驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌一线免疫治疗耐药评估及治疗策略中国专家共识(2024版).docx

1、驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌一线免疫治疗耐药评估及治疗策略中国专家共识（2024版）摘要免疫治疗目前已成为驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的标准治疗方案，明显改善了患者预后。然而，对于一线免疫治疗耐药后的评估及治疗方案目前尚缺乏一致性的指南或共识。中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专业委员会组织了肿瘤内科、呼吸内科、胸外科、放疗科、影像科等多学科专家，根据现有循证医学证据，针对驱动基因阴性晚期NSCLC患者一线免疫治疗耐药后的定义与分类、评估标准以及后续治疗策略进行了深入讨论，就原发性和继发性耐药的判定、免疫治疗疗效评估标准的选择、寡进展的判定及治疗策略、广泛进展的治疗策略、免疫治

2、疗再挑战及新型药物临床研究等问题形成相关推荐意见，经过共识会议形成了驱动基因阴性晚期NSCLC一线免疫治疗耐药评估及治疗策略专家共识，旨在为临床实践提供规范化引导。关键词：癌，非小细胞肺;驱动基因阴性;免疫治疗耐药;专家共识肺癌是全球范围内发病率第2、死亡率第1的恶性肿瘤H,我国2020年新发肺癌病例约81.6万，死亡肺癌病例约71.5万。非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer,NSCLO是肺癌的主要病理类型，占比80%。对于晚期驱动基因阴性的NSeLC,免疫治疗尤其是程序性细胞死亡受体1(programmedcelldeathreceptor1,PDT)和程序性细胞死亡

3、配体I(PrOgramnIedcelldeathligand1,PD-LD抑制剂明显改善了患者预后，5年总生存率达到20%,PD-Ll高表达患者中甚至达40%，因此免疫治疗已经成为美国国立综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)和中国临床肿瘤学会(ChineseSocietyofClinicalOncology,CSCO)指南推荐的驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗的标准治疗方案之一，并且在临床实践中成为主流的治疗选择。尽管如此，免疫治疗的多数患者最终仍会出现耐药，然而，目前对于免疫治疗耐药(以下简称免疫耐药)的机制、评估标准以及一线免疫耐

4、药后治疗方案的选择尚缺乏一致性的指南或共识，亟需规范化的引导。在此背景下，中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会组织多学科专家针对驱动基因阴性晚期NSCLC一线免疫耐药后的定义与分类、评估标准以及后续治疗策略进行了深入讨论，形成本专家共识，旨在更好地引导临床实践。第一部分：方法学本共识由中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会发起和组织撰写，参加制订本共识的专家组成员包括了肿瘤内科、呼吸内科、胸外科、放疗科、影像科、病理科等多学科的31位专家，2023年4月15日成立专家组并召开专家共识启动会。专家组组长与执笔作者讨论汇总驱动基因阴性晚期NSCLC患者一线免疫治疗临床实践中面临的重要问题，进行全面的文献

5、检索并梳理已发表的临床研究证据，通过专家组成员讨论会议对临床问题进行充分讨论，对于关键问题进行投票，汇总专家意见及投票结果，最终形成共识推荐内容。本共识的文献检索数据库包括PUbnIed、Embase中国知网、万方数据和中国生物医学SinIOmed,英文检索词包括“Non-smallcelllungcancerimmunotherapyresistance”progressionofimmunotherapyimmunecheckpointinhibitorresistancenegativedrivergene”；中文检索词以“非小细胞肺癌”“驱动基因阴性”和“免疫治疗耐药”为主。本共识根据

6、专家组投票的一致性将推荐等级分为IW级，推荐等级见表1。推荐等级代表意义I级（一致推荐或一致不推荐）投票100%一致，所有专家达成共识II级（强推荐或强不推荐）投票75%99%一致，绝大多数专家达成共识III级（弱推荐或弱不推荐）投票50%74%一致，多数专家达成共识，但少数专家存在分歧IV级（专家未达成一致性结论）投票50%一致，专家未达成一致性结论表1共识推荐等级第二部分：免疫耐药的定义与分类一、免疫单药治疗耐药1/PD-L1治疗后超过6个月PD的患者，需要有再次抗PD-1/PD-L1治疗史回。然而以上定义仅针对PD-l/PD-Ll免疫单药治疗的患者，目前，以免疫为基础的联合治疗广泛应用，

