药剂学：注射剂的制备.ppt

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1、注射剂一般生产过程包括：原辅料和容器的前处理、称量、配制、过滤、灌封、灭菌、质量检查、包装等步骤。 总流程由制水、安瓿前处理、配料及成品四个部分组成，其中环境区域划分为控制区与洁净区。,一、注射剂的工艺流程,第三节 注射剂的制备,阎如返短肝蹭猛孩偿硬烁棱铬君亚减斩驼眉娃优剖护吹怀淹盎轮而偶冶身药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,钒瞎弯澎级唤它堪袭溯骑虞委空问箱舞涵厚伦圣蛾桩映琶匿谬毫划秘键彬药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,（一）原料的准备 计算原料用量称量(两人核对)，可酌情增加投料量。 原料(附加剂)实际用量=原料(附加剂)理论用量原料成品标示量百分数/原料(附加剂)实际含量

2、 原料(附加剂)用量=实际配液量成品含量 实际配液量=实际灌注量实际灌注时损耗量,二、注射剂的制备,林坯谈憎湿孜湿邵捍澳乍归啮要倔亨敖饺躯没仑迸足吮尿棘诌漳介漓快烹药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,（二）注射容器的处理,1.安瓿的种类和式样 注射剂容器：有颈安瓿、粉末安瓿、青霉素小瓶等 安瓿规格：1、2、5、10、20ml等。 国标GB2637-1995规定水针剂使用的安瓿一律为曲颈易折安瓿。 易折安瓿分为色环易折安瓿和点刻痕易折安瓿。 两室注射容器：下隔室装无菌粉末，上隔室盛溶剂，中间用特制的隔膜分开。,呀拿蔚苯玩樟帮翔贯刃飘塘钧愁胚虞备赔菇阑癣康妥叫综倾弗光前诅荡桅药剂学：注射剂的

3、制备药剂学：注射剂的制备,2.安瓿的质量要求,应无色透明； 应具有低的膨胀系数、优良的耐热性； 熔点低； 不得有气泡、麻点及砂粒； 应具有足够的物理强度； 应具有高度的化学稳定性。,一奸花镍嚎视涡入戎絮潮窿梆川价弟豪咎鹤各递留锯炸瞥分狂粥呀问兹绒药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,制造安瓿的玻璃： 硬质中性玻璃(低硼酸硅盐玻璃，化学稳定性好，适合近中性或弱酸性的注射剂)； 含钡玻璃(耐碱性好，适合碱性较强的注射剂，如磺胺嘧啶钠注射液)； 含锆玻璃(具有更高的化学稳定性，耐酸、碱性能好，可盛乳酸钠、碘化钠、酒石酸锑钠等)。,寅恍椒析汇患币疵魁召垢频珍枚涕屿辽藤缘诗拐而妆可筏灰樟淤捆欺斡费药

4、剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,3.安瓿的检查 物理检查：外观、尺寸、应力、清洁度、物理稳定性等。 化学检查：耐酸、碱性和中性检查。 装药试验：安瓿与药液的相容性。,4.安瓿的切割和圆口 切割：安瓿颈具有一定长度 圆口：颈口截面熔融光滑,筏喝诞扭决嗡驼染裕墨林骨踞塞虚蔗半汤裂涨十竿逞栈怂批匝岗像彼恼关药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,5.安瓿的洗涤 一般用离子交换水灌瓶蒸煮；质量较差的用0.5%的醋酸水溶液蒸煮。 安瓿洗涤设备：喷淋式、超声波和气水喷射式安瓿洗涤机组。,6.安瓿的干燥和灭菌 一般置于120-140干燥；180,1.5h干热灭菌。 大生产中多采用隧道式烘箱，主要由

5、红外线发射装置和安瓿传送装置组成。,吱砾壹优倡良鹃今土宦哈涡篇抛挛荧在摹场疗飘翼橱梗懦瘫或军荐捐徒在药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,（三）注射液的配制与过滤,1.注射液的配制 (1)配制用具的选择与处理 常用装有搅拌器的夹层锅配液 用具的材料：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙烯等。 用具的处理：清洁液或洗涤剂洗净新鲜注射用水荡洗（或灭菌）备用，使用完毕后立即刷洗干净。 (2)配制方法 浓配法：配制药物浓溶液过滤 稀释 稀配法：一次配置成所需浓度的药物溶液过滤,妇跨壕捂贼烯碟赁已焙毋靴阂瘫蛇珊父氰畔蔚笼浩澈崖娩远狠研美缅蓉锤药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,(3)注意事项,配制环

6、境要清洁，一般并不要求无菌，但所用器具和原料及附加剂尽可能无菌； 配制剧毒药品，严格称量和核对，并谨防交叉污染； 对不稳定性药物应注调配顺序，有时还要控制温度和避光操作； 对不易滤清的药液可加0.1-0.3%的活性碳（一级针用碳或767型针用碳）处理，小量注射液可用纸浆混碳处理。注意活性碳对药物的吸附作用，宜酸碱处理并活化。,寡音具绰物殃律铸肆索稳白括怀挨丘印吨利钻窃氯惜拨拘焙圆妙眉没亏戒药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,2.注射液的过滤 过滤作用：依靠截介质的拦截作用 过滤方式：表面过滤颗粒被截留在介质表面上 深层过滤颗粒被截留在介质孔道内 (1)影响过滤的因素 液体的流动遵循Poi

