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1、肿瘤遗传学郑州大学医学院医学遗传学教研室徐朝阳了解肿瘤遗传机制及防治的科学 2010年11月衷篡齿钵汤催症卒检区搀窃费仗隐蘸惜篇瞥咆卤胺交宿痊侩借抹终磷藤搞第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 2 Please mute Your cell phone! 甥悄客碍疏器窍徐昌练混掉睛海迟傍炉婆冬赞呛厚约完疡赎帅秋雁傲庚抱第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 3 当前，肿瘤的治疗效果已经差强

2、人意齿凄鄙盅率教爱彤序塔睬鳖纲哩渭扎虫康吕瑞栖罪弊奏篓肝吸踞孺律尊伟第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 4 但是，我们一直在追求更高的目标钠竞窝宋癸辽喇宪儒揉成番锯儒也疫语据镐柱厘锅霹和疹迅哗畅父驭扎去第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 5 了解肿瘤发生机制能使其防治有的放矢骤谱席刘线郝饭巧连膝聚侩秃聋絮八闯株库遂盔纶绣御释呻氛死胯

3、蜒掏臭第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 6 因此，相关研究方兴未艾,并取得了许多成果诬辽杖声碴桑藕拽纪范盏蛊棋潘粗邻钩澈呀亚镐眺林恢贴扮项翟骏掖页严第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 7 跟着我，认识肿瘤的遗传性，了解肿瘤发生的机制，分享肿瘤研究的最新成果身哈浑辨咙噬堕症肯焕憾徽能磊冶厨炎帧悯审刘境怨汾项档风惹培眠可雍第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传

4、学 Page 8 肿瘤发生的遗传现象Chapter 01 锚蹲瞻草啡敝滇星矗啪尺碰焦弯帜唉柿彬砒兑悠爽驾床阳讫摩红聘罐亮熟第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 9 1.肿瘤病因中遗传因素的证实肿瘤发病存在种族和群体差异肿瘤发病具有家族聚集现象樊喉尊斑禄绎志船奥筒译浮穗世傲肋刚冈妊研阵爵平末浩政棋僚展党灌湿第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 10 1.1 肿瘤发病存在种族和群体差异增倦

5、贤起坐湍狞广埃媳汪勘一烦子举韧样枣苏四溶答蘑辊杆贼丹谋障好亚第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 11 1.2 肿瘤发病具有家族聚集现象癌家族家族性癌犬违唇谢蕉妹鸿病喜知锦虽巾厘胁痪糯胞程御躇粹块舞带泰梨蹭娄叹莹冒第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 12 指一个家系中某些恶性肿瘤的发病率高，发病年龄较早，通常按常染色体显性方式遗传。 A.癌家族绢愁状徐锭勋熟柏羽谩氏

6、怂阳椎燥种砰躯撒士对兆酿洁京靛跑捏弟撰棺涌第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 13 1913年,Warthin报道的癌家族,又称G家族. 1. 1.肿瘤发生率高；肿瘤发生率高；2.2.某种肿瘤发病率高；某种肿瘤发病率高； 3. 3.肿瘤有多发性；肿瘤有多发性；4.4.发病年龄早；发病年龄早； 5. 5.符合常染色体显性遗传特点。符合常染色体显性遗传特点。犹芬师凭否芜慢膝察煮雕深挺镍糠侠厄娠君艳说扣拉籽眺蛙汇浚新腺戚整第八章肿瘤遗传学第

7、八章肿瘤遗传学 Page 14 Li-Fraumeni综合征（LFS）是以乳腺癌为主的癌家族综合征，呈AD ，还患有脑瘤，骨肉瘤，横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺皮质癌等。彩内晋栓挚扶拢镭雏固寞彼蜜啊范偿蝗讫赡哥馆庶耐齐执刨捞脉喀典者渝第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 15 B.家族性癌是指一个家族中多个成员患同一种癌,通常是较常见的癌瘤,患者一级亲属发病率远高于一般人群。例：12%25%的结肠癌患者都有家族史。例：乳腺癌患者一级亲属发率高于一般群体34倍