7、包括免疫与化疗联合、免疫与免疫联合以及免疫与靶向的联合。2023年SITC分别发布了以上免疫联合治疗耐药的定义。二、免疫治疗联合化疗耐药免疫联合化疗的耐药同样分为原发性耐药和继发性耐药（或迟发性耐药），原发性耐药是指接受68周（或2个周期）的治疗（快速进展的患者不要求暴露时间）并在6个月内出现的PD；继发性耐药或迟发性耐药是指初始治疗6个月以上出现的PDo由于细胞毒性化疗的假进展相对罕见，且为了在后续临床试验中避免不必要的复杂入组标准，因此，免疫联合化疗进展后不需要再次确认。对于转移性患者停止免疫-化疗联合治疗后的耐药，SITC工作组认为因治疗毒性而停止治疗不应包括在耐药定义中，对于除外毒性原

8、因而停止治疗后出现复发的患者，没有确立统一的适用于各种疾病状态的耐药定义区。三、免疫-免疫联合治疗耐药对于免疫-免疫联合治疗的耐药，SITC工作组同样划分为原发性耐药、继发性耐药和中断治疗后PD。免疫联合治疗的原发性耐药定义为接受至少2周期（或612周）的联合治疗，对初始治疗缺乏应答（疗效评估为PD或SD）,6个月内出现的PD；继发性耐药定义为联合治疗时间超过6个月，疗效评估为CR/PR/SD,6个月后出现的PD。如果患者临床状况稳定，均要求在至少4周后进行再次影像确认。对于转移性疾病中断治疗后出现的PD,耐药的定义取决于停止治疗后的进展时间。如果患者具备足够的药物暴露时间（即2个周期或612

9、周）且在最后一次给药后W12周出现肿瘤进展，定义为原发性耐药。对于连续给药的免疫检查点抑制剂（双免疫检查点抑制剂），在两种药物最后一次给药后W12周的PD应被视为对联合用药的耐药。对于诱导方案（即一种药物给药数周期后然后给予单药维持治疗），在最后一次给药后W12周的PD应定义为对单药治疗的耐药。如果达到CR或PR且停药12周后出现PD,则需要根据再次挑战来评估耐药类型o四、免疫联合靶向治疗耐药SITC免疫耐药工作组同样制定了免疫联合靶向治疗原发耐药和继发耐药的定义，这种联合治疗模式包括已获批用于恶性黑色素瘤的BRAF/MEK抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合、用于肾癌和子宫内膜癌的血管内皮生长因子

10、vascularendothelialgrowthfactor,VEGF）受体1酪氨酸激酶抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合，以及肝癌中获批的抗血管生成药物贝伐珠单抗与免疫检查点抑制剂的联合。该定义中对药物暴露时间和PD时间的限定与免疫-免疫联合治疗基本一致，不一致的地方在于，免疫联合靶向治疗的患者罕见假进展,因此在按照实体瘤疗效评价标准（responseevaluationcriteriainsolidtumors,RECIST）1.1疾病评估进展后不需要再次确认回。对于驱动基因阴性晚期NSCLC,尽管免疫联合抗血管生成治疗目前并非指南中推荐的一线标准治疗方案，然而真实世界中这种去化疗的治疗方

11、案对于化疗无法耐受的患者常会应用。因此，该定义对于NSCLC免疫联合抗血管生成治疗耐药的判定同样具有借鉴意义。区分免疫原发耐药和继发耐药关系着耐药后的治疗决策，目前临床实践中对于继发性耐药的判定尚存在争议，2021年ESMO对于免疫获得性耐药的定义中排除了疗效评估为SD的患者，同时对缓解持续时间不做要求，并且提出应答后出现的进展无需再次影像学确认。此外，在免疫耐药后的临床研究中入组的继发性耐药患者也包含了不同免疫治疗暴露时长，如3个月、2个治疗周期等。因此，对于免疫治疗原发和继发性耐药的定义进行统一有利于临床研究入组人群的一致性和临床实践工作的开展，经专家组讨论后形成以下共识（推荐意见1和表2

12、O治疗模式药型耐分药物暴露时间最佳应答影像学需再次确认PD影像学确证时间要求免疫单药治疗或免疫免疫联合治疗耐药定义原发性耐药三6周（2周期）aPD或SD6个月是（除非肿瘤生长非常快且患者临床恶化）疾病进展b至少4周后继发性耐药三6周（2周期）CR,PR是（除非肿瘤生长非常快且患者临床恶化）疾病进展b至少4周后26个月SD26个月免疫-化疗联合治疗耐药定义原发性耐药三6周（2周期）a无论最佳疗效，6个月否治疗模式耐药分型药物暴露时间最佳应答影像学需再次确认PD影像学确证时间要求继发性耐药26个月无论最佳疗效，三6个月否免疫-靶向联合治疗耐药定义原发性耐药三6周（2周期）aPD或SD肝激酶Bl(