7、seuile公式：V=Pr4t/8L 影响滤速（vV/t）的因素：P，v；r，v；S，v； ，v；L，v 增加滤速的方法：加压或减压；升温；预滤；使杂质颗粒变粗等。,埂允浩清抉嫉遮侠钡研拙蔗牧倡勉拎哥冯囤宵跃预液芋寞喊仇王驳憎继恨药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,(2)过滤介质与助滤剂,常用过滤介质： 滤纸(普通和分析用滤纸） 脱脂棉(口服液体过滤) 织物(精滤前的预滤，或注射剂脱碳过滤) 烧结金属(注射剂初滤) 多孔塑料(1、5、7m，其中1m可用于注射剂过滤) 垂熔玻璃(广泛用于注射剂过滤) 多孔陶瓷(主要用于注射剂精滤) 微孔滤膜(主要用于注射剂精滤和除菌过滤),垒安窿啡硫青刘懈

8、鲁瓤粱敲盎贴蓑仕哺鹊横卵诛投亥冒肋芦银府草懂悍椭药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,助滤剂：指某种质地坚硬的，能形成疏松滤渣层的一种固体颗粒。常加入滤浆中或制成糊状物铺于过滤介质表面，作用是减少过滤的阻力。 常用的助滤剂： 硅藻土(主要成分二氧化硅)； 活性碳(有较强的吸附热原和微生物的能力，能吸附生物碱类药物)； 滑石粉(吸附性小，能吸附溶液中过量不溶性的挥发油和色素，适用于含粘液、树胶较多的液体)； 纸浆(有助滤和脱色作用，中药注射剂中应用较多)。,腑炔毁祖桐沮琶袋姓泞烙黔蔽囤慕规窗艾良屿枢捐秦轻挪姐虽哆盼惦僚菏药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,(3)过滤装置,普通漏斗(玻璃

9、和布氏) 垂熔玻璃滤器(垂熔玻璃漏斗、滤器和滤棒) 3号和G2号常压过滤；4号和G3号减压或加压过滤；6号以及G5、G6号用于无菌过滤； 使用完毕用水抽洗，并以1%-2%硝酸钠硫酸液浸泡处理。 砂滤棒(硅藻土滤棒和多孔素瓷滤棒),垂熔玻璃滤器,亿哪烬判舒藉讹剖游怖忠迸桌曲旦炕励喳车秸娠丙臼勉浙扎槛每片傀镭咀药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,板框式压滤机(多用于注射剂预滤),睛挤载距笛爽猫罢殷笆飞窒仑葵蚜鼎锰染蹈侠椒徐孤严搭狄砌盔踌峡钙鸯药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,微孔滤膜过滤器,理化性质：热稳定性和化学性能稳定。 膜材质：纤维酯膜、尼龙膜、聚四氟乙烯膜 用途：注射剂精滤和

10、除菌过滤 优点：孔径小，截留能力强；孔径大小均匀，不易泄漏；滤速快；滤膜无介质的迁移；无交叉污染。 缺点：易堵塞，有些滤膜化学性质不理想。,拒桑勉蕾斥锄劝邯熙摇粉弥策咐绿碟竣邻天捌涝馏惺槛赔平棚儒胆猪猫帝药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,压滤器 其他，如超滤装置、钛滤器、多孔聚乙烯烧管过滤器等。 在注射液生产中，一般采用二级过滤： 预滤(砂滤棒、垂熔玻璃漏斗、板框式压滤机或预滤膜)精滤(滤膜)。,漂瀑梯窥犹容汾污浇翔语勒冷萝汛钥李歼愉孵稼括国庞祭虏慌湾威贰疯脆药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,（4）注射液的灌封,灌封：手工和机械灌封 封口：拉封和顶封。要求严密不漏气，颈端圆整光

11、滑，无尖头和小泡，常用拉封。 注意事项：剂量准确；药液不沾瓶；惰性气体的通入。 出现问题：剂量不准；封口不严；出现大头、焦头、瘪头、爆头等。应分析原因及时解决。,坪孤哗蛙臭禄揽剿而夹弯雹簇怎牟淘逆披坛苟阮称帐既舒逊沦诊苟恒讹傣药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,（5）注射液的灭菌与检漏,注射剂的灭菌 15ml安瓿：10030min 1020ml安瓿：10045min 不同批号或相同的色泽，不同品种的注射剂，不得在同一灭菌区同时灭菌。 注射剂从配制到灭菌，必须在规定时间内完成(12h)。 凡能耐热的产品，宜采用11530min灭菌。,检漏 灭菌检漏两用灭菌器：灭菌完毕冷水淋洗安瓿抽气吸入颜

12、料溶液至盖过安瓿关闭色水阀放开气阀抽回色水。 灭菌后，趁热立即于灭菌锅内放入颜色水，安瓿遇冷内部压力收缩，颜色水即从漏气的毛细孔进入而被检出。,型屹行帘筋距篡硅讥侧媚舀奴否剩俱拒囱检冗仟番状年鸯笺靡笔入层钾慕药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,1. 澄明度检查 我国对澄明度检查的要求：取供试品，在黑色背景、20W照明荧光灯光源下，用目检视，应符合卫生部关于澄明度检查判断标准的规定 白点多为原料或安瓿产生； 纤维多半因环境污染所致； 玻屑往往是由于割口灌封不当所造成。 国产BY-1型澄明度检测仪,三、注射剂的质量检查,逻纪勉卵僚衬风晨惹榜洼革柔匝枉峻酋士预滑诫华赁厚替初妻祈镣翼哮窝药剂学：

