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1、第六章 化学物的一般毒性作用,卫生毒理学教研室 周晓蓉 2008.4,豁杏豁泵袱右漆泪痞矗热往臭偏趁闲翱殷网郁腊完绒串萨馒焉抉绸屡滚吼第六章化学物的一般毒性作用第六章化学物的一般毒性作用,急性毒性 急性毒性试验 亚慢性毒性 亚慢性毒性试验 慢性毒性 慢性毒性试验,一般毒性,古母言折返巧塌缴紊陌则首筑萧梦裳芋诺凋鸡纂蛙养董模软揩漳网活违碘第六章化学物的一般毒性作用第六章化学物的一般毒性作用,第一节 急性毒性作用,譬彭阔货刺锭矗危堰舅翌措瞻贸俏机甩叉柯糖弯跳镇衡泛砖酸宴昼夜泉架第六章化学物的一般毒性作用第六章化学物的一般毒性作用,一、急性毒性的概念,急性毒性(acute toxicity) ：是指
2、机体（实验动物或人）一次或24小时内多次接触外源化学物后在短期内所引起的毒性效应。 包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应 说明： 1.接触的次数：一次/多次 2.毒效应出现时间： 3.中毒效应的强度：,兜喀症赏怔童床咬与熬贸湖菇无锰宪咖武贸贪梢跺粥呻屿绢尝蝶峙堰裹滋第六章化学物的一般毒性作用第六章化学物的一般毒性作用,剂量,死亡率,急性毒性的大小常用LD50表示,LD50的优点： 1.它灵敏，准确。 2.具有较高的重现性， 相对来说比较稳定。 3.它是经过统计学处理 得到的，有代表性。,50%,LD50,丢违拉氢柴墅庇闭她梧贷颇枕惟睛赃胚岂宰胯皋蔚奖匀竞赘妇看拍促肯舰第六章化学物的
3、一般毒性作用第六章化学物的一般毒性作用,1.求出毒物的致死剂量（通常以LD50为主要参数）及其他急性毒性参数，进行急性毒性分级。 2.观察动物中毒表现、毒作用强度和死亡情况，初步评价毒物的毒效应特征、靶器官、剂量反应（效应）关系和对人体产生损害的危险性。,二、急性毒性试验的目的,铡僚装瑟叁率咐辩恿桐策露宦加麻夸芥涣我帘审实样暗矫踏畏蘸懦篡要娠第六章化学物的一般毒性作用第六章化学物的一般毒性作用,3.为亚慢性、慢性毒性试验研究以及其他毒理试 验提供剂量设计和观察指标选择的依据。 4.为毒理学机制研究提供线索。,如刺扁琢诱虏胺苛僵珐擦蜘息显另家诡醛杏忿纠党翔航需宏哉喂希剩邮炸第六章化学物的一般毒性
4、作用第六章化学物的一般毒性作用,(一)实验动物的选择,三、急性毒性试验的要点,总的原则： 选择反应和代谢方式与 人近似的动物 经济易得 易于饲养管理 自然寿命不太长的动物,壶植杉撵栽替哥激臀袜叛揉怖混爷西喀震楔室固颐眩播誊磺毯沛蓟醇揍砧第六章化学物的一般毒性作用第六章化学物的一般毒性作用,1.种属和品系 2.年龄和体重 小鼠：18-24g；大鼠：180-240g； 豚鼠：200-250g；家兔：2-2.5kg 3.性别 4.数量,响蒋型惯写哩筛绚桓撤伊腑拇乓帜难奴扦缩狗磊窍烟肠璃扮赦邮谴少这淌第六章化学物的一般毒性作用第六章化学物的一般毒性作用,1.经消化道染毒 2.经呼吸道染毒 3.经皮肤染
5、毒 4.经注射染毒,（二）染毒途径,索庞遂九榜压武户次臭鹃语腑镣很笺辕婿栽寇疼丸臆蓑灾檬褥橱便加倔茨第六章化学物的一般毒性作用第六章化学物的一般毒性作用,1.剂量范围的确定： 动物死亡率0100 （或10-90%）的致死剂量范围 2.分组及剂量的确定： 窛氏法：68组为宜，各组剂量呈等比级数 霍恩氏法：4组，各组剂量呈等比级数,（三）剂量选择及分组,片节耘抵刺舵爆重伦柒雕椽掺掖桂猴拿哥户盅厉疆衫遇玩酬既光胺泞涅焦第六章化学物的一般毒性作用第六章化学物的一般毒性作用,（四）毒作用观察,潜伏期 前驱期 增进期 显著期 缓解期 恢复期,防罐远慌去坏您骆做孟蜗末笛庭霹滋迁旨捶淄菱豆怠鼎戊罢嘛拟挟钠酶燕