13、liverkinaseBl,LKBl)和髓细胞组织增生致癌基因(myelocytomatosisoncogene,MYO扩增可能会产生免疫抑制性肿瘤微环境(tumormicroenvironment,TME)o有研究显示表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)突变可通过上调PDTl表达、导致免疫抑制性TME及抑制抗原呈递导致原发性免疫耐药区组o而丝/苏氨酸激酶11(serine/threoninekinase11,STKll)突变通过负调控哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)通路并使细胞毒性CD

14、8+T淋巴细胞浸润减少导致免疫抑制性TME倒，有数据显示STKll突变与PD-Ll抑制剂度伐利尤单抗的耐药性相关，二、外源性机制免疫耐药的肿瘤外源性因素与TME有关。TME是指免疫细胞、基质细胞、内皮细胞和其他非细胞成分组成的高度复杂和动态的局部环境oTME的动态变化常会通过破坏免疫抑制和促炎细胞因子或介质之间的稳态导致髓系来源抑制细胞(myeloid-derivedsuppressorcells,MDSCs)肿瘤相关巨噬细胞、M2巨噬细胞和调节性T细胞等免疫抑制细胞的浸润增加垄包,比如，肿瘤缺氧诱导的VEGF即会诱导MDSCs的动员和在肿瘤部位的浸润加oTME中的免疫效应细胞包括细胞毒性T淋

15、巴细胞、自然杀伤(NK)细胞、树突状细胞的浸润减少和耗竭同样会导致免疫抑制和免疫逃逸皿o三、宿主相关机制宿主相关机制是免疫耐药的另一部分因素，研究显示，吸烟史、性别、肥胖与NSCLe患者免疫治疗疗效相关包驾的。此外，多项研究显示肠道菌群在患者免疫应答中具有重要作用隗瓯州o目前已有相关研究通过调整肠道微生物群来克服免疫耐药,有望为NSCLC患者克服免疫耐药带来新的手段。综上所述，免疫治疗耐药的机制非常复杂，且不同患者的耐药机制存在差异，因此在免疫治疗进展后再次行组织学活检有助于明确其耐药机制并探索针对性的处理方案。第四部分：免疫治疗疗效评价一、假进展与超进展(hyperprogressivedi

16、sease,HPD)判断免疫治疗耐药首先需要明确的疗效评估标准，然而免疫治疗的疗效评估与传统的疗效评估标准存在明显区别。传统的抗肿瘤治疗手段如放化疗、靶向治疗通常可以通过影像学上肿瘤大小的变化直接判断其疗效，目前应用最广泛的是REClST1.1版迦。然而，免疫治疗的应答模式与传统细胞毒性治疗不同,可能会表现出假进展或HPD。假进展最初是在应用细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxicT-LymphocyteAntigen4,CTLA-4)单抗治疗黑色素瘤的研究中证实侬,是指接受免疫治疗期间由于淋巴细胞浸润、水肿和坏死导致肿瘤体积增大或者产生新病灶，并不是真正的肿瘤细胞增殖，因此通过组织活检

17、可以判断是否假进展，然而临床实践中并非所有进展病灶都能够进行组织活检。一项荟萃分析结果提示，在17项研究中的3402例接受免疫治疗的患者中，假进展的发生率为6.0%,其中NSeLC免疫治疗假进展的发生率为5.0%诬oHPD是指接受免疫治疗的患者出现肿瘤负荷快速增加、病情迅速恶化的现象，目前HPD报道的发生率为4%29%必现,ChanIPiat等次团队明确提出了HPD的概念，后续许多研究进一步补充和完善了HPD的定义，目前比较全面的HPD定义包括三个条件：(1)在免疫治疗中，肿瘤进展时间2个月；(2)肿瘤负荷相比于基线期增长超过50%；(3)免疫治疗后肿瘤生长速度超过之前速度2倍以上。目前HPD

