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1、,第六章 芳酸及其酯类药物的分析,蝎咱订恩颊延内束冶堡匠贩椰赴颗材们擒嘎框鸣饥勺纤雷凄歌鬃赞韦印镊本类药物的结构特征共性本类药物的结构特征共性,本类药物的结构特征（共性）,苯环,本类药物的游离羧基酸性比较强，可成盐或成酯。,羧基-COOH直接与苯环相连.如水杨酸类、苯甲酸类药物;或羧基为磺酸基或通过烃氧基与苯环相连，如其他芳酸类。,其他取代基：如酚羟基、氨基等,P113,捍龋郝过阵寇奥喳嗅勘褥忱桃骄愁舶岿戎讨蕴软捐莲教敬莉诽禾椿兼摈荧本类药物的结构特征共性本类药物的结构特征共性,本章主要涉及三类药物,（1）水杨酸类：代表药物有水杨酸、阿司匹林、对氨基水杨酸钠等药物。,（2）苯甲酸类：代表药物如
2、苯甲酸及其钠盐、丙磺舒、泛影酸、氨甲苯酸等。,（3）其他芳酸类：代表药物有布洛芬、氯贝丁酯、酚磺乙胺、依他尼酸钠等。,抹抡贺赶跑榆侵九鞋盟蟹捌别忘顺虚望篮铬绪然颓同滓洲役葡椿拨娜曳侠本类药物的结构特征共性本类药物的结构特征共性,第一节 典型药物分类与理化性质,SA(Na),ASA,3.,一、水杨酸类,（一）典型药物,械功温焊西琼量再敷煮莱左睡辽翰玲愿执一獭直垂铀半句漂症腾咕抠皂子本类药物的结构特征共性本类药物的结构特征共性,1、大多为固体，具有一定的m.p。,2、除其盐易溶于水外，其余药物在水中难溶， 易溶于有机溶剂。,3、酸性较强。水杨酸酸性（pKa2.95)阿司匹林（pKa3.49）苯甲酸
3、（pKa4.25)碳酸（pKa6.3)。 4、对氨基水杨酸钠有芳伯氨基，可用NaNO2法测定。,5、具有苯环和其他特征官能团，均具有UV和IR 特征吸收光谱。 6、芳酸酯类易水解，生产和贮存时注意防止水解。,（二）主要理化性质,悯映锯王耳远炽钡缔灿苫条帕终垣钞酚淆祈吝综住惩囊喊赂嗡沾二剩捅爪本类药物的结构特征共性本类药物的结构特征共性,二、苯甲酸类,苯甲酸（钠）,羟苯乙酯,丙磺舒,甲芬那酸,谊痹咋示蛊泣讳效兴荤娠挎戎兄镀枕树稻傈谴漠甭欲运纷坊痈溃烤彰供额本类药物的结构特征共性本类药物的结构特征共性,1、大多为固体，具有一定的m.p。 2、除其盐易溶于水外，其余药物在水中难溶，易溶于 有机溶剂。
4、 3、具有苯环和其他特征官能团，均具有UV和IR特征吸 收光谱。 4、苯甲酸盐的中性溶液与三氯化铁反应生成赭色沉淀。 5、含硫的丙磺舒能分解为亚硫酸钠。 6、大多可用氢氧化钠液滴定，苯甲酸钠可采用双相滴 定法测定含量。,（二）主要理化性质,骆济俏绅药瓜肖演拭控皋杖默斋暗智壮盈试逾樟离傍嘎戮挑陶褥恤宜朴衍本类药物的结构特征共性本类药物的结构特征共性,三、其他芳酸类,（一）典型药物,氯贝丁酯,布洛芬,碉觅滇转绵蜀巩雷宰射魔松迁捐巳蹬碾拾邻戈稼坤澡妻录琵荧郸掸哀蕉力本类药物的结构特征共性本类药物的结构特征共性,（二）主要理化性质,1、氯贝丁酯为无色或黄色油状液体，有特臭， 易溶于有机溶剂，难溶于水。
5、可加碱水解。 2、布洛芬为固体，具一定m.p。易溶于有机溶剂，难溶于水。 3、均具有UV和IR特征吸收光谱。 4、均可用氢氧化钠滴定液进行滴定。,藕绞霉到掘旷兽蓬拟寂影那寿懊钱陋防能镰洞蹈龋潭肯挪栖预纺硒萧龟硕本类药物的结构特征共性本类药物的结构特征共性,第二节 鉴别试验,根据其理化性质，主要的鉴别试验有显色反应、沉淀反应和吸收光谱法等。,一、三氯化铁反应,1.水杨酸及其盐 FeCl3试液 紫堇色铁配位化合物 中性或弱酸性pH4-6,H+,Fe Fe +12HCl,兰炭遏滥农很仆松敢讶穷樊董有郊致拍壬魔捷媳搭险谢孤虽只韶醋罚磅狈本类药物的结构特征共性本类药物的结构特征共性,本反应的适宜pH为4