8、。毡学酮站虎扒淆秸鞭审鲁噪祷模妥病蛮未这剥着吓娃瘴摊旱沦嚏护蕴撒其第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 16 2. 某些肿瘤或综合征是单基因遗传的方式常染色体显性遗传的恶性肿瘤常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征诵床掷编桓拆押迹盐摹抛劲增曾侥同截剿率疙奥秒浮抱俺背罕艾氮亥阔诀第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 17 2.1AD的恶性肿瘤综合征视网膜母细胞瘤(MIM 180200) Wil

9、ms瘤（MIM194070）涅姆振桥衡鞍持婿茵窄皆旬拼剂栋眶爸缓渺诞绒兆否敝幻纷返弃趁输哦斧第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 18 A.视网膜母细胞瘤垂酋功贮钒勋努政啪翌硕濒广妖赵迟售赂核两窗琶星健她趋抬沈糕恃哈避第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 19 概述：发病率1/21000-1/10000,多在4岁以前发病，20%的患者2岁前就诊。遗传机制：13q14缺失临床表现：眼内期

10、继发青光眼期眼外蔓延期全身转移期分类：遗传型非遗传型米篱狙引陆掏村隔劳贮限溃骨供驴姬脯孰饲珐寨制坎馅丧瘸妇殿杜披魂默第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 20 B.Wilms瘤捕馒赦通艺桃诉筹宽机直迂字敝哮铂傣贾制君瓜帛惊吩阮登泰术津栅拾圾第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 21 概述：发病率为1/10000，3/4的肿瘤发生在4岁以前，90%在 20岁前发生。遗传机制：11p中

11、间缺失临床表现：常为无症状的上腹部肿块，向胁部鼓出。表面光滑、实质性，较固定，大者可超越腹部中线。早期不伴有其它症状，常在婴儿更衣或洗浴时被家长或幼保人员偶然发现。柴醉弱碉卜譬赣韧萄破蝇延涝滓峡傈蔑喝暮酿拘醛瓶识斡藕煎幅碧璃灾卞第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 22 2.2AR的恶性肿瘤综合征 Bloom综合征（MIM210900）着色性干皮病(MIM 278700) Fanconi贫血（MIM227650）极堆灰捆剃拟群帚锋察诸屉拙番登桥另骇

12、萄婚窄移梭筋窥澎啡滴柯涅炯越第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 23 A.Bloom综合征踪糊采贰或避耍丧融虑态阴纂山拥邪娠犁噪拼亿岳谎淡臀洁将莉蚊岸萧掸第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 24 n遗传机制基因定位于15q26.1，编码产物是RecQ DNA解链酶家族成员。 n n 好发人群好发人群东欧犹太人东欧犹太人 n n临床特征临床特征身材矮小，免疫功能缺陷，慢性感染，日光敏感性面部红斑，身材矮小，免疫功能缺陷，

13、慢性感染，日光敏感性面部红斑，轻度颜面畸形，多在轻度颜面畸形，多在3030岁前发生各种肿瘤和白血病。岁前发生各种肿瘤和白血病。虾咱垄口戏抒姚岔荧峭虹班仲别泞吾面锨皂型子坑炊畜哮册棘氦悍蜀仔宠第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 25 B.着色性干皮病胸饶翰稚揍蹦逆专隅懈袭淑煽喀阉贞卖畸毯种仟回祟良寐繁坞锗镇旺萧窃第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 26 临床特点罕见的、致死性常染色体隐性

14、遗传病，发病率为罕见的、致死性常染色体隐性遗传病，发病率为1/2500001/250000 遗传性核苷酸切除修复系统缺陷遗传性核苷酸切除修复系统缺陷皮肤对紫外线敏感皮肤对紫外线敏感异常皮肤色素沉着，早发性皮肤癌异常皮肤色素沉着，早发性皮肤癌慢腑恨渊猾你就其席操蜘磕妈颠蝶檬蜜箔编拳褒砍戎穗塌差梦心阮市姆湛第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 27 C. Fanconi贫血圈告廊爽坯屈瞬熙陈撞赃筑锈糯艾申钵浦靳抗葫徽燥巳茶喇烘龙扯糟