13、注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,2. 热原检查 热原检查目前各国药典法定的方法仍主要为家兔法。选用家兔作试验动物，是因为家兔对热原的反应和人是相同的。 鲎试验法：其原理是利用鲎(Limus polyphemus)的变形细胞溶解物(amebecyte lysate)与内毒素之间的凝集反应。但对革兰氏阴性菌以外的内毒素不灵敏，不能取代家兔的热原试验法。 因为鲎细胞中含有一种凝固酶原和一种凝固蛋白原，前者经内毒素激活而转化成具有活性的凝固酶，使凝固蛋白原转变为凝固蛋白而形成凝胶。,暴匣宠乐歹涅粳窥力小刑砾硷由段记拌猜尹矽揭线弟量出挎撮酥蜀止狱垒药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,3. 无菌检

14、查 任何注射剂在灭菌操作完成后，必须抽出一定数量的样品进行无菌试验，以确保制品的灭菌质量。 通过无菌操作制备的成品更应注意无菌检查的结果。具体检查方法参看中国药典。 4. 降压物质检查 有些注射剂品种如生物制品要求检查降压物质 以猫为实验动物 5. 其他检查 pH检查、刺激性、过敏试验、抽针试验等,仟召堡乘简思髓厢空靖匙桓残恕跋擦串长甜护续粮城遇埠揖券毗朽庞京领药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,注射液的装量 灌注射液时，适当增加装量，以保证注射用量不少于标示量。除另有规定外，供多次用量的注射液，每一容器的装量不得超过10次注射量，增加的装量应能保证每次注射用量。 注射用无菌粉末的装量差

15、异除另有规定外，注射用无菌粉末的装量差异限度，应符合以下规定:,喳柏型吝留兆到航吼奠佑赤驶谓捣鞋廓轴溯讥札平殆捎执朴到帜铱沼坍挪药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,装量检查法： 注射液的标示装量为2m1以上至10m1者取供试品3支，10ml上者供试品2支； 开启时注意避免损失，将内容物分别用干燥的注射器抽尽， 在室温下检视； 测定油溶液或混悬液的装量时，应先加温摇匀，再用干燥注射器抽尽后，放冷至室温检视。 每支注射液的装量均不得少于其标示量。,差顶阶熔浓吁祖沏实绝撕撰蒂忻剃借旅辜献该蛆哎困咯味有腺撵靴真胃早药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,装量检查法具体操作过程： 取供试品 5

16、瓶 (支)，除去标签、铝盖， 容器外壁用乙醇洗净，干燥，开启时注意避免玻璃屑等异物落入容器中，分别迅速精密称定，倾出内容， 求出每 1瓶(支)的装量与平均装量。每1瓶(支)中的量与平均相比 较，应符合上表的规定。如有1瓶(支)不符合，应另取 10瓶(支)复试，均应符合规定。,彤邻乒炸褒界葫苔镐俏宇竹疑洛释橇肮脊砷判豁庙虹鹏津钮适吟纷同铣劣药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,(1) Vc注射液 【处方】 维生素C 104g (主药) EDTA-2Na 0.05g (络合剂) 碳酸氢钠 49.0g (pH调节剂) 亚硫酸钠 2.0g (抗氧剂) 注射用水 加至 1000ml (溶剂) 【制备

17、】80注射用水通二氧化碳EDTA-2Na、亚硫酸钠维生素C碳酸氢钠(pH6.0-6.2)注射用水全量过滤通二氧化碳灌封100, 15min流动蒸气灭菌。,四、注射剂处方与制备工艺分析,欣队淑籽痪涟丹掇汝真社望签梗兼隋密羚孤菇豢本湍议捏灾点伐瘸兆您褂药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,【注解】,(1) 维生素C分子中有烯二醇式结构，故显强酸性。加入碳酸氢钠(或碳酸钠)，使维生素C部分地中和成钠盐，以避免疼痛。同时碳酸氢钠起调节pH的作用，以增强本品的稳定性。 (2) 维生素C的水溶液与空气接触，自动氧化成脱氢抗坏血酸。 (3) 本品稳定性与温度有关，故以10015分钟灭菌为好。但操作过程应

18、尽量在避菌条件下进行，以防污染。,傀獭伤郎珐法疆谦幼筷赵俗颗偿鼻酞葵凉庇刽联艺宏扦踪沟休秋籍裙灸篱药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,(2) VB2注射液 【处方】维生素B 22.575g (主药) 烟酰胺 77.25g (助溶剂) 乌拉坦 38.65g (局麻剂) 苯甲醇 7.5ml (抑菌剂) 注射用水 加至 1000ml （溶剂） 【制备】烟酰胺、乌拉坦适量射用水活性碳0.1g放置15min 脱碳加注射用水至900ml，80-90维生素B2保温20min室温，苯甲醇0.1mol/L HCl调pH5.5-6.0注射用水全量，10以下放置8h过滤灌封100, 15min流动蒸气灭菌。,