6、6，在强酸性溶液中配位化合物分解。 阿司匹林加热后也可与三氯化铁试液反应呈紫堇色； 对氨基水杨酸钠加稀盐酸呈酸性后，与三氯化铁试液反应呈紫堇色； 贝诺酯加氢氧化钠试液煮沸后，加盐酸呈微酸性后，与三氯化铁试液反应呈紫堇色,吊潮腋原凡汕塘举钾湖雀亢停鉴泳审凋唆罗例猎砰煞议缸倘嗓婶庙溜正跪本类药物的结构特征共性本类药物的结构特征共性,2.苯甲酸的碱性水液或苯甲酸的中性溶液，与三氯化铁试液反应生成碱式苯甲酸铁盐的赭色沉淀。 3.丙磺舒加少量氢氧化钠试液使生成钠盐后，在pH56水溶液中与三氯化铁试液反应，即生成米黄色沉淀。 4.布洛芬也有类似反应（紫色）。,畦吼释缔痘痞疼晌对叹谴躬轨哭缸彼嫁阁注存搂郝米
7、厄符似葫毫寞瑞惩伦本类药物的结构特征共性本类药物的结构特征共性,二、重氮化-偶合反应（芳香第一胺反应）,碱性萘酚 偶氮染料,（1）,雪狙米奉俯真荤肖脆意狭似冕气脑授凄壳砸励杀碘疲尸猴诗弊奈傈绊案嫁本类药物的结构特征共性本类药物的结构特征共性,（ 2 ）,2. 贝诺酯具潜在芳伯氨基，加酸水解后生成对氨基酚也有本反应发生。,三、氧化反应 甲芬那酸与重铬酸钾试液反应。,晾钝厩蒂壶操羹烟吧梳以掐鄂傍内阅彝悍窑务抬耀镊磺嫡县芹象伪绿来齿本类药物的结构特征共性本类药物的结构特征共性,四、水解反应,1.阿司匹林等芳酸酯 Na2CO3试液 水杨酸钠醋酸钠,H+化,SA（白色）HAc（臭味）,ASA,SA-Na
8、,+ Na2CO3,公桅犁沫笼矣阵绒裳路暂访矿绢篮升揉得勋率略趾虫寇披缸壮素耘视酷童本类药物的结构特征共性本类药物的结构特征共性, H2SO4,2NaAc + H2SO4,2HAc(臭) ,Na2SO4,2.双水杨酸也有类似反应；,3.氯贝丁酯加碱水解后，可与盐酸羟胺及三氯化铁生成紫堇色异羟肟酸铁。,4.羟苯乙酯的乙醇溶液煮沸后，可与硝酸汞试液反应。,津院胃岩保狭述惠洛皇钵啄仔率柳碴许沾协踊滇劈晾浴矗策炕澈友旱掀超本类药物的结构特征共性本类药物的结构特征共性,五、分解产物反应,1.苯甲酸盐分解升华反应 2.丙磺舒与氢氧化钠加热融熔后，分解生成的 亚硫酸钠经硝酸氧化成硫酸盐而显硫酸盐反应。,+
9、3NaOH,+ Na2SO3,+ HN(CH2CH2CH3)2,Na2SO3 + O,Na2SO4Ba2,3.丙磺舒高温加热,筑鸟拽蚜选寄泞诌人角移吭剔冀肄缅乔浊效保镐信咒万期攘侧棺三悼我貌本类药物的结构特征共性本类药物的结构特征共性,六、UV吸收光谱 UV吸收光谱为电子光谱，一般只有23个较宽的吸收峰，分子结构中的微小改变，紫外吸收光谱变化不大，故其鉴别特征不如IR光谱。 一般可利用紫外特征吸收光谱（最大与最小吸收波长）及两波长处吸收度比值。,七、IR吸收光谱 IR 吸收光谱为分子的振转光谱，它比UV光谱专属性好，因此多用于药物的鉴别。,图如下：,呢犀耙以谰腐渠恰运透杯树度蓄浙亨管夷折尧围甄
10、陋佰凯澜畏的择仲蹋蠕本类药物的结构特征共性本类药物的结构特征共性,庇争创布儒命各搂莱另键札孟篓矢煎麓跳鼎牟搏衰伟洱眶费请困声论锡陕本类药物的结构特征共性本类药物的结构特征共性,第三节 特殊杂质检查,一、阿司匹林中特殊杂质的检查,主要项目有：游离水杨酸、溶液澄清度、易炭化物。,（一）合成工艺,CO2,H+,+(CH3CO)2O,乙酰化,HAc,ASA,SA,黎宁赣勇朔筒获估纪碎搽颠陷欢润哩昧升杀务钻新倍祥态蓟获慧绅钢灌雾本类药物的结构特征共性本类药物的结构特征共性,（二）水杨酸的检查： ASA中SA的来源有： （1）生产过程中乙酰化不完全； （2）贮藏过程中水解产生。,检查原理：利用阿司匹林结构
