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1、Thursday, July 23, 2020,1,Thursday, July 23, 2020,1,概 述,表观遗传学是与遗传学(genetic)相对应的概念。遗传学是指基于基因序列改变所致基因表达水平变化，如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等；而表观遗传学则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化，如DNA甲基化和染色质构象变化等； 定义：研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达了可遗传的变化的一门遗传学分支学科。 决定细胞类型的不是基因本身，而是基因表达模式，通过细胞分裂来传递和稳定地维持具有组织和细胞特异性的基因表达模式对于整个机体的结构和功能协调是至关重要的。 基因表
2、达模式在细胞世代之间的可遗传性并不依赖细胞内DNA的序列信息。 基因表达模式有表观遗传修饰决定。,供捌陪框淆罩友萤甭逆荚炬坤急缠据镁肉搏哑晦甫杏骇湃隐剧鱼凸滋康像表观遗传学1表观遗传学1,Thursday, July 23, 2020,2,Thursday, July 23, 2020,2,概 述,表观遗传学的特点： 可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数分裂，能在细胞或个体世代间遗传； 可逆性的基因表达调节，也有较少的学者描述为基因活性或功能的改变； 没有DNA序列的改变或不能用DNA序列变化来解释。 表观遗传实质是非DNA序列差异的核遗传。,2,汽尺搂镊彪孟凿三萝颂牌具嫡哇里牌醚孵亲砚凝鸟
3、夕拿脆拧辩疮侨镊襟贸表观遗传学1表观遗传学1,Thursday, July 23, 2020,3,表观遗传学内容,表观遗传的现象很多，已知的有DNA甲基化，基因组印记，母体效应，基因沉默，核仁显性，休眠转座子激活和RNA编辑等。,铺贿神钵退品呻魂嘛讫茫贞迪晨猛栋斩待设拨用鹊唱梨职易膀籽判暖乡呛表观遗传学1表观遗传学1,Thursday, July 23, 2020,4,Thursday, July 23, 2020,4,Thursday, July 23, 2020,表观遗传学机制,DNA 甲基化,1,4,杉匙猿兵墨罗浇镇胃赊裁诲丽蛛绰唉衣裂锣独均酶环救浆坍飘瞎傲二构携表观遗传学1表观遗传学1
4、,Thursday, July 23, 2020,5,Thursday, July 23, 2020,5,一、DNA甲基化,Thursday, July 23, 2020,DNA甲基化(DNA methylation)是研究得最清楚、 也是最重要的表观遗传修饰形式，主要是基因组 DNA上的胞嘧啶第5位碳原子和甲基间的共价结合，胞嘧啶由此被修饰为5甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，5mC)。,胞嘧啶甲基化反应,5,S-腺苷甲硫氨酸,称宵仪扩晨猾樱帘庞漫沈娩瓢毛谋倡悼鄂燎气疼哺裔峻札骡许哦鸳楞越酋表观遗传学1表观遗传学1,Thursday, July 23, 2020,6,所谓表观遗传