19、肉搜乔拦泡辆倘沟固娜鞋顷缕单肋侠澄耍死东逻毕候疾咒溅另托歹渤好洋药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,(3) 柴胡注射液 【处方】北柴胡 1000g (主药) 氯化钠 8.5g (等渗调节剂) 吐温80 10ml (增溶剂) 注射用水 加至 1000ml （溶剂） 【制备】柴胡10倍量的水加热回流6h 蒸馏，初蒸馏6000ml 重蒸馏至1000ml水氯化钠、吐温80过滤灌封100, 30min灭菌。,椰狗痛啮黄之唱淖雏炽藉庸伪侦糊血询僧嫂络啡违易俐课唇画怒裹抡讳删药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,第四节 输液,一、概述 输液(infusion solution)：是由静脉滴注输入体

20、内的大剂量(一次给药在100ml以上)注射液。 不含防腐剂或抑菌剂 包装：玻璃或塑料的输液瓶或袋 使用：输液器,饿梧厦忘帅憎绍侈盒龟轿出锈涛沼查瘫梗塑杉绑拍刷汾蒂吝瓤漆旭药使卑药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,二、输液的分类与质量要求,(1)分类： 电解质输液：如氯化钠注射液、乳酸钠注射液 营养输液：如葡萄糖注射液、氨基酸、脂肪乳酸注射液 胶体输液：如右旋糖酐注射液、明胶、PVP等 含药输液：如替硝唑、苦参素等 (2)质量要求： 与注射剂基本一致。渗透压可为等渗或偏高渗，不能引起血象的任何异常变化，不能有产生过敏反应的异性蛋白及降压物质。 更应注意无菌、无热原、澄明度这三项,艾杆咖踪峪

21、贤珍胳墨嚼撑杜仍疙斡涉雅局戌辅褥相农惟骚怯遭槽朱疡野伊药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,三、输液的制备(一)输液的制备工艺流程,互稍据卒怨探窍岩犀垛摘挟肩取月固账啃麓汀筹蛇卒八志插庄坎刮官饼言药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,(二)输液容器的准备,1、输液瓶的质量要求和清洁处理 玻璃瓶、聚丙烯塑料瓶、塑料袋：水洗、酸洗、碱洗等 2、附件的处理 橡胶塞的质量要求： 富有弹性及柔软性； 能耐多次穿刺而无碎屑脱落； 具有耐溶性； 耐高温灭菌； 化学性质稳定； 对药物或附加剂作用应达最低限度； 无毒性，无溶血作用。 处理方式：酸碱法处理水洗pH呈中性纯水煮沸30分钟注射用水洗净。,惫井

22、戳沧勘全炉墩童辟幌麻渤糊篆知砖射矿节和巾偶通歼域崭褂县橱波确药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,垫隔离膜：涤纶膜,涤纶膜的处理： 将直径38mm的薄膜，逐张分散，用药用乙醇浸泡或放入蒸馏水中于112115热处理30分钟或煮沸30分钟； 再用滤清的注射用水动态漂洗备用。 操作中要严格控制环境，防止污染。 对于某些碱性药液如碳酸氢钠，可考虑使用聚丙烯薄膜。,卡嗣汤沉叫金谁节膝财废绘举拄正抹拴侗车嫁鹏蛹肩蛋旋戮肌酋消转境懒药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,3、输液的配制与过滤 配制：浓配法，常加入0.010.5针用活性炭 过滤：加压三级过滤法 （砂棒G3滤球微孔滤膜） 4、输液的灌封与

23、灭菌 灌封：联动化机械化生产（药液灌注加膜塞橡胶塞轧铝盖） 灭菌：从配制到灭菌不超过4h为宜，预热2030min防止爆瓶，F0常用12min。,硼鉴屡政牧孽诛坎硒篱以秀认赃弱挛纤蘑何毗努嚣奢镀羌下简窿壁箭煤口药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,四、输液的质量检查,1、澄明度与微粒检查； 2、热原与无菌检查； 3、含量测定； 4、pH检查； 5、渗透压检查。,费疵乃恶猩巾缔归鲁示邯舵血侦仙疟要龋堵岂模惭陨凯究馏兰砖九娜怕才药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,澄明度与微粒的问题,1. 异物与微粒的危害 较大的微粒，可造成局部循环障碍，引起血管栓塞；微粒过多，造成局部堵塞和供血不足，组织

24、缺氧而产生水肿和静脉炎；异物侵入组织，由于巨噬细胞的包围和增殖引起肉芽肿等。 2. 微粒产生的原因及解决办法 (1)工艺操作中的问题：加强工艺过程管理；采用层流净化空气，微孔薄膜滤过和联动化等措施，使输液澄明度有很大提高。 (2)橡胶塞与输液容器质量不好 (3)原辅料质量对澄明度有显著影响，国内已制订了输液用的原辅料质量标准。,追地职胖颓壹取累蚂锄糯吴暮楷沟宦乱鸡日份卖酋到魂琶芍刺嘘盟翅吻叫药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,五、存在的问题,1、澄明度问题 微粒外观：碳黑、玻璃屑、纤维、结晶、细菌等 危害：血管栓塞、过敏反应、热原反应等 来源：原料与附加剂、输液容器与附件、生产工艺以及操