18、的发生机制尚不明确，并且关于HPD是否是一种真实的现象，是与免疫治疗相关还是仅是肿瘤生长动力学的正常变化，仍然存在相当大的争论国组。由于免疫治疗独特的应9%）,结果显示，继续免疫治疗+局部放疗可使PFS（12.9比10.O个月,P=O,006）和OS（26.3比18.5个月，P=O.001）显著延长。然而，对于与免疫治疗联合的情况下，最佳的放疗模式目前仍需讨论。有研究显示，高剂量放疗如SBRT更有助于“远隔效应”的产生，免疫联合SBRT与联合传统放疗相比表现出更高的ORR和PFSfe5。而Dewan等型的研究显示在CTLA-4单抗联合应用时，低分割（8Gy3）方案在诱导免疫渗透和非局域效应方面

19、比单一的消融剂量（20Gy）更有效。目前关于免疫联合放疗的研究多为回顾性或小样本研究，因此联合免疫时最佳放疗方式尚缺乏明确结论，需要更大规模的III期临床研究进一步探索。止匕外，对于免疫联合放疗尤其是同步治疗时的安全性一直是备受关注的问题，然而越来越多的临床研究数据显示：免疫联合放疗并没有显著增加免疫相关毒性皿。KEYN0TE-001I期临床研究结果分析显示，行帕博利珠单抗治疗的患者中，既往曾接受放疗的患者相比未经放疗的患者PFS和OS更长，且安全性可接受。一项荟萃分析显示，与非联合治疗相比，免疫联合放疗虽然增加了12级免疫相关性肺炎或放射性肺炎的发生率，但未增加严重不良事件的发生率（23级）

20、物。止匕外，2022年一项I期临床研究显示，在广泛转移的NSCLC患者中，同步使用PD-1单抗：纳武利尤单抗、伊匹木单抗和SBRT的毒性并不比序贯治疗高，而且多部位SBRT的耐受性良好皿。故目前认为免疫联合放疗安全性可控，但仍需要进一步研究证实。（二）手术和消融治疗4个月，P=O.87）,但可以从免疫维持治疗中获益（mPFS：6.1比4.1个月，P=O.03；mOS：45.4比32.3个月，P=O.03）o该研究结果提示晚期NSCLC患者免疫治疗耐药后，局部消融治疗适用于发生重复寡进展的患者，而免疫维持治疗是诱导寡进展患者的最佳治疗方案。目前应用于肺部肿瘤的消融治疗技术主要包括射频消融（rad

21、iofrequencyablation,RFA）、微波消融（microwaveablation,MWA）、冷冻消融、激光消融。有研究显示热消融治疗可导致肿瘤细胞的缺血和坏死，从而刺激肿瘤相关抗原从癌细胞释放到血液中，也有研究发现RFA和抗PD-I疗法协同增强了T细胞介导的抗肿瘤免疫，并且热消融可以调节免疫微环境、增加抗原呈递、降低细胞毒性T淋巴细胞抑制从而有助于激活抗肿瘤免疫反应E-o目前卡瑞利珠单抗联合冷冻消融（ChiCTR2100047034研究）、冷冻消融（NCT03290677研究）应用于既往免疫治疗耐药的晚期NSCLC的研究正在进行，其临床疗效有待进一步观察。以上研究提示对于晚期NS

22、CLC接受免疫治疗出现寡进展的患者,继续维持免疫治疗同时联合局部治疗能够给患者带来生存获益。对于局部治疗手段的选择，目前放疗的证据相对较为充分，手术和消融治疗还需要更多研究数据的支持，临床实践中建议通过多学科会诊选择最佳局部治疗手段。推荐意见4：对于寡进展的患者，如一般状态稳定，建议维持原免疫治疗方案同时联合局部治疗；如一般状态快速恶化，建议调整全身治疗方案。（推荐等级：I级）期NSCLC患者，患者后续接受了紫杉醇单药或紫杉醇联合化疗，结果提示紫杉醇后线治疗的患者mOS为8.9个月。因此，以上研究提示一线免疫耐药或免疫联合化疗耐药的患者，二线化疗仍能给患者带来一定的生存获益。（二）抗血管生成治

23、疗联合化疗抗血管生成药物如贝伐珠单抗、安罗替尼等在晚期NSCLC尤其是肺腺癌患者的治疗中具有非常重要的地位，并且基础研究显示TME中的异常血管生成与免疫耐药相关，通过抗血管生成治疗除了可以抑制肿瘤生长外，还可以促进肿瘤血管正常化从而增加TME中免疫效应细胞浸润。因此，许多研究探索了抗血管生成治疗在免疫耐药患者中的应用。一项回顾性多中心研究中，纳入314例接受紫杉醇联合贝伐珠单抗二线及二线以上治疗晚期NSCLC患者，其中88例（28%）患者为免疫治疗失败的患者，结果显示免疫耐药的患者接受紫杉醇+贝伐珠单抗的mPFS为7.0个月,mOS为13.0个月,ORR为51%,PFS获益和总体缓解率均比未经

