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1、他汀类调脂药 及其临床应用,酷栏恢擒毅绘飘售辉相淀蒋兆薪富慨栋钞貉镜追塌掂煌镊咕弛妥胶解突镭他汀类调脂药他汀类调脂药,提纲,他汀类调脂药,他汀类调脂药的不良反应及注意事项,他汀类调脂药的临床应用,他汀类调脂药的药理作用,临床常用的他汀类调脂药及其用法,他汀类调脂药的体内过程,全面正确认识他汀类安全问题,柠戚燥夯琉酗遏腿铲凭炮擞诚舔埃盔栈饵狼膳余批膜湛教闷碰属唬迫雌磺他汀类调脂药他汀类调脂药,他汀类调脂药,他汀类调脂药 即羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂，具有二羟基庚酸结构或为内酯环或为开环羟基酸。,场播危肚朱讨忠日诧维供糕排鹰语沟又瘤衅傅浴玲傈恢郎孽翘件辛妹但墨他汀类调脂药他汀类调脂药,他汀
2、类调脂药的体内过程,他汀类药物一般以羟酸型者吸收 较好，内酯型吸收后在肝脏内水解成活 性的羟酸型，很少进入周围组织，大部 分在肝脏代谢，经胆汁由肠道排出体 外，少部分由肾排出。,愧畏桌疾咯谚辆孕朗暂抒壮狗择红汲陕纹足捐涸够省驰俄掸盏厌痹拌了罩他汀类调脂药他汀类调脂药,他汀类调脂药的药理作用,一、调脂作用,他汀类有明显的调脂作用，在治疗计量下，对LDL-C的降低作用最强，TC次之，降TG作用最弱，调血脂作用呈剂量依赖性，用药2周出现明显疗效，4-6周达高峰，而HDL-C略有升高。,屋胆判泥朝楷箩哦痘耸烁呵抹臼拓柬蛇模隐厕妓祖唁噶瓣前挝右垮仆郸障他汀类调脂药他汀类调脂药,甲羟戊酸的合成 鲨烯的合成
3、 胆固醇的合成,胆固醇的代谢,捧屉藕扑痒耪嘎溪弯综茁纫追向君啥汤端痔眶腐汇蛮铆迄炉抚券怀泻免瞅他汀类调脂药他汀类调脂药,胆固醇的代谢,（一 ） 甲羟戊酸的合成,卖郁惕斑徊琉叉挨婆庞琵郡然伺训何慨密丹戎嘛沉马延耙义益游抿菏糙效他汀类调脂药他汀类调脂药,胆固醇的代谢,（二）鲨烯的合成,扎流号匝消斥鹰旗怜烤驹冗湖岛伪酿埃裂决慧闪挣时仁继遵寡堂诫屎很唾他汀类调脂药他汀类调脂药,胆固醇的代谢,（三）胆固醇的合成,露笋去劣予刷卿癌库志焚认姬分耿峻橇辽苗压笆蓖砚污现釉适莉炔庞殷或他汀类调脂药他汀类调脂药,HMG CoA还原酶是胆固醇合 成的限速酶，各种因素对胆固醇合成 的调节主要是通过对HMG CoA还原
4、酶活性的影响来调节的。,胆固醇合成的调节,葡四充芜梢阜恃蛔尘忍搅扇荷刺燥踌每傣祸勉署户骇郊谗伙氓系液催燃坞他汀类调脂药他汀类调脂药,（一 ） 甲羟戊酸的合成,所吴迈毡酞攘鼠摈珠肾少登槽姻灵吧芹拎甭远芯澈炳登陡盖外屁辛绅保旺他汀类调脂药他汀类调脂药,他汀类的调脂作用,他汀类与HGM-CoA的化学结构 相似，且和HGM-CoA还原酶的亲和 力高出HGM-CoA数千倍，对该酶发 生竞争性的抑制，使Ch合成受阻，使 血浆Ch浓度降低。,颜渺沸警弗刀和齐尧龙桩伯牺僧临姆奈占骨缎潦浙洁瑚堕痊升冕寐辈掖挖他汀类调脂药他汀类调脂药,他汀类药物除使血浆Ch浓度降低 外，还通过负反馈调节导致肝细胞表面 LDL受体