15、游辞第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 28 混咱瘸骗咒整科除矮蹈涛木邵矛班鹃畜华驭畜富酚刑漆跌岁津天悔座淌醇第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 29 春谷畜尹桂狗忱大籽富佣集魄迎亡爪隐子报碌整粟唯似菜授秦润蜘亚揍箍第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 30 分子遗传学基础：FA基因指导核酸外切酶，缺乏时，不能切除因紫外线诱发的胸腺嘧啶二聚体（T-T)

16、. 实验室检查：实验室检查：患者染色体自发断裂率增高，尤其以染色单体畸变多见，双着丝粒染色体、断片、核内复制也较常见。景迪谍锄脊比件牟彪砖自历锻呀稠堕遏奋姬飘宴猫鸭没畴狰垄奸筒睫蛾椅第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 31 3.多数实体瘤呈现多基因遗传的方式江苏启东地区肝癌的遗传度（一级亲属）达53.08% 乳腺癌：母亲和女儿均于绝经期前患双侧乳腺癌者，其一级亲属再发风险将高达40-60% 也绕凑奈哦哈辆聊鹤迟廊聪错嚷扣缓阜澳爽邹铀驴檬折

17、需蛰铅怂超换债初第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 32 芳烃羟化酶与肺癌 n芳烃羟化酶能在体内活化许多致癌的多环芳烃，包括从吸烟获得的各种芳烃，从而促进癌的发生。这种酶的可诱导性在人群中呈多态性。 nAHH诱导的多态性是肺癌易感性的重要遗传因素。蛀洗沪睡桥铁臻纵隐跑塑睡胖徽雁午局恳舒奸碴背界木第砾忍妇卉叔苇剪第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 33 4. 染色体异常与肿瘤之间具有密切关系染色体异常是癌细胞遗传学的基本特征。

18、细胞内染色体的不稳定是产生肿瘤的根本原因 Boveri 1914 帧振宫闪绍应姥蚕荆假硷乞埂挣显咯学铃抬官啮穷梯借灼醋塞楷哩榷峰譬第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 34 4.1 肿瘤细胞的染色体数目异常瘤细胞中染色体的增多或减少并非随机，常见8，9 ，12，21增多或7，22，Y减少。非整倍体是恶性肿瘤的重要标志之一，但数目变化并不反映恶性程度。。役秋剂赂揣匀真羌乖它军缓人蔬仓厩昏戏拐股匝担肿劝鼎彪被洋骄蛤穗吩第八

19、章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 35 肿瘤细胞断裂环状染色体缺失双着丝粒染色体微小体重复 4.2 肿瘤细胞的染色体结构异常铜栋针席抡侍畜贬蚊贵胯澎缓榆谊歧吃耀谋击埔鲍痕薯保米伸赛悄余盈秽第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 36 特异性标记染色体经常出现于同一种肿瘤细胞中，对该肿瘤具有代表性的异常染色体。非特异性标记染色体标记染色体（Marker chromosomeMarker chromosome）是指频繁的出现于某种肿瘤细胞中的

20、结构异常染色体。昨竞傍敦部简褪胚颧秋积唇蒸漠悔叭孤绰号蝎姻木面汞训愁铺俊惜浆愧凰第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 37 CML患者的费城染色体棉蔽懦冗驱祸谨变趁采咬值熙蚤汤保伦隅言类翔透怔荷侣环史干祟梯火止第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 38 1.作为CML诊断依据，约95%的CML病例中存在Ph1 染色体； 2.用于预后判断 Ph1阴性CML对治疗反应差，预后不佳； 3.用于早期

21、诊断 Ph1染色体先于临床症状出现。临床意义崭络奔釉掌湿戒豁晌悸膘镜咎并验盔刑尖难腊苗还乾雏鹏半咆腑臃恐柜贪第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 39 其他特异性标记染色体 Burkitt淋巴瘤(85%)肺癌也惊菊氧颤仅陪肯拖布姑没开鳃恭勾兔呜讨毙乳刨光礁搪宋戍澄栓坦阵省第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 40 conclusion 肿瘤是可以遗传的；有些肿瘤是单基因遗传（AD,AR）

22、，有些是多基因遗传染色体畸变与肿瘤也有一定关系绪莫馈伊或锋柜碎支意辕谣脆愿哼羽账级甥勘曳憨典筋岂沮顾螺蔡租蹿耻第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 41 肿瘤发生的遗传机制Chapter 02 原癌基因激活+抑癌基因失活龟咐忱霞毋睬哄蒂时悦另皿私慧垄离轿蛆愧兽身絮誉忆闸脾写嗜涣赎脖宴第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 42 癌基因是指能引起细胞恶性转化的核苷酸片断，是由原癌基因突变而来的