24、免疫治疗的患者更优o2022年WCLC会议上公布了一项ALTER-LO16和ALTER-LO18研究的汇总分析，这两项研究均为多中心、随机、对照、11期研究，该汇总分析纳入了73例一线接受免疫治疗失败的晚期NSCLC患者，入组患者经1：1分组分别给予安罗替尼联合多西他赛对比多西他赛单药治疗，结果显示两组ORR分别为33.33%和12.50%（P=0.048）,DCR为93.02%和62.50%（P=0.002）,mPFS分别为7.6个月和2.5个月（P0.001）,提示在免疫耐药的晚期NSCLC患者中，安罗替尼联合多西他赛相比单药化疗具有更强的疗效，且研究结果显示安全性仍然可控组。除贝伐珠单抗

25、和安罗替尼之外，雷莫西尤单抗也是一种人血管内皮生长因子受体2(Vascalarendothelialgrowthfactorreceptor2,VEGFR2)拮抗齐U，它能够特异性地与VEGFR结合，阻断受体与VEGF的结合，从而抑制肿瘤血管生成达到抗肿瘤作用。雷莫西尤单抗已获得国家药品监督管理局(NationalMedicalProductsAdministration,NMPA)批准上市用于晚期胃或胃食管结合部腺癌二线治疗。Tozuka等的进行的一项回顾性研究，纳入99例晚期NSCLC患者，其中39例接受过免疫治疗，所有患者接受多西他赛或多西他赛+雷莫西尤单抗治疗，结果发现在接受免疫治疗的

26、患者中，雷莫西尤单抗+多西他赛二线治疗的11PFS为5.9个月，显著优于多西他赛(2.8个月，P=O.03),11OS为19.8个月，有优于多西他赛的趋势(8.6个月，P=O.10)。另外一项回顾性研究，纳入67例一线接受化疗二线接受免疫治疗失败后三线接受雷莫西尤单抗+多西他赛治疗的晚期NSCLC患者，结果发现雷莫西尤单抗十多西他赛三线治疗的ORR为36%,DCR为69%,mPFS为6.8个月，中位缓解持续时间(durationofresponse,DOR)10.2个月,m0S为11.0个月(自三线起始治疗算)四。此外，尼达尼布是一种多靶点的三重抗血管激酶抑制剂，可以阻断VEGFR受体1-3、

27、血小板生长因子受体(PlateIet-dervedgrowthfactorreceptor,PDGFR)Q/B和成纤维细胞生长因子受体(fibroblastgrowthfactorreceptor,FGFR)激酶活性，目前的适应证主要用于间质性肺疾病。2022年发表的VARGADO研究中C队列观察了肺腺癌患者一线免疫联合化疗治疗进展后二线给予尼达尼布联合多西他赛治疗的疗效，结果显示尼达尼布联合多西他赛的ORR为35%,DCR为68.3%,总体mPFS4.8个月,mOS为8.1个月，而一线最佳应答为PR且ECOG体力评分01分的患者mOS更长达11.2个月也oVARGADO研究的B队列入组患者为

28、一线化疗、二线应用免疫治疗后耐药的患者，三线给予尼达尼布联合多西他赛治疗，ORR为50%,DCR86%,InPFS为6.4个月，mOS为12.1个月阿o以上研究提示对于晚期NSCLC免疫耐药后患者，化疗联合抗血管生成治疗相比单纯化疗可能获得更好的ORR和PFS,但这些多为回顾性或小样本研究，证据级别相对较低，仍需要III期随机对照研究的进一步证实。推荐意见5：对于广泛进展的患者，如一线接受免疫单药治疗，建议行含柏方案化疗，如一线接受免疫联合化疗，建议行多西他赛单药化疗，同时可以考虑联合抗血管生成治疗。（推荐等级：11级）（三）免疫再挑战联合治疗免疫再挑战是指既往使用免疫治疗并因任何原因如PD、

29、免疫相关不良反应或临床试验完成既定疗程等终止治疗后重新接受免疫治疗的用药模式侬匣。目前多数研究证实，因临床决定（如完成既定疗程）而中止首次免疫治疗的晚期NSCLC患者再挑战时仍能给患者带来疾病缓解以及PFS和OS的获益，而因免疫相关不良反应（immune-relatedadverseevents,irAE）中断免疫治疗的患者重新接受免疫治疗并不会带来比停药更多的生存获益，并且需要严密检测irAE的复发阻双。本共识聚焦于晚期NSCLC一线免疫耐药，因此主要讨论PD后的免疫再挑战。对于免疫治疗继发性耐药患者，PD后继续应用免疫治疗能否给患者带来生存获益一直是广受关注的热点问题，目前也有一些研究探讨