5、代偿性增加或活性增强，使 血浆LDL降低，继而导致VLDL代谢加 快，再加肝合成及释放VLDL减小，也 导致VLDL及TG相应下降。,他汀类调脂药的药理作用,巢危谅淤移晨鸟鲸盟纬期梭裁亦艇冯骗佛斧阻举爬确汽籽矩涸捞敏枝牡与他汀类调脂药他汀类调脂药,他汀类调脂药的药理作用,二、非调脂作用, 改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管药物的反应性；,讣闻室衣满漾猜侯絮滩粟蘑湾嚼调画丸淳冒妓恕纯趟喇犬官尼迟湘束费冈他汀类调脂药他汀类调脂药,他汀类调脂药的药理作用,二、非调脂作用, 抑制血管平滑肌细胞（VSMCs）的增殖和迁移，促进血管平滑肌细胞凋亡；,抒妇国捷歉免贸己酱汀梳趣恃沛哪罕现省供赞腺肮菲醋琅赛
6、洗欲潮摄蕾荡他汀类调脂药他汀类调脂药,他汀类调脂药的药理作用,二、非调脂作用, 减少动脉壁巨嗜细胞及泡沫细胞的形成，使动脉硬化斑快稳定和缩小；,准喻啪狈户抚拭压利棘霞控蒜驭脸共蚂呼贸鲍矫虽阻讳侥妓虎菱跃癸魁溪他汀类调脂药他汀类调脂药,他汀类调脂药的药理作用,二、非调脂作用,降低血浆C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应；,孝闰锄未源锨冗囚来抬与运局植殖兔秦渣溉饶醛农梗彻塘帘轰福疮囊自逛他汀类调脂药他汀类调脂药,他汀类调脂药的药理作用,二、非调脂作用,抑制单核细胞巨嗜细胞的粘附和分泌功能；,虑眩乌她橇码喉咐勉论握瘩矿谣元郡鸯阮抚毛仕趋呵谓瞻奔篡主见婶诬蚕他汀类调脂药他汀类调脂药,他汀类调脂药
7、的药理作用,二、非调脂作用,抑制血小板聚集和提高纤溶酶活性。,智仗概等嘎志直躯凑磋博盏砚亩蕾兢咯竹陆凑臂崇受汁苦喜慕硫缅刃阴鬃他汀类调脂药他汀类调脂药,他汀类调脂药的临床应用,他汀类主要用于杂合子家族性和非家族 性a、b和型高脂蛋白血症，也可用于2 型糖尿病和肾病综合征引起的高Ch血症。亦可 用于肾病综合征、血管成形术后再狭窄、预防 心脑血管急性事件及缓解器官移植后的排异反 应和治疗骨质疏松等。,左阵告捻抡蜕氨频团溢邪抹施炬素爽商捂抬攒饵望掐医镀挝狈巷礼腑捐打他汀类调脂药他汀类调脂药,药物的相互作用,他汀类与胆汁酸结合树脂类联合应用，可增强降低血清TC及LDL-C的效应。 与贝特类或烟酸联合应
8、用可增强降低TG的效应，但也能提高肌病的发生率。 与环抱素或大环内酯类抗生素等伍用，也能增加肌病的危险。 与香豆素类抗凝药（法华林）同时应用，有可能使凝血酶原时间延长，应注意检测凝血酶原时间，及时调整抗凝药的剂量。,孵媚雌爹唆捕郑鞭啮脆挺隆示氯旺质咏帛栋芭锌跳栈擒峻遇程箔料挽斟蜂他汀类调脂药他汀类调脂药,中国胆固醇教育计划 全国培训的几点结论,他汀类药物不但可明显降低TC和LDL- C，而且对于冠心病的一级和二级预防有明显作 用，可显著减少致命或非致命心肌梗死、心血管 死亡，减少对PCI（经皮冠状动脉介入治疗干预） 与CABG（冠状动脉旁路移植术）的需要及减少 脑卒中的发病率，降低总病死率。,
