研究权重，雨(95%C)RR(95%C)事件数/
23、例总人数/例事件数/例总人数/例TIMELESS,2024年432183921453.81.08(0.73-1.60)B-TRACE3,2024年352643325246.21.01(0.651.58)TI汇总(95%C)78482724661001.05(0.78-1.41)A异质性：C2=0.05,df=(P=0.82)整体效应检验:Z=0.33(P=0.74),r=o0.10.20.5125IO替奈普酶更优对照组更优TlMLESS一卒中患者在4.524h接受稗奈普降治疗；TRACE-普奈普酶再濯注治疗急性缺血性脑血管事件。图8在4.524h时间窗内，替奈普酶组与对照组急性缺血性卒中患者3
24、个月死亡率RRFigure 8 RRformortalityat3monthsinacuteischemicstrokepatientsinthetenecteplaseandthecontrolgroupswithinthe4.5to24hourstimewindow推荐意见对于NlHSS评分三6分、发病时间4.524h内，前循环LVO且灌注成像提示梗死核心/低灌注不匹配，但无法进行机械取栓的急性缺血性卒中患者，推荐使用替奈普酶0.25mg/kg进行静脉溶栓治疗（I类推荐，A级证据）。梗死核心/低灌注不匹配由自动化软件评估，定义如下：梗死核心体积70疝；低灌注体积/梗死核心体积三L8；不匹配体积N15mLo
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