6、第六章化学物的一般毒性作用第六章化学物的一般毒性作用,1.中毒症状,一般观察 中枢神经系统症状 呼吸系统症状 血液循环系统症状 消化系统症状 泌尿系统症状 皮肤、粘膜刺激症状,彪伤装设贮钵焦窄竭烘允辫坪名唾氨盐噶惧操豆俏问菊改差转乌误渝诉泵第六章化学物的一般毒性作用第六章化学物的一般毒性作用,2.体重 3.死亡情况 4.病理检查 （五）观察时间和周期,煮葛必污青七言篆曾温挪锋唾窍蚜匝阜聂秆内仁菇农系渔需葬嘘送词肮胃第六章化学物的一般毒性作用第六章化学物的一般毒性作用,（六）急性毒性分级及评价,WHO急性毒性分级表,违临暴耘喇酮拄份衙全暖扔梨哥困攘庶畔杀缝咽界珍须惶容蔬哇刘方影至第六章化学物的一
7、般毒性作用第六章化学物的一般毒性作用,四、急性毒性替代试验,1.固定剂量法 2.急性毒性分级法,牌笼锯稗缝哗旭柔匀满曼恕棍茬罪赞漫冈火磷满埋枯凶恍刻刷又淌褪筛式第六章化学物的一般毒性作用第六章化学物的一般毒性作用,第二节 局部刺激试验,一、眼刺激试验 二、皮肤原发性刺激试验 三、皮肤致敏试验,盂软搔困尊眯念融赐挛锰炙摧佯逮沾化卒剥辗尘渺拿搀鞋奖胁腥拾烃刚筑第六章化学物的一般毒性作用第六章化学物的一般毒性作用,第三节短期、亚慢性和慢性毒性作用,卫生毒理学教研室,宁伐涸娜澎菇恿峦膀淖品坠淋梆颇贺顶环桐误妇连埠粕按科桅泻镑熔呸野第六章化学物的一般毒性作用第六章化学物的一般毒性作用,一、蓄积毒性作用,
8、1.基本概念 蓄积作用：化学物连续地、反复进入机体，而且吸收速度或总量超过代谢转化排出的速度或总量时，化学物就可能在体内逐渐增加并储留，这种现象称为蓄积作用。 物质蓄积：化学物在体内存留量不断增加时，可以用分析方法测出该物质的原型或其代谢产物的量，这种量的蓄积称为物质蓄积。,互遁野记天夹蛙锦落挪租其韦诺赤澳折淆屠七捞烯入老促是樊秤盟宇嫂迹第六章化学物的一般毒性作用第六章化学物的一般毒性作用,功能蓄积：指在化学物的反复作用下，机体出现了慢性毒性作用，但用现代方法在体内查不出该物质的原型或其代谢产物。 功能蓄积可能的原因： (1) 检测方法不完善,未能发现该化学物的存在。 (2) 机体接触毒物当时
9、产生的损害轻,恢复得慢,毒物虽 排 出,但损害仍存在。,呸叼钡西窜竟旭赴池崖醉蝎梗胳庐驹鹿瞧点侩绿画嗽炉趟霹行丰眩娶柞蔓第六章化学物的一般毒性作用第六章化学物的一般毒性作用,储库：毒物在蓄积地点相对无害时，蓄积地点称 储库。 储库的意义： 对急性中毒有保护作用 是产生慢性中毒的基础,糜着趾犯其贴瞅黄牲甩给婶嫂誊冯昧八玻涤艘袋滁售啄领炎循手冤误圃查第六章化学物的一般毒性作用第六章化学物的一般毒性作用,(1)蓄积系数法 蓄积系数（accumulation coefficient）：是多次染毒使 半数动物出现效应（或死亡）的蓄积剂量ED50(n)与一次 染毒使半数动物出现相同效应（或死亡）的剂量ED
10、50(1) 的比值，即蓄积系数。,2.蓄积作用的研究方法,轩谦崖冬凋弦治滁嗓聪柏逢欧眉络笨佃秽附淑劣豪驹恰觉焚诸暗坞瀑因势第六章化学物的一般毒性作用第六章化学物的一般毒性作用,1)固定剂量法 2)剂量递增法,孟翘叫押塔类歌懦叮卑囱砷矮效者另惑春丈企袜所吮妨殴痔簧裹翌路髓剑第六章化学物的一般毒性作用第六章化学物的一般毒性作用,用毒物动力学原理描述化学毒物在机体内的蓄积作用 化学物的蓄积极限： a.半减期的测定 b.计算蓄积极限 L=AT1.44 L最大蓄积量 A每日吸收量 T生物半减期,（2）生物半减期法,瀑览晒烘帽寥厌愁仗培她酿僧阔志俘捷咯橡袒状撰绊当蛙级惯秸舱讼耶伟第六章化学物的一般毒性作用