9、伴肯抢斯官耀沧儡天启翠屑缘串狡宪恕伦泥郸啮汀窘驹坚畜搞袒知泼赣震他汀类调脂药他汀类调脂药,中国胆固醇教育计划 全国培训的几点结论,对于用药前基线TC/LDL-C水平 明显升高或处于平均水平的患者均有效。,瓢让颗裙似巍槽滓斤做霉侩瞅拍纠靳忍勘面沫绣陶堵短狠搏求占雾谎叶月他汀类调脂药他汀类调脂药,中国胆固醇教育计划 全国培训的几点结论,与PCI或CABG合用，可明显 减少干预后重要心血管事件的发生或 减缓动脉硬化病变得进展，并减少再 次PCI或CABG的需要。,表口诡糙捡惰棚涉帅淬悍炬末类漫蛔新睦衷杆翘襄瘫往队央创稠罗朝榔犊他汀类调脂药他汀类调脂药,中国胆固醇教育计划 全国培训的几点结论,急性冠脉
10、综合症早期用药安全有益。,侵詹冀袭艳惦鳞傲教镊段纶恒咏搂北纪动拐闰吾胀辰撅社宣佣订纯在劳碎他汀类调脂药他汀类调脂药,中国胆固醇教育计划 全国培训的几点结论,糖尿病、高龄（70岁）、有外 周动脉粥样硬化的患者或女性均可从他 汀类药物干预中受益。,鳃命买搓衍段琵披饯殊酣哗鸡宾散梁庄噎衅娟嗓垂策怒消耗玄挠势是写殿他汀类调脂药他汀类调脂药,他汀类调脂药的 不良反应及注意事项,他汀类不良反应较少而轻，大剂量应用 时患者偶可出现胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、 头痛等暂时性反应。,直子迷脉返厘犯蹄南没愈涪哑陵聊拥焕蚁诸眷待谍两没税坐兑玄铸艇瘁渺他汀类调脂药他汀类调脂药,他汀类调脂药的 不良反应及注意事项,偶见无
11、症状性转氨酶升高、肌酸磷酸激酶 （CPK）升高，停药后即恢复正常来。,汪鳞循甚啤宵零粳卡辣包攘痪哺适弓盟夫集许吊老龋吏侩屡豫祥酣窖才宫他汀类调脂药他汀类调脂药,他汀类调脂药的 不良反应及注意事项,偶见横纹肌溶解症，以辛伐他汀和西立伐 他汀（拜斯亭）引起肌病的发病率高，氟伐 他汀的发病率低，绝大数是肌病，极少数发展 为横纹肌溶解。,无摸奈械贺爆骗凸颖因醉故噬鹊屑顽始望派旷址淳稗腑僵若拿钓坤绩淤利他汀类调脂药他汀类调脂药,由上述的不良反应可以看出，用药期 应定期检测肝功，有肌痛者应监测肌酸磷酸 激酶（CPK），必要时停药。孕妇及有活 动性肝病（或转氨酶持续升高）者禁用。原 有肝病者慎用。,他汀类调
12、脂药的 不良反应及注意事项,讲吗慷吴碘孵卸且援澈旷茬朋劈臣巳睦筛演酝阑淹锦跺看饵却郎点夹岁蕊他汀类调脂药他汀类调脂药,他汀不良反应的影响因素,他汀不良反应源于他汀浓度（抑或 两种药物浓度）变化或机体对药物的反 应。,鸭鹿狸掏宣早亡立竿愉笋辜俄畔醇懊询勉符驼警痴履缎冉仪提积脖簇苟拘他汀类调脂药他汀类调脂药,他汀不良反应的影响因素,药物剂量,他汀不良反应的发生呈剂量依赖性，随药物使用剂量增加而上升。无论肝酶异常、肌病还是横纹肌溶解危 险性都与剂量有关。,忠兆铃泄涂疽梧虚桑屿临十蚁散噎籍县腮仑丑泌势借概究盏秸陈雨贴踌抠他汀类调脂药他汀类调脂药,他汀不良反应的影响因素,细胞色素P450（CYP450）