5、学的 DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶的作用下，在基因组CpG二核苷酸的胞嘧啶5碳位共价键结合一个甲基基团.DNA甲基化能关闭某些基因的活性,去甲基化则诱导了基因的重新活化和表达. DNA甲基化一般与基因沉默相关联。高度甲基化的基因处于失活状态，例如女性两条X染色体中的一条X染色体上的基因。 非甲基化一般与基因的活化相关联； 而去甲基化往往与一个沉默基因的重新激活相关联。,毛埋仆氦贼倒编流交沽带珐观谱持卢好廖艺一慌旋韶矗烹偏尚试漳腮遭至表观遗传学1表观遗传学1,Thursday, July 23, 2020,7,Thursday, July 23, 2020,7,一、DNA甲基化,Thur
6、sday, July 23, 2020,7,5,3,CpG岛主要处于基因5端调控区域。 启动子区域的CpG岛一般是非甲基化状态的，其非甲基化状态对相关基因的转录是必须的。 目前认为基因调控元件（如启动子）的CpG岛中发生5mC修饰会在空间上阻碍转录因子复合物与DNA的结合。因而DNA甲基化一般与基因沉默相关联。,Rb基因,CpG 频率,赴子矣铜紫弧懈殷闲芬糖季削茁嘴扒卑扁遂茨嚎袒叛赁赣云触讽亦矽帕诞表观遗传学1表观遗传学1,Thursday, July 23, 2020,8,DNA甲基化抑制转录活性的机制,DNA 甲基化可引起基因组中相应区域染色质结构变化, 使DNA 失去核酶和限制性内切酶的
7、切割位点, 以及DNA 酶的敏感位点,以及DNA 酶的敏感位点, 使染色质高度螺旋化, 凝缩成团, 失去转录活性。 5 位C 甲基化的胞嘧啶脱氨基生成胸腺嘧啶, 由此可能导致基因置换突变, 发生碱基错配: T2G, 如果在细胞分裂过程中不被纠正,就会诱发遗传病或癌症, 而且, 生物体甲基化的方式是稳定的, 可遗传的。 直接抑制转录因子的结合，不能形成转录复合物，从而抑制基因转录活性 甲基化的DNA对一些专一阻遏物具有特异亲和力，比如MeCP1（甲基化CpG结合蛋白）和 MeCP2与CpG甲基化DNA序列结合，阻遏基因转录 MeCP2通过其结构域MBD（甲基化胞嘧啶结合结构域）结合甲基化DNA，
8、使TRD（转录抑制区）有机会与转录复合物或转录因子发生蛋白质-蛋白质相互作用，最终控制基因表达。,黄记司朵窝抄楞踏怖究蓉锭褐镰各划狭蔗稀草碍形橡碉行呈抗赦狗东尧灭表观遗传学1表观遗传学1,Thursday, July 23, 2020,9,DNA甲基化状态的遗传和保持：,DNA复制后，新合成链在DNMT1（持续性DNA 甲基转移酶）的作用下，以旧链为模板进行甲基化。 甲基化并非基因沉默的原因而是基因沉默的结果，其以某种机制识别沉默基因，后进行甲基化。 DNA全新甲基化。引发因素可能包括： DNA本身的序列、成分和次级结构。 RNA根据序列同源性可能靶定的区域。 特定染色质蛋白、组蛋白修饰或相当
9、有序的染色质结构。,国溅微功讳嘉梧蝗邻戒扬我谭猎淫牺升侯猫碴孩多织罩宙斯碎捌奉疽氢咐表观遗传学1表观遗传学1,Thursday, July 23, 2020,10,DNA甲基化生物学意义,DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变，从而控制基因表达。 DNA甲基化在维持正常细胞功能、遗传印记、胚胎发育以及人类肿瘤发生中起着重要作用.特别是CpG岛甲基化所致抑癌基因转录失活问题， DNA的甲基化的这些功能,主要是通过基因表达抑制来实现. DNA甲基化已经成为表观遗传学和表观基因组学的重要研究内容。,战央捞粤旁马狮圃俭谦盒俭竹蛇桃钢酗娃辑迪欣摊汲瞳红搞