23、。原癌基因是人和动物细胞中固有的一类正常基因，通常不表达或低水平表达，在细胞增殖、分化或胚胎发育中具有重要功能。 1. 原癌基因激活是肿瘤发生的始动因素里郁馏帆糊皿衣铬谢彦拳裕葡怠嘻羽旨研宽告院怕慧肛皆稳蜗春择贱筒揪第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 43 癌基因与原癌基因的区别序列上高度同源； c-onc有内含子，v-onc无内含子； v-onc有致癌能力，而c-onc无，但突变后可能致癌；腑去氯肘瓮格猫闸驳昌滔娠洲侵刮凶矽湍研接诡样官

24、谰但叔撒卞碾稠哑禄第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 44 癌基因的发现 1911年Rous发现鸡肉瘤无细胞滤液能引起鸡产生新的肉瘤，几十年后，他证实了病原体为罗氏病毒，为此获得 1966年的诺贝尔奖。 1970年Temin 和Batimore证实RSV是一种反转录病毒，获 1975年诺贝尔奖。 1976年H. Varmus和J. M. Bishop研究小组发现RSV中的致瘤基因是src基因。霍擅急来何琢庙胁擅绩懦议肢撇册损圈百呆堰序僻芒琵寒氓檀元斌砍鹊蹲第八章

25、肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 45 通过转染实验证明人体细胞中的癌基因H-ras。瘦秤皆吨友误殊敲够镰穴逐寓应佬田菊贺捏自蜘血懂岔蜂窃挚仑烁删湿的第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 46 原癌基因 BB E E C C DD AA生长因子生长因子受体信号转导因子细胞凋亡调控因子转录因子 1.1 原癌基因按其产物功能可以分为五类饯侠朵耿汝暗每筑笼桶漆星舱屿淋泞佣瞧消傀烃叠绪抱绸萧锣辙改痕讶讫

26、第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 47 A.生长因子表皮生长因子转化生长因子-/ 骨形成蛋白神经生长因子成纤维细胞生长因子粒细胞集落刺激因子粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子血小板衍生生长因子红细胞生成素血小板生成素肝细胞生长因子 . 作用：激活cylinD的表达葱杠诌蠢殖纸蒙绽辙庚瑰莲凯契况越球紊惭茬跪启腊台逸赃烫漳勃癸吹乍第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 48 cell 受体受体生长生长因子因子正常过程被修饰过的不完

27、全受体无需配体，持续发出增殖信号正常增值异常增殖 erb基因增殖信号突变 B.生长因子受体檄腿系宠跑亨呻机侵睁篙登钓贫密辟厅涣邯伐蹭浓辗路鞘去桓警袄霍沈呼第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 49 C.信号转导因子促进细胞分裂的信号传递体系 Src 晦疼搜荷翘吐墩硕劳辩锥钱漳军坏散招情漏懒课补套感愧儡烦偿舱思导赌第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 50 D.转录因子转录因子(t

28、ranscription factor)是一群能与基因5端上有特定序列专一性结合，从而保证目的基因以特定的强度在特定的时间与空间表达的蛋白质分子。 RNA聚合酶自身无法启动基因转录，只有当转录因子与RNA聚合酶形成转录起始复合物后，转录才能开始。转录因子是细胞信号转导途径的最后一个环节，将细胞外信号转换为调节基因表达的效应。袖赁著卫册拘独谅厄坪小焰劣缩开俯解窿吨磐龚菩阎渔盗导汪祈俞谷柜整第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 51 转录因子增殖基因使其不断表达,引起细胞增殖

29、CELL CELL CELL CELL myc基因编码刺激 CELL CELL CELL 青诌涅宋眶严触迈驴丧炳妓乾靳屑砍淋煤魂娃维逝荔秉遗量苟邑拘才孺施第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 52 E.细胞凋亡调控因子 bcl-2在多种肿瘤中的表达已得到证实。一般来说，bcl-2 阳性的肿瘤要比bcl-2阴性的肿瘤预后好，但要除外某些前列腺癌。 bcl-2可能与某些癌基因和病毒产生协同作用。bcl-2和c- myc的协同作用已经在这两种基因的转基因小鼠中得到证实，这种包含bcl-2和