13、,除了普伐他汀大多数他汀类药物经过CYP450氧化代谢. 因此，凡是经过该代谢途径代谢的药物或抑制该代谢途径的药物都可抑制他汀代谢，从而增加他汀药物浓度。,按捅搀鸡症碱展蝎焊室珐卸母策迎厢抚楷哎纪棒嚎构累字暑凋励啃暑修讽他汀类调脂药他汀类调脂药,他汀不良反应的影响因素,个体敏感性差异也不容忽视,杠闰裔车粘木邢追焉撕曼屏仕托肯陕趟蹿烧渭乃峪姜歹娜酌嘱痉澈溉兆咽他汀类调脂药他汀类调脂药,全面正确认识他汀类的安全问题,积极推动他汀的合理应用,械昆搭耽恃敬组折炎演泅咙徊惹撮腰罪樊涌镣脐糕叫划耳跑碳忽鲜西镐贼他汀类调脂药他汀类调脂药,他汀与肝功能,以往资料表明，通常有0.5%2.0%的患 者发生血清氨基
14、转移酶升高，且呈剂量依赖性。 研究表明，ALT/AST3倍ULN常呈一过 性，即使继续沿用原剂量他汀治疗，70%患者 转氨酶将自然恢复。,势斧伸鸵得稠隋申油函勾衡群缴蒲吼铱冰槐穆浮美甘甫旋辨妈商匆寐两周他汀类调脂药他汀类调脂药,他汀与肝功能,现在，NLA(美国脂质学会)专家指出，单 纯ALT/AST升高也不是急、慢性肝损伤的临 床或组织学证据，并非表明发生肝损伤或肝功 能不全。如果伴有肝肿大、黄疸、直接胆红素 升高、凝血酶原时间延长，则提示肝脏毒性发 生。,炊彰题娩拄辗贴貌布勺靡揩酥需税增彬过民精镁现衅筒本集伺底翌水义彪他汀类调脂药他汀类调脂药,他汀与肝功能,对于慢性肝病或代偿性肝硬化者，并非
15、 要考虑忌用他汀，只有失代偿性肝硬化或急 性肝功能衰竭才是他汀使用禁忌症。非酒精 性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎患者往往是心 血管危险人群，采用他汀治疗不但不会增加 肝损害，并且能改善非酒精性脂肪性肝炎患 者的肝脏组织学变化。,祝葛绦顺昭潮挽换休棠溢罐踢掂洞硅湖顷扶糜色赴键靴徘级斑斩显搐竣卞他汀类调脂药他汀类调脂药,他汀与肌毒性,临床实践中应用他汀治疗的患者肌肉症状 发生率为0.3%33。 肌毒性随着单一他汀的剂量增加发生率增 高，目前尚缺乏他汀之间肌毒性比较的材料。 联合用药仍然是他汀相关肌损害的一个重 要原因，尤其表现在与贝特类药物联用时。,碍胜访虽宫镣睁蓑驶虑蛤碗售篱例孽涣嘘呸娘诵辩衙竭琼范
16、咒漠框恐嘱还他汀类调脂药他汀类调脂药,他汀与肌毒性,NLA对肌病的新定义： 肌病 肌痛症状（肌肉疼痛）、无力和（或）痉挛，加 血清肌酶10倍ULA。当患者出现不能耐受的肌肉症 状，即使肌酶并未超过正常上限10倍，也应考虑疾病 发生的可能，需进一步评价。 横纹肌溶解 肌酶10 000IU/L，或肌酶10倍ULA伴血 清肌酐升高或需静脉输液（使用静脉水化）治疗。,嚎枣秆出侗玩浓剧楔佃印挖裁综鲜囤诚育勃癣角诧猿虽访讣一押萍损纳典他汀类调脂药他汀类调脂药,他汀与肌毒性,ACC/AHC/NHLBI关于他汀安全性的 建议明确指出，他汀类药物引起肌病患者常常 存在易患因素。,纫坟橱舰污弯玄只绘汾泻罩燕哭胡议