30、了免疫治疗继发性耐药后继续应用免疫的疗效。Xu等因于2021年发表的一项回顾性研究纳入208例经免疫治疗至少稳定疾病3个月以上（至少两个周期）后出现PD的IV期NSCLC患者，患者在PD后，接受不同治疗方案，包括继续使用免疫、局部治疗、抗血管治疗以及不同治疗的组合等，结果显示继续使用免疫治疗的患者mOS明显长于暂停免疫治疗的患者（26.3比18.5个月）。L免疫再挑战联合化疗：2021年美国临床肿瘤学会（AnIeriCanSocietyofClinicalOncology,ASCO）会议上公布的BTCRC-LUNl5-029研究入组了35例既往接受PD-VPD-Ll抑制剂治疗获益（PFS3个月

31、的患者，在PD后给予帕博利珠单抗联合后线化疗吉西他滨1000mg/m：第1天（dl）、d8或多西他赛6075mg/m2dl或+培美曲塞500mg/m2dl（仅非鳞状细胞癌）治疗，主要研究终点11PFS为5.2个月（REClSTL1标准）,mOS26.8个月，23.5%的患者疗效评估为PR,53%的患者为SD,与单独化疗的历史对照相比,在免疫治疗临床获益后进展的晚期NSCLC患者给予帕博利珠单抗联合后线化疗与PFS延长相关mo2 .免疫再挑战联合抗血管生成治疗：LUNG-MAPS1800A研究是针对IV期或复发性、既往接受过免疫治疗NSCLC患者的随机II期研究,入组了经含钳双药联合/序贯PD

32、1/PD-Ll治疗至少84d后出现PD的晚期NSCLC患者，随机1：1入组，分别给予帕博利珠单抗+雷莫西尤单抗或者研究者选择的标准化疗方案多西他赛+雷莫西尤单抗/多西他赛/吉西他滨/培美曲塞(非鳞癌),两组患者HiOS分别为14.5和11.6个月，与标准治疗方案对比，帕博利珠单抗+雷莫西尤单抗组合显著改善了既往接受过化疗和免疫治疗的晚期NSCLC患者生存时间却。另外一项多中心、开放标签、单臂、IB/II期临床试验(AlO-TRK-Ol17)中，对晚期或转移性非鳞状NSCLC患者在以钳类为基础的化疗联用或不联用已获批的免疫检查点抑制剂一线或二线治疗失败后的患者，使用纳武利尤单抗联合尼达尼布进行

33、治疗，主要终点是IB期的安全性和耐受性；第2阶段6个月和9个月的PFS。次要终点包括ORR、OS、DOR以及安全性，包括严重不良事件(seriousadverseevents,SAEs)和治疗中出现的不良事件(treatment-e11ergentadverseevents,TEAEs)o该研究入组了53例患者，结果显示ORR为11.3%,11PFS为2.5个月，血为12.5个月，TEAES发生率86.8%,其中3级以上TEAES发生率35.8%,初步结果证实了纳武利尤单抗联合尼达尼布联合治疗的可行性2OCOSMlC-021是一项在晚期实体瘤中评价卡博替尼+阿替利珠单抗的多中心IB期研究，该研

34、究队列7中卡博替尼+阿替利珠单抗在既往接受过免疫治疗的晚期NSCLC患者中ORR为19%,表现出令人鼓舞的临床疗效.。然而在多中心、随机、开放标签的III期CONTACT-01研究中，最终OS分析结果显示，在经PD-1/PD-Ll抑制剂和化疗治疗进展的晚期NSCLC患者中，阿替利珠单抗+卡博替尼组与多西他赛组的mOS（10.7比的5个月）差异无统计学意义（HR=O.88,95%CI:0.68L16,P=0.367）.。目前还有更多的免疫再挑战联合抗血管生成治疗免疫耐药的临床研究，如帕博利珠单抗联合仑伐替尼（LEAP-008研究）e-纳武利尤单抗联合司曲替尼（SAPPHlRE研究）皿等，随着这些