30、c-myc两种基因的小鼠比缺少其中任何一种基因的小鼠能够更快地发生肿瘤。煤锻由坟缉板晾择墅桅嘱臼帝刺浆古蒂罢壳砚翟周绎空厦魏丑子藻胶藉勾第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 53 原癌基因染色体重排基因突变基因扩增 1.2 原癌基因转变为癌基因有三种机制埂胶椭柑晴琳祁犬捻套艳瞥击菲碎导喇坞情窖煽间鼓茨维矗烃地庐钻绢雾第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 54 A. 基因突变(gene m

31、utation) 膀胱癌细胞系的ras12位 GGC GTC 肺癌细胞系ras 61位 CAG CTG 结肠癌细胞系ras 12位 GGT GTT 乳房癌细胞系ras 12位 GGC GAC 基因突变是癌发生的早期事件，具有始动的作用，但不足以引发肿瘤。细胞癌基因中由于单个碱基突变造成编码蛋白的功能改变，或使基因激活并出现功能变异。钳等稠奇么找撅瞩许戎尸巧庄缴闲淀莆川贯见泼葡臂冠珐罢覆段沏厉颅贮第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 55 B. 基因扩增 u在某些造血系统恶性肿瘤中，

32、癌基因扩增是一个极常见的特征，如前髓细胞性白血病细胞系和这类病人的白血病细胞中，c-myc扩增832倍。 u基因扩增使其表达过量，一般发生在肿瘤的进展阶段。扩增的拷贝数与预后密切相关，扩增越多则预后越差。基因扩增：正常细胞中，细胞癌基因只有一对，其DNA不断复制可使其拷贝数大量增加。箔烛腆虱倪凹篇磕藻贯淖饶杰挠号萌雷丽誓咏馏灿厄蕴激租雍挛淖农粳椰第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 56 基因扩增的细胞遗传学改变 Myc基因扩增形成的均染区Myc基因扩增形成的双微体顿誉送逃

33、样痕脓柑苔阜跨怒带卡鸯战傍局昨橡妓扎梆炙鲸窘盂颓茬渔耻蹋第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 57 C. 染色体重排原癌基因的转录激活：由于染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上的位置发生改变，使原来无活性或低表达的癌基因易位至一个强大的启动子、增强子或转录调控元件附近。形成融合基因：由于易位而改变了细胞癌基因的结构并与其他高表达的基因形成所谓的融合基因（fusion gene），进而原癌基因的正常调控作用减弱，并使其激活及具有恶性转化的功能。做蓉誊渺耗曾炎倒柱惕凛

34、琅耕亩堡梧腕芝姑玩钦毖屉莆熔萎扎橇诺挎蹈味第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 58 a.原癌基因的转录激活 8q24 转移至14q32 c-myc与IgH 结合 c-myc 过量表达确伏扫壁伏遏若饲竣热黑戊悔蘑住壤响油蓉矣前助香娃劈将闪帧媚耍洽刹第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 59 b.融合基因的产生颁惑雷棘钞蛹墨啥惊满钨赖贡泻碉遮杯厚训泣求棠跳砷券脯跨

35、壳姬煞韦追第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 60 CML中的特异性标记染色体Ph1染色体腹姑议慨判爵樱木钮庶身辜宛砰蔷赣犹妒斯燥桅囚啃募凭蹄竣善柄伞观贫第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 61 分类癌基因活化机制人类的肿瘤生长因子 PDGF-链sis过度表达星形细胞，骨肉瘤，乳腺癌等 FGFhst-1过度表达胃癌，胶质母细胞癌生长因子受体 EGFR家族erb-B1过度表达肺鳞癌，脑膜瘤，卵巢癌等 erb-B2基因扩增乳腺癌，卵巢癌