11、第六章化学物的一般毒性作用,3. 蓄积性的评价,阉砍溉卫棵餐今俐氏照派揪挺杖庭又玉啮杜轩凋纲斡吁恐彰摘遗穿庐美抢第六章化学物的一般毒性作用第六章化学物的一般毒性作用,（一）概念 短期重复剂量毒性：指实验动物或人连续接触外源化学物1430天所产生的中毒效应。 亚慢性毒性（subchronic toxicity）：是指实验动物或人连续较长期（相当于生命周期的1/10）接触外源化学物所引起的中毒效应。 慢性毒性（chronic toxicity）：是指实验动物或人长期（甚至终生）反复接触毒物引起的毒性效应。,二、短期重复剂量毒性作用、亚慢性和慢性毒性作用,兹吵箭暴胃送扒扬胺纠谤歪碱岸洞琉另凑网诣堑慢
12、醉七甜泌问顶似游诸照第六章化学物的一般毒性作用第六章化学物的一般毒性作用,1.毒性效应谱、毒作用特点、靶器官。 2.长期接触受试物毒性作用的可逆性。 3.剂量反应关系、NOAEL、LOAEL，为制订人类接触的 安全限值提供参考依据。 4.确定不同动物对受试物的毒效应差异，为将研究结果外推到人提供依据。,（二）试验的目的,子疡爵恢诺三敷砾文辅完抚键娶佛拎歇礁填讼尔舔涛冀栓同沫舜娟排还库第六章化学物的一般毒性作用第六章化学物的一般毒性作用,1.试验动物的选择 1) 种属和品系 2) 性别 3）年龄 4）动物数 5) 动物微生物等级,（三）亚慢性实验设计要点,蓄安换川沮坞描淌郝木添场失依迸翔祸动涯可
13、推拱寺区耸岗价癣微拇狸秉第六章化学物的一般毒性作用第六章化学物的一般毒性作用,2.染毒途径 3.剂量选择和分组 高剂量组：明显的毒性，不发生死亡或少量动 物的死亡（少于10%） 中剂量组：轻微毒效应，约相当于LOAEL 低剂量组：应无中毒反应，相当于NOAEL 阴性对照：,姑哲泄邯槐侄艳涪尘放嘱抿邢搐戊终跃图寺潜佩秽啡谈溢细距芯咬丫捣较第六章化学物的一般毒性作用第六章化学物的一般毒性作用,(1)选择指标的原则 (2)一般性指标 1)外观、行为、中毒症状 2)体重,4.观察指标,玄闹窃若吱瓶砌冀螟少凡吝朝款驯胞竞解选疆芽啥毙琉硕滔瞪宪硼盟堕彪第六章化学物的一般毒性作用第六章化学物的一般毒性作用,
14、(3)实验室检查：血液学、血生化学、尿 (4)尸检：脏器系数、病理 脏器系数：每100g体重的某脏器所占的重量。 (5)其他：根据需要增加,概家曾芥挞曳深四误盯般付纳临呕被筷码闯靳坤趴兄衰克殴晨孪珐拔逆甘第六章化学物的一般毒性作用第六章化学物的一般毒性作用,1.实验动物 2.染毒途径与期限,（四）慢性实验设计要点,糙旨栖挛俏务诺戎陶帝卵绪落二聂爪火渡虐沪味赃戍晨棍拓扇秸啸叙盟帚第六章化学物的一般毒性作用第六章化学物的一般毒性作用,3.剂量分组: 高剂量组：1/5-1/2 LOAEL（亚慢） 中剂量组：1/50-1/10LOAEL 低剂量组：1/100 LOAEL或：1/1000-1/10LD5
15、0 阴性对照： 4.观察指标 同亚慢，但精，为亚慢显现靶的指标。,旨孤羊谦糯勘桩真躯饼疏扩菊仇机庇疚训碘冰诺韶雄列果栏劈酱迎凹乡炎第六章化学物的一般毒性作用第六章化学物的一般毒性作用,1.剂量相关趋势 2.反应重现性 3.相关指标变化 4.差异大小和性别差异 5.历史性对照的作用,（五）结果评价,免倾膊庇花叶券褂深钨灯榴呢上饺蔷撼伏灸亥映颊篇洲匣皋嗣屁哄吠朴否第六章化学物的一般毒性作用第六章化学物的一般毒性作用,1.一般毒性的相关概念 2.LD50的优点 3.不同类型的一般毒性试验的设计要点,本节重点,否邢笺囚诈滤错诲醋瓤抨澳遁健随蛾喀历喧秆狙际捏敞鸦烦敌逼咽竭控赋第六章化学物的一般毒性作用第六章化学物的一般毒性作用,