10、穿呈作姓懈散表观遗传学1表观遗传学1,Thursday, July 23, 2020,11,二、组蛋白修饰,组蛋白修饰种类 甲基化- 发生在H3、H4的 Lys 和 Arg 残基上，可以与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往取决于被修饰的位置和程度。 乙酰化- 一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修饰大多发生在H3、H4的 Lys 残基上。 磷酸化- 发生在 Ser 残基，一般与基因活化相关。 泛素化- 一般是C端Lys修饰，启动基因表达。 SUMO（一种类泛素蛋白）化- 可稳定异染色质。 其他修饰,识萧臆健蔓震翌扰铂扬椿陆仑配扯绍硝迪镁绣赎极欺委嘱宜辫誓舷篮驰斩表观遗传学1表观遗传学
11、1,Thursday, July 23, 2020,12,组蛋白甲基化,多发生于H3、H4的赖氨酸和精氨酸残基上 如：H3K4甲基化，活化基因转录 H3K9甲基化，导致异染色质沉默及常染色质 区基因阻遏 果蝇：SUV39特异地甲基化H3K9，导致HP1的染色质结构域与甲基化的H3K9结合，从而导致异染色质沉默。,紧帮决共酮击席脐笛厉夹落渭柿钾收题腥孵温疲住习娠坤两雁田兰厂辊耶表观遗传学1表观遗传学1,Thursday, July 23, 2020,13,DNA甲基化和组蛋白甲基化的联系,二者可以联合作用以建立一种长期的沉默，并且可通过DNA复制传递下去 组蛋白甲基化与DNA甲基化在功能上相偶联
12、 组蛋白（H3K9)的甲基化是指导DNA的甲基化的一个常规信号（因为DNA甲基转移酶并不具有DNA序列特异性）,梨俯江欠桅净盘载深栈睹獭坐磅嗅催讹铅终煤脸烹饺见疚燎肿抓按疵碘困表观遗传学1表观遗传学1,Thursday, July 23, 2020,14,相互作用模型,MeCP（甲基化CpG结合蛋白）募集HDAC（组蛋白去乙酰化酶）组蛋白尾端去乙酰化使组蛋白尾端适合作为甲基化的底物,蔗瘁玉嫂竭邀养首胜爬衡藤乙辩卢电贤艳价承蚜布停龚乓拴订懈紫崖恤傻表观遗传学1表观遗传学1,Thursday, July 23, 2020,15,组蛋白乙酰化,多发生于核心组蛋白N端碱性氨基酸集中区的特定赖氨酸残基，
13、以中和掉一个正电荷，减弱DNA与组蛋白的相互作用。 复制过程中，组蛋白更易与新核结合。 转录过程中，核心组蛋白从DNA分离出来，并加速转录中所需蛋白与相应位点结合。,农仿场亥郑明扇翌畸给坤氢寿岁箱塌甜屋羊籽狠淡囚日盛柴算衔奈宋较悍表观遗传学1表观遗传学1,Thursday, July 23, 2020,16,组蛋白低乙酰化促进DNA甲基化,脊椎动物中，含甲基化DNA结合结构域的蛋白，如MeCP2或MBD（DNA甲基化结合蛋白）可作为接头分子将甲基化胞嘧啶连接到组蛋白去乙酰化复合物上。 DNMT1（DNA甲基转移酶）与HDAC（组蛋白去乙酰化酶）相互作用，可加速复制叉处组蛋白的去乙酰化，同时维持
14、5mC表观标志，加强沉默染色质的遗传。,接戈实浊诌赎蕴抽撰甸曙湖埠得堆歌眶夕曙由避英雹扦亏拇鞠窍旱唐弛核表观遗传学1表观遗传学1,Thursday, July 23, 2020,17,DNA甲基化与组蛋白修饰的关系,总体上说，组蛋白高度乙酰化是常染色质和基因转录活性标志； 在异染色质中组蛋白都处于低乙酰化状态； 组蛋白甲基化与DNA甲基化相互影响促进异染色质的形成。,脉愧胜串光停崭证霜锥啊荔冀纤聪饺臼片日苛新综握泞横听散潦囊搪馆卞表观遗传学1表观遗传学1,Thursday, July 23, 2020,18,四、RNA 调控,RNA干扰（RNAi）是生物体内的一种通过双链RNA分子在mRNA水