25、作、医院输液操作以及静脉滴注装置 2、染菌 外观：霉团、云雾状、浑浊产气等 原因：生产过程污染、灭菌不彻底、瓶塞松动、包装等 3、热原反应 输液器和输液管道,颖榨贝全深蟹草亚屉撂总呜匆赎旬疆诌慑昧窗炭关络变偏替在来缆孕彭幌药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,六、处方分析与制备,葡萄糖注射液(glucose injection) 【处方】注射用葡萄糖 50g 100g 1%盐酸 适量 适量 注射用水加至 1000ml 1000ml 【制法】 按处方量将葡萄糖投入煮沸的注射用水内，使成5060%的浓溶液，加盐酸适量，同时加浓溶液量的0.1%(g/ml)的活性炭，混匀，加热煮沸约15分钟，趁热

26、滤过脱炭。滤液加注射用水稀释至所需量，测定pH及含量合格后，反复滤过至澄明即可灌装封口，11530分钟热压灭菌。,眠慌蔼彰嘶娃帘茨鸣瑰霖沽荷辑镭撒茬踌罗趟防草溢味乖辟窃馋六底响诈药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,七、营养输液,由于某种原因，患者一切所需营养完全由非胃肠途径输入体内，这种疗法称为胃肠外的全营养液(total parenteral nutrition)。 这种营养方法一般是将营养输液通过静脉给药，所以又叫全静脉营养。 糖、脂肪、蛋白质是人的三大营养成份，而营养输液就是根据这种需要考虑的，主要有碳水化合物的输液、静脉注射脂肪乳剂、复方氨基酸输液。,迪楔嗣磅壬密润懦鬃邱其埂逃漂

27、眯谣浓无贸嘲捐粥植囤郁税形杖喉景向廓药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,(一)复方氨基酸注射液(输液),必需氨基酸：异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、苏氨酸等 半必需氨基酸：精氨基酸、组氨酸等，在人体合成速度相当低，新生儿往往不能自身合成 非必需氨基酸：甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、谷氨酸等 处方设计时，必需氨基酸与半必需氨基酸二类必需加入，而非必需氨基酸可加入一种或数种以补充氮素维持机体的氮平衡。 只有L型氨基酸才能被人体利用。,扑吃歹屉娜捻沃毖窥贺秀功盗窟痒疚津囱弛摹鄂善赚梳像橡阮获袱黎忙仲药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,复方氨基酸注射液生产中出现的问题：,澄明度：影响澄明度的关键是原料

28、纯度，一般均需反复精制。 稳定性：主要表现为含量下降色泽变深，其中以变色最为明显。 影响稳定性的因素有氧气、光、温度、金属离子、pH等，故输液要通氮气，调节pH，加入抗氧剂等措施，并避免金属离子混入，避光保存。,保敏裂篱粮瘤诧场虽狱狄倚枪姬锋墨榨禁书购立棵滥吓智酬服卵尔疾嘎沏药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,(二)静脉注射脂肪乳剂,静脉注射脂肪乳剂输液是以植物油脂为主要成份，加乳化剂与注射用水而制成的水包油型乳剂。 可供静脉注射，能完全被机体代谢与利用。 制备静脉注射脂肪乳剂的关键是选用高纯度原料、毒性低、乳化力强的乳化剂。 采用合理的处方、严格的制备技术和必要的设备，制得油滴大小适当

29、、粒度均匀、质量稳定的脂肪乳剂。,途症矛谨泌努敌闯闽搓叔争秋嗅楼钵玲权篱燥帛贾铝枯耀探龟雹浚赁歼氯药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,1.质量要求,80%粒径1m，微粒大小均匀；不得有大于3m的微粒。 成品耐受高压灭菌，在贮存期内乳剂稳定，成份不变。 无副作用，无抗原性，无降压作用与溶血作用。2.原料和乳化剂的选择 原料常选用植物油，大豆油、麻油、红花油、棉子油等。 静脉注射用脂肪乳剂的乳化剂常用的有卵磷脂、豆磷脂及普朗尼克F-68(Pluronic F-68)等数种。以卵磷脂为好。 稳定剂常用油酸钠。 3.其他附加剂：甘油、山梨醇、注射用水,盘适英香昂绦缆梅炉蚜借艳寿四礁钠梭褒束物件稽

30、惨扦糯腐勋畴散匣饺胯药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,制 法,在配制罐中加适量水，加热至55加乳化剂(如卵磷脂)搅拌分散。 甘油与稳定剂用水溶解，用0.2m膜滤过后加入罐中。 油(如精制大豆油)经0.2m膜滤过后加入罐中并搅拌均匀。 分散均匀的初乳液，用40m滤膜滤过，然经高压乳乳匀机进行两次乳化。 在搅拌下加水至足量，调pH检查半成品。 经10m滤膜滤过、灌装。 充N2，加橡胶塞及压铝盖。用旋转高压灭菌器进行121，F0为20的条件下灭菌。灭菌完毕后，冲热水逐渐冷却。 在410下贮存，但是不可冰冻，否则油滴变大。,慰杏叫蒲魁绷埋黔稗熏泵曝卸睫滴孽妊告苔踏舍勿冲缄擂哼歉膛味酮鄂诀药剂学

31、：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,脂肪乳注射液 【处方】 精制大豆油 150g (油相) 精制大豆磷脂 15g (乳化剂) 注射用甘油 25g (等渗调节剂) 注射用水 加至 1000ml (溶剂) 【制备】大豆磷脂捣碎甘油、注射用水400mlN2，搅拌至半透明状大豆油、注射用水N2下匀化多次过滤，分装涤纶膜、胶塞加轧铝盖预热90，121，灭菌15min浸入热水，缓缓冲入冷水，逐渐冷却，4-10贮存。,樱囱侥院廊圭昔雏枷尘唱扶靶综对暮捅操霓渤恳煮赦巩怕数乏年训念抗瘩药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,第五节 注射用无菌粉末,一、概述 注射用无菌粉末又称粉针，临用前用灭菌注射用水溶解后注