35、更大型临床研究数据的披露有望给免疫耐药患者带来更多的治疗选择。3 .免疫再挑战的时机：许多患者在一线免疫治疗进展后会接受穿插化疗、靶向治疗或放疗等，这些治疗发生在初次免疫治疗和再挑战之间，也被称为插层治疗。Giaj等同进行的一项真实世界研究，纳入10452例既往接受纳武利尤单抗治疗后中断并进行免疫再挑战的晚期NSCLC患者，再挑战免疫治疗药物为纳武利尤单抗/帕博利珠单抗，根据不同治疗模式将其中的再挑战患者分为恢复组（1127,免疫治疗进展后直接再次使用免疫治疗）和再挑战组（n=390,免疫治疗进展后穿插化疗，化疗进展后再次使用免疫治疗），结果显示再挑战组的患者mOS比恢复组的患者更长（18.1

36、比14.8个月）。Gobbini等配进行的一项法国多中心回顾性研究，纳入144例接受免疫再挑战治疗的晚期NSCLC患者，结果同样显示两次免疫治疗之间接受穿插化疗的患者PFS更长（5.8比3.0个月）。因此，免疫再挑战之前接受穿插化疗或许能够给患者带来更多获益。以上研究提示晚期NSCLC一线免疫耐药后免疫再挑战联合化疗或抗血管生成治疗可能仍能给患者带来生存获益，但是目前循证医学证据级别较低，仍需更多证据支持。推荐意见6：对于一线免疫治疗继发性耐药患者，目前关于免疫再挑战的临床研究证据不足，优先推荐行化疗等穿插治疗后再行考虑免疫再挑战。(推荐等级：11级)(四)免疫耐药后新型治疗方案的探索目前针对

37、NSCLC患者免疫耐药还有许多新的方案正在进行临床研究，包括不同免疫检查点抑制剂的联合、抗体偶联药物Cantibody-drugconjugate,ADC)、肿瘤疫苗、组蛋白去乙酰化酶抑制剂(Histonedeacetylaseinhibitors,HDACi)自体肿瘤浸润淋巴细胞(tumorinfiltratinglymphocytes,TIL)疗法、微生物移植疗法等。1.不同免疫检查点抑制剂的联合治疗：PD-VPD-Ll抑制剂与新的免疫检查点如CTLA-4、T细胞免疫球蛋白和11M结构域蛋白(TcellimmunoglobulinandITIMdomainprotein,TIGIT)、淋巴

38、细胞激活基因-3(lymphocyteactivationgene_3,LAG-3)、T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3(Tcellimmuneglobulinmucins-3,TIM-3)等抑制剂的联合或许是克服免疫耐药的一种选择。RECLAIM研究诬是一项前瞻性11期研究，计划纳入30例化疗和抗PD-I治疗后PD的PD-Ll低表达(1%49%)或阴性(1%)的晚期NSCLC患者，给予PDT抑制剂(纳武利尤单抗)+CTLA-4抑制剂(伊匹木单抗)+放疗进行治疗，结果在影像可评估的患者中取得33%的ORR,显示在PD-Ll低表达或阴性的免疫耐药患者中，PD-I抑制剂+CTLA-4抑制剂+放疗具有良好的

39、抗肿瘤活性。TlGIT是一种免疫调节性检查点受体，最常表达在效应T细胞、调节性T细胞和NK细胞上，通过阻断TlGlT,阻止其与CD112或CD155的结合，可以恢复抗肿瘤免疫。NiU等皿在一项I期临床研究中观察了TIGIT单抗Vibostolimab与帕博利珠单抗联合治疗免疫耐药晚期NSCLC患者的疗效与安全性，结果显示二者联合在免疫耐药NSCLC患者中的ORR为3%o2023年ASCO会议壁报展示的ARTEMIDE-01研究显示，PDT/TIGIT双抗RiIVegoStolnig(AZD2936)在免疫检查点抑制剂经治的晚期NSCLC患者中观察到初步疗效，然而ORR也仅3.9%三oLAG-3

40、主要表达于生理状态下活化的T、B细胞、NK细胞和树突状细胞(dendriticcells,DCs)上,对T细胞功能具有负性调节作用，在许多实体瘤的TILS上存在LAG-3过表达。迄今为止，已有超过20种抗LAG-3抗体用于肿瘤免疫治疗的临床试验。TACTbO02研究取是一项II期临床研究，观察了帕博利珠单抗联合eftiIagmodalpha(efti)二线治疗免疫耐药NSeLC患者的疗效，结果显示5.6%的患者确认缓解并持续10个月以上，25%患者达到长期(6个月以上)疾病控制，18个月的生存率为36.5%,并且联合用药耐受性良好，未见新的安全性信号，研究数据支持帕博利珠单抗+efti用于PD