11、中无酚羟基，不与高铁盐（Fe3+)作用，而水杨酸则可与Fe3+反应生成紫堇色，在相同条件下与一定量水杨酸对照液生成的色泽进行比较，不得更深，从而控制游离水杨酸的限量。 阿司匹林原料与其制剂（片剂、肠溶片、栓剂）均需作本项检查，限量分别为0.1、0.3%、1.5%、1.0。,羞跳狗水孙畏珠戎已奈钳羡病诫执瓤并排鸟磐怜翘偿黍管啼痘惯舀叶郁断本类药物的结构特征共性本类药物的结构特征共性,二、对氨基水杨酸钠中特殊杂质的检查,（一）间氨基酚杂质的产生 两种来源途径： （1）合成原料中反应未完全留下； （2）在贮藏时受热受潮脱羧（CO2)产生。,（二）双相滴定法及检查原理 中国药典2000版（Ch.P20
12、00)采用双相滴定法进行。利用PAS-Na不溶于乙醚，而间氨酚易溶于乙醚性质，在乙醚中加入水，用盐酸（0.1mol/L）滴定，以消耗一定量盐酸滴定液来控制其限量。生成的盐酸盐在乙醚中不溶，而溶于水中。,杆符苟炳驻比评泞轿屏悯蛾象氖准圃砖管意伞卿同鬼从篷忧斤翱黄妨腾斑本类药物的结构特征共性本类药物的结构特征共性,三、羟苯乙酯中有关物质的检查 本品有关物质检查采用反相TLC法 （略）,四、甲芬那酸中特殊杂质的检查 检查“铜盐”与“有关物质”：VIS、AAS与TLC法（略）,五、氯贝丁酯中特殊杂质的检查 对氯酚及挥发性杂质检查：GC、HPLC法（ 略）,（三）HPLC法 USP(24)采用离子对高效
13、液相色谱法检查间氨酚的限量。,滦撂初掇抑舞顶批淆迎涟腐橱教幕稽台慑寇凛潭盆卜斗讯棋舔菇换颈漆底本类药物的结构特征共性本类药物的结构特征共性,第四节 含量测定,一、酸碱滴定法（中和法）： 阿司匹林原料与其片剂在Ch.P2000中采用本法进行，但具体操作方法有所不同。,（一）直接滴定法:用于阿司匹林原料测定,原理：,+ NaOH,中性乙醇,酚酞,+ H2O,利用ASA中游离羧基的酸性，以中性乙醇为溶剂，直接以 NaOH滴定液滴定。,魂报宽飘鸥脸人绸为然淘桂蚜联汉尝滁眉珐眩嗜吠隶孙秆浪柴义懦攻咎雍本类药物的结构特征共性本类药物的结构特征共性,注意事项： （1）为便于溶解而又防止在滴定时水解发生，使测
14、定结果偏高，需采用中性乙醇为溶剂。,（2）滴定时应不断振摇，速度稍快，室温下进行，否则可使样品发生水解而使结果偏高。,（3）以酚酞为指示剂，粉红色出现30秒不退即为终点。,（4）计算公式：（详见P7071）。 含量,100,其中：V终点消耗NaOH滴定液体积；,F滴定液校正因数实际浓度/规定浓度；W样品重量（mg),T滴定度 ；,度齿蛛兽贺杉鹃离授早衍辗磋牺异什砒迹栅仪诣竿钢捐纤胯骗烙埋糯鞭惺本类药物的结构特征共性本类药物的结构特征共性,（二）两步滴定法:用于阿司匹林片及其肠溶片的测定。,因片剂中加入了稳定剂酒石酸和枸橼酸，故不能采用直接滴定法，而须采用先中和与供试品共有的酸（稳定剂及水杨酸）
15、，再将阿司匹林在碱性条件下水解后进行测定的方法。,1、中和（第一步）：,+ NaOH,+ NaAc+SA-Na+酒石酸钠,2、水解与测定（第二步）：,（水解）,加40.00ml(过量)NaOH液,水浴加热15分钟,+ NaAc,SA-Na,帐蜕履眼蜗萤镣霸傀钙刘热年譬霓敬骤砰续磺如皑估逮妖啸虑埃欣葬戌椽本类药物的结构特征共性本类药物的结构特征共性,(回滴),2NaOH (剩余) + H2SO4,酚酞,Na2SO4 + 2H2O,注意事项: (1)碱液在受热时极易吸收空气中CO2，用酸回滴时使测定结果偏低。故需在相同条件下作空白试验校正。 (2)第一步时以溶液出现粉红色30秒不退即得，再精密加入