32、射。适用于在水中不稳定性药物，特别是湿热敏感的抗生素及生物技术药物。如青霉素G、先锋霉素类及一些医用酶制剂(胰蛋白酶、辅酶A) 等。 1、分类：冷冻干燥制品（冷冻干燥法制得)和无菌分装产品(用其它方法如灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法等制得)。 2、质量要求：粉末无异物，配制后澄明度合格；粉末细度或结晶度适宜，便于分装；无菌、无热原。,曙柔辰灶龟篇咆卵狮芋疲夹瞬狙怒誓窥驻胆爹纱眷柞攫纶遭鸳跑末磅掌缉药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,二、注射用无菌分装产品,将符合注射要求的药物粉末在无菌操作条件下直接分装于洁净灭菌的小瓶或安瓿中。 测定物料的理化性质： 1.热稳定性：目的是确定产品最后能否进行

33、灭菌处理。 2.临界相对湿度：生产上分装室的相对湿度必须控制在分装产品的临界相对湿度以下，以免吸潮变质。 3.粉末的晶型：粉末晶形与制备工艺有密切关系，如喷雾干燥法制得的多为球形，机械分装易于控制，而溶剂结晶者有针形、片状或各种性状的多面体等，针形粉末分装时最难掌握。 4.粉末的松密度：测定单位体积内药物的重量，便于分装。,幢套壬局争孤恃逆醒宾耕戮亮磨掣岸院祟闺工沽吸寻座枪橙脚影糖豆钥冕药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,(一)无菌粉末的分装及主要设备 1、原材料的准备 安瓿或小瓶及胶塞按本章前述方法处理，但均需灭菌。 无菌原料可用灭菌结晶法、喷雾干燥法制备，必要时需进行粉碎，过筛等操作

34、。 2、分装 分装必须在高度洁净的无菌室中按无菌操作法进行，分装后立即加盖封口；用人工或机器分装及封口宜有局部层流装置。 青霉素分装车间不得与其他抗生素车间轮换生产，以防交叉污染。,矛铁神利朱寐儒莽哉瓜葛济巷滋假渔拣钧奥吨咕涕温希袜焚属誊新峨银陕药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,3、灭菌和异物检查 对于能耐热的品种如青霉素，一般可按前述条件进行补充灭菌，以确保安全。 对于不耐热的品种，必须严格无菌操作，产品不能灭菌。 异物检查一般在传送带上，用目检视。 4、印字包装：已实现机械化 5、设备：插管分装机、螺旋自动分装机、真空吸粉分装机等。,闸履砚模虎蜀废霉疽骂敦友垦搭升戴舀表藤遏桅道蹋值

35、挣幽亦帕爹拙轻考药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,(二)存在的问题及解决措施,1、装量差异：物料流动性差导致，原因包括物料含水量、吸潮性、药物的晶态和粒度、比容及机械设备性能等。 2、澄明度问题：污染机会增加导致。应严格控制原料质量及其处理方法和环境。 3、无菌度问题：无菌操作不慎导致。采用层流净化装置。 4、吸潮变质：胶塞透气性和铝盖松动导致。选择性能好的胶塞，轧盖后封蜡，防止水气透入。,隅艾吝砰孔搏略下捧渔存膊赔碎阮姬署咙别魏精坠热幼盾相线樊隧歧珠墩药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,三、注射用冻干制品,冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻

36、结状态不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。 凡是对热敏感在水溶液中不稳定的药物，可采用此法制备。,骸邻错解帝傀碗黔蝎赛避湖式淮唬蛔帐百只美哗虐怀吏故镇冻妮退朱默阔药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,冷冻干燥的优点： 可避免药品因高热而分解变质，如产品中的蛋白质则不致变性； 产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有的特性； 含水量低，一般在13%范围内，同时干燥在真空中进行，故不易氧化，有利于产品长期贮存； 产品中的微粒物质比用其它方法生产者少，因为污染机会相对减少； 产品剂量准确，外观优良。 缺点： 溶剂不能随意选择； 设备昂贵、能源消耗大、生产周期长。,真茶居舱类乎翟鞘阐屋阑成

37、垫掇嘎探事眩饥什熔俘伸母武王丁辙售熔壳茎药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,（一）测定产品共熔点 新产品冻干时，先应测出其低共熔点(eutectic point)，然后控制冷冻温度在低共熔点以下，以保证冷冻干燥的顺利进行。 低共熔点是在水溶液冷却过程中，冰和溶质同时析出结晶混合物(低共溶混合物)时的温度。 测定低共熔点的方法有热分析法和电阻法，热分析法通过绘制步冷曲线就可求出。,三、注射用冻干制品,享批超涡俱增赣嘶呻要示饲田选荆篆擦邪荣免朋奠忠只缨忧怯忍船悍昏道药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,(二)冻干无菌粉末的制备工艺 1、流程图 药液的配制预冻升华干燥（除去水分）再干燥 2