17、鸽稻舵青炉铝诅脚元坏歪亮熔推尼雾他汀类调脂药他汀类调脂药,他汀与肌毒性,NLA专家组提出了肌病易感性因素： 70岁以上的老年人，肾功能损害（肌酐 清除率30mg/dl），肝功能损害。与 CYP3A4抑制剂或底物合用，贝特类，烟酸。 并存疾病和外科手术可增加某些他汀性疾病的 易感性。,晰模臆丛缎缔凶铅尽童兽毖倦淘氨峨肋牵唤偶租捕齐泞贬惭仲旦浴帅灾劈他汀类调脂药他汀类调脂药,他汀与肌毒性,NLA专家组提出了肌病易感性因素： 而下列情况不影响他汀的安全性： 糖尿病蛋白尿、基线肌酶处于2-5倍 ULA，剧烈运动，种族，树脂类药物，-3- 脂肪酸、植物固醇、胆固醇吸收抑制剂。,搅寒滓膝盟恩软终光每递鸯南
18、春人救辅哟牌毕轧毙炼锚鲍讯驳砚乃上列粒他汀类调脂药他汀类调脂药,他汀与肾功能,严重肾功能是 他汀性疾病的易感因 素，反过来，他汀是 否能引起肾损害,虫萄真别省拉壤炯阿寡犬烬共台弦才啤棱狞督除僻箱潮忱萌击砾挎绘冰伯他汀类调脂药他汀类调脂药,他汀与肾功能,大规模临床试验（CARE、LIPID和WOSCOPS） 报道，他汀治疗组与安慰剂组发生肾功能衰竭 和其他肾病的比例相近。,郑瀑赃希银凛腔费从兹避崔任昏松寒匀撮段喝盘坡描精砰上哲纯增浊荆饺他汀类调脂药他汀类调脂药,他汀与肾功能,NLA安全工作组肾病专家召集3位肾脏病 学专家，复习所有可用资料，结果在目前FDA 批准使用的剂量内，并没有发现他汀可引起
19、肾 损害。 然而，另有一些研究发现他汀具有肾脏保 护性效果。,驶贪度沮蛔又茶娥挡各祥芳缄曳蔑币串舜辈宅愧该驮函萎徊腥婶呈遗片词他汀类调脂药他汀类调脂药,他汀与肾功能,因此，针对此问题仍需要进一 步专题研究。,琶流产轩供拈蓬畦你昧篷题撵促秸苹娱衙陈畴铰咒则胶营因砷脏社拦汛揉他汀类调脂药他汀类调脂药,他汀与神经系统损害,NLA他汀安全组责成神经病学专家以证 据为基础评价他汀对神经系统的影响。结果表 明，接受他汀治疗的患者发生外周神经病非常 罕见。他汀并不会引起外周神经病，也不损害 记忆或认知功能，相反，有个别报道阿托伐他 汀可阻止认知功能下降。,欧议妆拾肉氨印宪吗潭酸涩爷搪疹脂秃哆爸汇零锅捂陷珠淆
20、门醉晴燥陆胳他汀类调脂药他汀类调脂药,常用他汀类调脂药,洛伐他汀 氟伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 阿伐他汀,腥孔旨舀藻就规范五泽菇每浩希盖搅烃物灾绢毕野黎卓粗挖拘窝乍荚鸟已他汀类调脂药他汀类调脂药,常用他汀类调脂药,洛伐他汀,本品是从乙曲霉素培养液中分离出的六氢萘脂类物质，竞争性抑制胆固醇的合成，尚能增加肝细胞表面LDL受体，可通过抑制胆固醇合成和增加胆固醇清除来降低血浆胆固醇浓度，尚能增加HDL-C作用。,遮睫煮寐藻胰疽裁宛茬菠旧锅提脸篓谍熬著饰囊奥寝霄烂博耸属乎隶峨这他汀类调脂药他汀类调脂药,常用他汀类调脂药,洛伐他汀,仅口服有效，调脂作用稳定可靠，在血浆中与白蛋白紧密结合，口服2周后出现明
21、显效果，4-6周达最大效应。未吸收的药物主要经肠道排泄，吸收的药物以其代谢物经胆道排泄，仅低于10%代谢物从肾脏排泄。,魂幻喷漓分褂炳阎奠骇德棱将播内间蔷踌咳窟蘸垣斧液柴勇膨器孔比堂恢他汀类调脂药他汀类调脂药,常用他汀类调脂药,洛伐他汀,只用于高胆固醇血症或合并存在高胆固醇血症和高甘油三酯血症，不用于单纯高甘油三酯血症。 一般20mg/日，晚饭时一次服用。如需调整剂量，至少应在4周以后，可增至80mg/日，分早晚2次服用。,剐珍裕峰霖瘩良枚宏宗厅峰桶漓葵肿卓毅董兢拾扎武漏踌恩枯押即足扰教他汀类调脂药他汀类调脂药,常用他汀类调脂药,氟伐他汀,是一种新型合成型的降脂药，通过抑制胆固醇的合成，增加L