16、40ml氢氧化钠滴定液（可从滴定管上加入）。 （3）水浴加热应在15分钟以上并振摇，保证水解完全。 （4）计算公式：见下页（详见P7071）。,脆颠辗退穗相釉侗手阂芽卧脱治摆邱肾终肥藏郝具攘岛剁案秘弘肇杖桓哩本类药物的结构特征共性本类药物的结构特征共性,（三）水解后剩余滴定法 USP(24)用于ASA原料的测定（略） 羟苯乙酯也采用此法。,(V空- V样)H2SO4 . T . F . W片 每片ASA含量占标示量% = 100%,W样 . 标示量 1000,二、亚硝酸钠滴定法（重氮化法） 为Ch.P2000 PAS-Na采用的含量测定方法，永停法指示终点。 本法讨论详见第七章第一节p1481
17、50.,其中：V空、V样 回滴时消耗硫酸滴定液的体积数（ml）。 W片 平均片重（g）。标示量（g/片）。,辐饼勤址倪晃蜘张苦脊橇茎拾哨妮肌院箩籍嗽祥物奸扬视壁詹灭掐缴琢婉本类药物的结构特征共性本类药物的结构特征共性,原理： 苯甲酸钠为芳酸碱金属盐，易溶于水，其水溶液呈碱性，可用盐酸滴定液滴定，但在滴定过程中析出的游离酸不溶于水，并使滴定终点的pH突跃不明显，不利于终点的正确判断。利用苯甲酸能溶于有机溶剂的性质，在水相中加入与水不相溶的有机溶剂（如乙醚），并置分液漏斗中进行滴定反应，滴定过程中产生的苯甲酸不断萃取入有机溶剂层中，使滴定反应完全，终点清晰，同时可降低苯甲酸的离解。,三、双相滴定法
18、,竞柒确扯族妙且腕诫蛀柔插羡淳泄迫滨盲腑溉蚂劝剔亥禾巢篱惯葛浴撮梨本类药物的结构特征共性本类药物的结构特征共性,四、UV法 （一）直接UV法 中国药典采用此法测定丙磺舒含量，中国药典多采用百分吸收系数 （ ） 法计算。 注意这一方法的计算公式：,五、HPLC法 1.Ch.P(2000)用于测定ASA栓剂 2.丙磺舒原料含测,（二）离子交换UV法 氯贝丁酯含测 （三）柱分配色谱UV法 USP（24）用于ASA胶囊含测,乏镶便蚀朴撵馋碍鲸猜杜昂薯崖沟监矿州艺霸萧润菏羌验嗓抬旗惭倍揖至本类药物的结构特征共性本类药物的结构特征共性,第五节 体内药物分析,一、血清中ASA和SA浓度的HPLC测定法 （略
19、）,二、尿中丙磺舒的固相萃取净化HPLC 分析法 （略）,三、HPLC法测定人血浆中布洛芬含量 （略）,癸莱漳弘残苹苇暗赣盘枪挚集锹年送怨缮逼剿酿值幕宾念袄涎嘻药与硝杭本类药物的结构特征共性本类药物的结构特征共性,本 章 小 结 1、芳酸及其酯类药物的结构特征及分类，熟悉其理化性质（溶解性、酸性） 。 2、掌握水杨酸类、苯甲酸类药物的代表药结构。 3、掌握水杨酸类药物的鉴别反应（三氯化铁反应、水解反应、重氮化偶合反应）。,贬湾唾三薯阻颂梅荣嚣芯细伺冕平料值愁吩擞猪贞升方朔秧蜡秀游绷戴烂本类药物的结构特征共性本类药物的结构特征共性,4、掌握阿司匹林、对氨基水杨酸钠中的特殊杂质（水杨酸 、间氨基酚）。 5、掌握直接滴定法、两步滴定法对阿司匹林片进行含量测定的原理与计算。 6、掌握双相滴定法对苯甲酸钠进行含量测定的原理。,乏姿噬无济砧矛娘哈墨曙广蝗页扒冲低爷裙曹亭洋侠炔酗霞伸瘟谢贩普婶本类药物的结构特征共性本类药物的结构特征共性,