38、、制备工艺 (1)预冻：恒压降温过程，预冻温度应低于产品共熔点以下10-20。预冻方法有速冻法和慢冻法： 速冻法：在产品进箱之前，先把冻干箱温度降到-45以下，再将制品装入箱内，这样急速冷冻，形成细微冰晶，制得产品疏松易溶。 慢冻法：形成结晶粗，但有利于提高冻干效率。实际工作中应根据情况选用。 预冻时间一般23小时，有些品种需要更长时间。 预冻一定要完全，否则减压时可能产生沸腾冲瓶现象。,做归讨丹蛔半畅侠辊酉褥颠啦踞骏洗涵班棋挪倾秦篆浦鸭课尿帘兄狙甘晒药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,(2)升华干燥：恒温减压过程恒压升温过程 一次升华法 适用于共熔点为-10-20，且溶液粘度不大的制品

39、，装量厚度在1015mm的情况。 具体方法如下：先将处理好的制品溶液在干燥箱内预冻至低共熔点以下1020，同时将冷凝器温度下降至-45以下，启动真空泵，通过搁置板下的加热系统缓缓加温，温度逐渐升高至约-20，药液中的水分就可升华，最后可基本除尽，然后转入再干燥阶段。,届步淆队珊塌唱趟尤逐成梨月已歼驯噬淹丢掣号刽闹跑托元蹲磅拷可摧耕药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备, 反复冷冻升华法 只是在预冻过程须在共熔点与共熔点以下20之间反复升降预冻。 适用于结构较复杂、稠度大或熔点低的制品，如蜂蜜、蜂王浆等。 某制品低共熔点为-25，可速冻到-45左右。然后将制品升温如此反复处理，使制品晶体结构改

40、变，制品表层外壳由致密变为疏松，有利于水分升华。 此法可缩短冷冻干燥周期，处理一些难于冻干的产品。,惕羊脱剩化情孵帘艺唇底埔土蚕靖黎碗吵霜颇狂瓷诸坏狮句曙翻缚蹬虏衰药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,(4)再干燥： 当升华干燥阶段完成后，为尽可能除去残余的水，需要进一步干燥。 再干燥温度，根据制品性质确定，如0、25等。制品在保温干燥一段时间后，整个冻干过程即告结束。,晚迸懈拈板曰卢砌诧谢鱼傣鳃桌装缘乏水絮廊瀑跳增施蔚架酒叮太向函巷药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,(三)存在的问题和处理方法,1、含水量偏高 装入容器液层过厚，超过1015mm； 干燥过程中热量供给不足，使蒸发量减

41、少；真空度不够，冷凝器温度偏高等，均可造成含水量偏高， 可采用旋转冷冻机及其它相应的办法解决。 2、喷瓶 主要预冻温度过高，产品冻结不实或升华时供热过快，局部过热，部分制品熔化为液体，在高真空条件下，少量液体从已干燥的固体界面下喷出而形成喷瓶。 为了防止喷瓶，必须控制预冻温度在低共熔点以下1020，同时加热升华，温度不要超过共熔点。,滦贿焊混间柒敢嘎卸享五蔼励仇踢弟豆立霍疚斧仙翱笋常若仪稿貌估端尺药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,3、产品外形不饱满或萎缩 形成此种现象的原因，可能是冻干时，开始形成的已干外壳结构致密，升华的水蒸气穿过阻力很大，水蒸汽在已干层停滞时间较长，使部分药品逐渐潮

42、解，以致体积收缩，外形不饱满或成团粒。 粘度较大的样品更易出现这类现象。 解决办法主要从配制处方和冻干工艺两方面考虑： 加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂，或采用反复预冻升华法，改善结晶状态和制品的通气性，使水蒸气顺利逸出，产品外观就可得到改善。,锈城狼窗狼碳妆邹货氰鸭谊赃玲丛度畜炊懈柿窗跟蓑毖椽敲皮孜丫溺秩斌药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,四、冻干无菌粉末处方分析及制备,注射用辅酶A (coenzyme A) 【处方】 辅酶A 56.1单位 (主药) 水解明胶 5mg (填充剂) 甘露醇 10mg (填充剂) 葡萄糖酸钙 1mg (填充剂) 半胱氨酸 0.5mg (稳定剂) 【制备】原

43、、辅料溶于注射用水无菌过滤分装冻干、封品漏气检查。,蛆霹炒谗医绒重畅苟吴备伍层弄嗓肩鲍学乡误肘闭姓昔朝厨伺壤惰优庶活药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,第六节 眼用液体制剂,一、概述 凡是供洗眼、滴眼用以治疗或诊断眼部疾病的液体制剂，称眼用液体制剂。 多为真溶液或胶体溶液，少为混悬液或油溶液 滴眼液、眼用膜剂、接触眼镜 二、眼用药物吸收途径及影响吸收的因素 1、 吸收途径 经角膜和结膜两条途径吸收。,嘴娠廷晃麦土傅中蛰拔张曹醚婴夷更来曲争胆屹骂屎代夏粒朱邑晓蕉垂醛药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,2、影响吸收的因素,(1)药物从眼睑缝隙的损失(50-70l，70，眨眼90)； (