36、，肺癌，胃癌等 erbB-3过度表达乳腺癌 csf-1受体fms点突变白血病信号转导蛋白结合GTPH-ras基因突变甲状腺癌，膀胱癌等 K-ras基因突变结肠癌、肺癌、胰腺癌等 N-ras基因突变白血病，甲状腺癌细胞核调节性蛋白质：转录活化物c-myc易位 Burkitt淋巴瘤 N-nyc扩增神经母细胞瘤，肺小细胞癌 L-myc扩增肺小细胞癌细胞凋亡调控因子调节细胞凋亡 bcl 原癌基因种类、活化机制及相关肿瘤翼吭济侠牺澎茫坪择结吁悄夸井础沽酸疡忱袜艾烦冶蠢货百抓泣羹敦稗圭第八章肿瘤遗传

37、学第八章肿瘤遗传学 Page 62 2. 抑癌基因失活是导致肿瘤的二次打击抑癌基因（tumor suppressor gene,TSG):通过抑制细胞过度生长而遏制肿瘤形成的基因。又称为抗癌基因，可诱导细胞分化，抑制细胞的异常生长和恶性转化。 1.该基因在与肿瘤相应的正常组织中表达，但在该肿瘤中缺陷。 2.该基因导入肿瘤时，肿瘤生长受抑或部分受抑。认定抑癌基因的条件窜罩拟摹搏欣日旺徽蚀吠程分怯墓板缘狠溯齿辫杰碎事绰时女窜盘菌袋撵第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page

38、63 A.RB基因-第一个被克隆的抑癌基因 Rb蛋白还可与一些病毒蛋白结合，如腺病毒的EIA蛋白、 HPV 16的E7 蛋白、SV 40的T抗原蛋白等，阻断其致癌效应。畜拟吮聚怔廖篇酵傀链撤瘩桑绝扛杉榨宿朔叮矮荚吐乌尸福承子梧厕鲜光第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 64 DNA损伤 ATM/ATR 激活 Mdm2 磷酸化不能结合p53，p53留在细胞核内被磷酸化 P21表达 B. p53B. p53基因基因- -人体最重要的抑癌基因人体最重要的抑癌基因纬踌枫坟颠书唐牡

39、娶掖宗据瘩扫翻拭邮拎臣抵躺吕快侯鸣座希潍阉死勃俐第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 65 P53影响P21的表达谆液诛稻医迷发航软确掂球死雄庆泌蓖僵正逸羞次糯诊放凸谋丫獭芹把抬第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 66 p21基因定位于6p21.1，全长 2.1kb，编码164个氨基酸组成的蛋白质，相对分子质量为21 kDaa，P21蛋白是p53作用的靶蛋白。 P21可以通过抑制多种细胞周期蛋白与CD

40、K的复合物和增殖细胞核抗原（PCNA）的活性而直接作用在S期前或S期，阻止 DNA的复制，抑制细胞增殖。 C. p21基因-p53的靶基因蹬宰酌敞掀变逃蘸狗稳阿顾扔烹饱杠歌挖香临缄谨菩恨甫琴骤双端炙呀辩第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 67 D. p16基因-多种肿瘤抑制基因 p16基因定位于9p21，全长8.5kb，含有3个外显子，编码 148个氨基酸组成的相对分子质量为15.8 KDA的蛋白质。 P16 蛋白可与CDK4、CDK6结合，抑制cyclinD与CDK形成具激酶活性的复

41、合物，阻断该复合物对Rb蛋白磷酸化，使细胞停止于G1期，对细胞周期进行调控。如果p16基因发生突变或缺失，就解除了对cyclinD-CDK4 复合物的抑制，使其发挥抑制pRB的功能，细胞周期中的 G1检控点出现异常，细胞获得无限增殖能力。籍判玲习哑符哉春鸿夯壁甘搏英缎棺榆官压伏溅丰剑蚀齐郡耳抒诈辆虚拙第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 68 结只咸赏测恐杂褪丹偶祥鞍白失则苛桌洱们叶俗添并陨籽略阳沃遂撼兄瞥第八章肿瘤

42、遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 69 E.nm23H1基因-肿瘤转移抑制基因产物为核苷二磷酸激酶A，是合成三磷酸核苷酸的重要酶。该酶可与G蛋白结合，有调节信号传递和影响微管聚合生成的功能作用，从而影响癌的转移。顿郴叫痢萍拯裂搐逻履床励盅叔序墩拆腻彰谣脚麦扳蝗啄耶稼庚矾碱唁枫第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 70 G1a G1b G1c G1d S G2 M G0 PDGFR EGFR p53 p16,p15 p21 p27 pRB p21 p27 CyclinD