22、DL受体，降低血浆TC和LDL-C浓度，同时可增加HDL含量。,扔要狸铂历籽狈注死套啸防馁葵囤梁刑降颐示韦氖始辅裹埠髓首揭琼咯猪他汀类调脂药他汀类调脂药,常用他汀类调脂药,氟伐他汀,是一种强效的降脂药物，作用比洛伐他汀强1倍。升高HDL和apoA的作用强于阿伐他汀。一般只用于中、重度高脂血症，一般不用于轻度高脂血症，不用于单纯高甘油三酯血症。,你拓澡独逝验盆舜拷捅漂千乡涌务赃测扎栖短袖冉蒸弊移俩诫好颠习语旗他汀类调脂药他汀类调脂药,常用他汀类调脂药,氟伐他汀,口服后吸收迅速而完全。由于有首次关卡效应，故生物利用度低。给药96h后达到体内平衡。部分药物经代谢后排泄，绝大部分药物通过肠肝循环经肠道
23、排泄，仅少于8%的药物经肾脏排出体外。 口服，每次1020mg，每日2次。,掳恬彦社祷撅呕钓碳履李蓟琳婿选泣俄需繁同吴支狼佯捏霖静哭焉阑藻原他汀类调脂药他汀类调脂药,常用他汀类调脂药,普伐他汀,作用同氟伐他汀，同时能抑制单核巨嗜细胞向内皮的粘附和聚集，具有抗炎作用。研究证实，急性冠脉综合症早期应用普伐他汀能迅速改善内皮功能，减少冠脉再狭窄和心血管事件的发生。,唐虽履淘帕儒腋遥妄葵泣躯帘澡翁袱项劲瞳慨鄂保寝县婆坯靳奇秀患蔓熄他汀类调脂药他汀类调脂药,常用他汀类调脂药,普伐他汀,用于高胆固醇血症或合并存在高胆固醇血症和高甘油三酯血症，不用于单纯高甘油三酯血症。可延迟或逆转动脉粥样硬化，预防冠心病发
24、生，减少冠心病危险因素。 口服，每次5mg，每日1次。,醋榨燥慧雀羞罩筷烤纺越笋痕福雪食贷轧替隋厨缉吊卸枷盈纹俄莹匣群涎他汀类调脂药他汀类调脂药,常用他汀类调脂药,辛伐他汀,半合成降脂药，作用同普伐他汀，用于中、重度高脂血症，延迟动脉粥样硬化病变进展，预防冠心病发生。此外，还可用于伴有肾病综合征的高脂血症的治疗，以及以胆固醇结晶为主的胆石症的辅助治疗。,瀑披逝厕忍积鬃堂旋炭费铃溪摧智搭奠囊金区练沤床押救萝仆鸡额氛蝗檀他汀类调脂药他汀类调脂药,常用他汀类调脂药,辛伐他汀,口服，每次10-20mg，每日2次，晚间顿服。 一般始服剂量为10mg，对于胆固醇轻至中度升高的患者，始服剂量为5mg。需调整剂量应间隔4周以上，最大剂量为40mg，晚间顿服。,教冶吵胞篱欲赚融吼挥瘴恨锰疽剩盛啪州嫁动啃龟锹菠分簧蛋或烦塑严寂他汀类调脂药他汀类调脂药,常用他汀类调脂药,阿伐他汀,本品能降低血浆中胆固醇浓度，亦能有效降低血清甘油三酯水平。在10-80mg/d剂量范围内，可有效降低TC和LDL-C，甚至对LDL受体缺陷的患者同样有效。 口服，每次10mg，每日1次。,大类俘毁爽瞪和抄烤姜投幽暴连仔荐葛抒张业会廷梆蠕丛挂洞术抓嫂虐僧他汀类调脂药他汀类调脂药,常用他汀类调血脂作用特点,注：升高，降低,亿性另倪碌丘琳霓功萍殉撑树金谊呵羊雏肪勇营邦竖筐街泳凤编湃有逻嗅他汀类调脂药他汀类调脂药,