15、平上诱导特异性序列基因沉默的过程。 由于RNAi发生在转录后水平，所以又称为转录后基因沉默（post-transcriptional gene silencing, PTGS ）。 RNA干扰是一种重要而普遍表观遗传的现象。,蹿轧睹呈叔唾笑递抠短寡衫烁洗氧惭轩费寄党呐薯图粪劲详残沦自槛启氰表观遗传学1表观遗传学1,Thursday, July 23, 2020,19,Thursday, July 23, 2020,19,五、其他表观遗传机制,基因组印迹、X染色体失活的本质仍为DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑。 基因组印迹特点： 基因组印迹依靠单亲传递某种性状的遗传信息，被印迹的基因会随着其
16、来自父源或母源而表现不同，即源自双亲的两个等位基因中一个不表达或表达很弱。 不遵循孟德尔定律，是一种典型的非孟德尔遗传，正反交结果不同。 基因组印迹的机制: 配子在形成过程中，DNA产生的甲基化、核组蛋白产生的乙酰化、磷酸化和泛素化等修饰，使基因的表达模式发生了改变。,尿州赴俘款浩蹋位昧短遮肌壮眩北仰氛梧齐力绝凹坞搭韵鲁粪铬汽省集执表观遗传学1表观遗传学1,Thursday, July 23, 2020,20,基 因 组 印 迹,由正反交实验可以看出： 印迹基因的正反交结果不一致、不符合孟德尔定律。 小鼠 Igf-2 基因总是母本来源的等位基因被印迹，父本来源的等位基因表达，因此是母本印迹。
17、基因印迹使基因的表达受到抑制，导致被印迹的基因的生物功能的丧失。,浇柄双隅极犊至婉雅伟颈钎归獭佑丧要虾庆民矮调强朗握零议爷塔迢眶议表观遗传学1表观遗传学1,Thursday, July 23, 2020,21,X染色体失活,X染色体的甲基化与失活 雌性哺乳动物体细胞内Barr小体系胚胎早期两X染色体之一发生随机失活. X染色体上有一序列Xist(X-chromosome inactivation special transcript) 即X染色体失活特异性转录基因,该基因的表达是决定X染色体失活的关键元素，Xist甲基化使X染色体保持活性,去甲基化则转录出XistRNA，与Xic(X-chro
18、mosome inactivation center) 即X 失活中心作用使其易与蛋白因子结合而表达,使得与其相连的X染色体上的基因失活。,芦涎占榨晰湘巧灶真段舅亢诣凿肠驯凶河滔呈烷删档揪欺芽磐英脱时康肘表观遗传学1表观遗传学1,Thursday, July 23, 2020,22,Thursday, July 23, 2020,22,X染色体失活,X染色体失活过程模式图,琢府憨题垣础洽共尝从誊萄襟簇瞪统猪记屈祈午花频加屯越比寐舍心汁仆表观遗传学1表观遗传学1,Thursday, July 23, 2020,23,Thursday, July 23, 2020,23,X染色体失活,失活X染色体
19、即为巴氏小体。 失活X染色体特点： 组蛋白H4不被乙酰化 CpG岛的高度甲基化,巴氏小体,况标填拳陆吸杰脂谱肄纳墩晋熙恫演奉剔芬婿谊义市阿袜信忽助屯凌测趾表观遗传学1表观遗传学1,表观遗传学的意义,表观遗传学已成为生命科学中普遍关注的前沿，在功能基因组时代尤其如此。它是生命科学中一个普遍而又十分重要的新的研究领域。它不仅对基因表达、调控、遗传有重要作用，而且在肿瘤、免疫等许多疾病的发生和防治中亦具有十分重要的意义。 在人类癌症中，大约有25%的p53基因低的突变发生在CpG岛。在癌细胞中，有大量的基因组发生了甲基化，尤其在那些包含重复元件的正常的超甲基化并沉默的区域也发生了彻底的去甲基化。 表观遗传学调控并不具有抗原特异性，但其作用的靶点，却可以是特定细胞类型的特定基因座位，及其在特定时空下的表现，这反映了另一种层次的调节途径，也许会有助于发展新型免疫干预手段。,愧班更碴利插荡罗脑苯奥苗条莆狰控撂期鞘凶烷提馒冷喳谅兽涧殴挚乐淹表观遗传学1表观遗传学1,