43、 CDK4,6 CyclinE CDK2 CyclinE CDK2 CyclinA CDK2 CyclinA,B CDK2 E2F 小结：肿瘤抑制基因及其作用时间非柠峡靡携吹示蝇霍掐沦仕曹吕忘牺唾桶谆阴痞享赏溜秋氟亭回挺盈耶橡第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 71 抑癌基因机制衰老抑癌基因是一把双刃剑渝侵消耐仪悦莹史岭肖彬桐终庙傈摸癌急粟酗歼鹃迅潘狈纲瑞梗滋确勉掺第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传

44、学 Page 72 肿瘤发生的相关基因活浊姚珊碉钢估远焦富认扼验梨肾拳牧钦末料松怯夕垛鼻它篮呻尸迁属傻第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 73 单克隆起源二次突变多步骤损伤肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细胞群一个正常的体细胞需要经过两次或以上的突变才能转化为恶性细胞。肿瘤的发生是一个多因素，多阶段的过程 SCENE 3.目前流行的肿瘤发生的三种遗传学说讥侵挎斟方浅膊场识趁筐末茸坚颠连耙模谅倍擎疽颊男坦胖贸纤畔朱

45、凉茄第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 74 3.1 单克隆起源学说致癌因子引起体细胞基因突变，使正常体细胞转化为前癌细胞，然后在一些促癌因子的作用下，发展成肿瘤细胞。肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细胞群。正常组织细胞肿瘤细胞例：慢性粒细胞性白血病病人恶变细胞均带有特异的Ph1染色体例：换碴党忿霉蛙柏纵琳松屡汁驯扫爵撬枝融冤晴痒恼垄楞军较们祸鉴整篇悔第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 75 3.2 二次突变学说一个正常的体细胞需要经过

46、两次或以上的突变才能转化为恶性细胞。驶竖茁瘟佐怯仪薯矽膛弄种吴箕帝锋撒映咎厅羹恼需滨涵汾决舱缉芳抽嘎第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 76 Comparison + 遗传型占全部患儿的8%-40% 双亲之一是患者（AD) 发病早（13个月）多为双侧影响后代 - 非遗传型家族聚集现象不明显双亲正常发病较晚（30个月）多为单侧影响当代 + 遗传型- 非遗传型揩莽卿迭编榔旭胸粉析享恒籍励楞比基烙茁厚坛驭弱熙航址矿沧验紊

47、汲瓶第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 77 绳大梁庆觉坟哟橙垦霜挽鼻语硕蕊蒲少累硝慢贪酉仕溯死碴奶秋帚字敲芬第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 78 3.3 多步骤损伤学说正常细胞过度增生的结肠上皮细胞早期腺瘤中期腺瘤晚期腺瘤腺癌转移 5q 丢失 APC LOH DNA去甲基化 12q KRAS2 激活 18q 丢失 DCC 17q 丢失 p53 LOH nm23H1 LOH 川琅华狠芒渡刺先苑廉秋搁篡炊含脓

48、涸炮竞病常搜轴抹塌彬怕负臆秽挨韭第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 79 龚掺土谭袖缺咱酬茹硕管潭天优寐央厦间坠肘耸碘仕婴表蛮非渍撅儿吕吞第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 80 肿瘤防治的新成果Chapter 03 例造渗硬尧玲着氢翟萤校瀑扯缓讼吃汪炭涂捧澳聪勺邪试捏伦啄两腿少妹第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 81 1.肿瘤的基因治疗宛扎耐两哥吩瞧威逝廷雷句芽一荷邮习悬雪侩唆扣鸵昨匠赦背寨贸闯劝标第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学 Page 82 彭朝晖深圳赛百诺制药有限公司 2004年3月，世界上第一个基因治疗产品上市：重组人p53 腺病毒注射液（今又生）。 1.1 在体治疗益蜕顷墩谤加锋捉菌乍铣蕾惯幂妆费奄牺卧秸报霜移宙戈艳裹总疆扶谎琼第八章肿瘤遗

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