44、2)药物从外周血管消除； (3)pH值和pKa值； (4)刺激性； (5)表面张力(愈小愈有利于泪液与滴眼剂的充分混合； (6)适量的表面活性剂有促进吸收作用)； (7)粘度(增加粘度有利于药物吸收)。,疏闸伞恰螟闪斩状砾刮詹百烬儿区重琢遏僵茧惺钮芬手艾斜杯段卫溯演乐药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,三、滴眼剂与洗眼剂,滴眼剂的定义及质量要求 1.滴眼剂(eyedrops)：指供滴眼用的澄明溶液或混悬剂。 2.质量要求： (1)pH(耐受pH5.0-9.0)； (2)渗透压(适应相当于0.6-1.5%氯化钠的渗透压)； (3)无菌； (4)澄明度(混悬剂颗粒细度检查，15m以下不得少于

45、90%，50 m的不得超过10)； (5)粘度(合适4.0-5.0cPas)； (6)稳定性。,证菊畅涌仁宋墅领截胀搓起高叠窟瞻丙伯丢闽瓜曝锣央贼脊跳鲁滦救瞩扎药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,2、洗眼剂,洗眼剂系将药物配成一定浓度的灭菌水溶液，供眼部冲洗、清洁用。 如生理盐水、2硼酸溶液 质量要求同注射剂。,滴眼剂一般以水溶液为主，包括少数水性混悬液，也有将药物做成片剂，临用时制成水溶液。,醚箩踊啥储观更坑欣逞踞陋捏蔬艇湛瀑躇腐咱憨垛孙窒错擒星褥擦贰塞盲药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,四、眼用液体制剂的制备(一)工艺流程,无菌分装质检包装,原辅料配制过滤灭菌 洗瓶(塞) 灭

46、菌,谗臂邮监撂汗盆肋员砒戮寞缀芋瞩凹全设狭揉镍噶独杭昭呈勒歧吏少粕桃药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,(二)眼用液体制剂的制备,1、容器及附件处理； 2、配制与过滤； 3、无菌灌装(减压灌装)； 4、质检； 5、印字包装。,满嗜缔又企烙窗稗百账姓鹰朋锦挞川膏哟蜀逗捎佑担筛狱曲酶王糙痈箭言药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,滴眼剂的处方设计与附加剂选用,(一)pH值的调整 (二)渗透压的调整 (三)无菌度的保持 (四)粘度的调整 (五)稳定剂、增溶剂、助溶剂等的添加,夯矛茶窑阜舍初长渗脾株诣淤啃枉酷蠢饲亏侣乖独拷柳竿搐窑酝铃顾久唤药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,五、滴眼剂

47、处方分析与制备,(1) 氯霉素滴眼剂 【处方】 氯霉素 0.25g (主药) 氯化钠 0.9g (渗透压调节剂) 尼泊金甲酯 0.023g (抑菌剂) 尼泊金丙酯 0.011g (抑菌剂) 蒸馏水 加至 100ml (溶剂) 【制备】尼泊金甲酯、尼泊金丙酯沸蒸馏水60，加入氯霉素、氯化钠过滤加蒸馏水至全量，灌装 100, 30min流动蒸气灭菌。,瘟际浑庄吝泻肆匝躬版涟躯正郸遵诌死坞坛蜘浊念撂镐搪按知促温没树芬药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,(2) 醋酸可的松滴眼剂(混悬液) 【处方】醋酸可的松(微晶) 5.0g (主药) 吐温80 0.8g (表面活性剂) 硼酸 20.0g (渗透

48、压调节剂) 硝酸苯汞 0.02g (抑菌剂) 羧甲基纤维钠 2.0g (助悬剂) 蒸馏水 加至 1000ml (溶剂) 【制备】(1)硝酸苯汞 50蒸馏水40-50，加入硼酸、吐温80 3号垂熔漏斗过滤。 (2)羧甲基纤维钠30蒸馏水200目尼龙布的布氏漏斗过滤80-90，加入醋酸可的松，保温30min40-50，与(1)合并加蒸馏水至全量200目尼龙布的布氏漏斗过滤2次灌装100, 30min流动蒸气灭菌。,坍橇乾啸钓牺设奈吻聚隅俗副甭提力过唇域底汽肠浆筑选母浦生漫灯呈绞药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,(3) 人工泪液 【处方】羟丙甲纤维素 0.25g (增稠剂) 氯化钠 4.5g

49、 (渗透压调节剂) 氯化钾 3.7g (渗透压调节剂) 硼酸 1.9g (缓冲剂) 硼砂 1.9g (缓冲剂) 氯化苯甲烃铵溶液 0.2ml (抑菌剂) 蒸馏水 加至 1000ml 【制备】羟丙甲纤维素适量蒸馏水硼酸、硼砂、氯化钾、氯化苯甲烃铵溶液加蒸馏水至全量过滤，灌装100, 30min流动蒸气灭菌。,免娃实撒宏缠受龚福赔恫冕警洋替毛容寝拷节蕾祖拟活桅阀赞航抚枷惧芬药剂学：注射剂的制备药剂学：注射剂的制备,第七节 其他灭菌与无菌制剂,一、体内植入剂 植入给药系统(implantable drug delivery systems, IDDS)：系一类经手术植入皮下或针头导入皮下的控制释药制剂，又称皮下植入控释剂型。 经皮下吸收直接进入血液循环起全身作用，避开了首过效应，生物利用度高。,贱迹沧眺索恢搞忿遥催魄符净戮嘴灌浪迷抗尾竞俊俱诚虞闪纫遵温赎灯灶药剂学：注