41、VPD-Ll难治性患者的进一步临床研究。在癌症患者中，TIM-3在多数免疫细胞上过表达，包括CD8+T细胞、CD4+T细胞和NK细胞，其表达导致免疫细胞功能障碍、肿瘤免疫逃逸。体外和体内实验表明，TIM-3的阻断可以增强TME中TILs和NK细胞的细胞毒性以及Y干扰素(IFN-)释放。2019年ASeo-SITC会议展示的一项I期试验表明，抗TlM-3单抗LY3321367对NSCLe患者的疗效与既往抗PD-VPD-Ll疗效相关，前线PD-VPD-Ll抑制剂治疗有效的NSCLC患者使用LY3321367疗效更优，LY3321367与PD-Ll抑制剂联合治疗的患者，ORR和DCR分别为4%和4

42、2%。另外一项I期试验(NCT02791334)表明,TlM-3抑制剂(LY3321367)联合抗PD-Ll(LY3300054)治疗未损害两种治疗的安全性或耐受性，且结果提示，在未经PD-1/PD-L1抑制剂治疗的微卫星高度不稳定肿瘤患者中取得较高的缓解率(ORR=45%)皿o2.ADC药物、肿瘤疫苗等新型治疗手段：2022年ESMO会议上公布的Destiny-Lungi研究中探索的t-dxd是一种针对人表皮生长因子受体-2(HER2)的ADe药物，入组患者中65.9%前线接受免疫治疗,T-DXD在HER2过表达或突变患者中观察到初步疗效；靶向人滋养细胞表面抗原2(trophoblastce

43、llsurfaceantigen2,TR0P-2)的ADC药物戈沙妥珠单抗对比多西他赛目前正在免疫联合化疗进展的晚期NSCLC患者中开展III期临床研究.o首个在肺癌III期临床研究获得阳性结果的肿瘤疫苗0SE210L在二线治疗免疫耐药的HLA-A2+NSCLC,mOS为11.l个月，对比二线多西他赛或培美曲塞标准化疗方案的11OS7.5个月，显示出明显生存获益项，一项在晚期NSCLC患者中进行的I/IB期研究观察了帕博利珠单抗联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂伏立诺他的疗效，结果显示在6例初治患者和24例免疫经治患者中有4例达到PR(0RR=13%),显示出初步的抗肿瘤活性且耐受性良好回。而自体TI

44、L疗法化、微生物移植诬等疗法尽管目前临床研究结果多数尚不成熟，但是观察到了令人鼓舞的应用前景。综上所述，目前针对免疫治疗耐药后的晚期NSCLC,许多新型治疗方案如ADC药物或PD-I/PD-Ll抑制剂与其他免疫检查点抑制剂的联合治疗在前期研究中已显示出一定疗效，有望为克服免疫耐药带来新的选择，然而多数尚缺乏III期随机对照研究结果等高级别循证医学证据，还需要进行更多的临床研究进一步证实。推荐意见7：对于驱动基因阴性晚期NSCLC经一线免疫治疗耐药后，除二线标准化疗外，建议患者入组临床研究。(推荐等级：I级)第六部分：总结与展望免疫检查点抑制剂尤其是PD-1/PD-L1单抗给肺癌的治疗带来了划时

45、代的突破，对于驱动基因阴性的晚期NSeLC患者，目前一线免疫联合化疗或者免疫单药治疗已是标准治疗方案，免疫的长拖尾效应使更多患者可以长期生存。然而，对于一线经免疫治疗后PD的患者，如何优化后线治疗方案目前仍处于探索阶段，本共识专家组对相关的临床研究证据进行了系统梳理和深入讨论，并在多个问题上形成共识,希望为驱动基因阴性晚期NSCLC患者一线免疫治疗耐药后的临床诊疗提供引导。对于驱动基因阴性晚期NSCLC患者一线免疫耐药后的临床诊疗还有很多问题需要进一步探讨。第一，关于免疫治疗后的HPD现象，目前仍存在争论，并且对于HPD的评估标准目前尚缺乏统一的可操作的评估标准；第二，一线免疫治疗系统性进展后，化疗、化疗联合抗血管生成治疗、免疫再挑战联合化疗或抗血管生成治疗均有开展相关的临床研究，然而二线如何选择才是最佳的治疗方案，目前也缺乏成熟的大型HI期临床研究证据；第三，对于免疫治疗再挑战是否建议进行穿插治疗以及是否选择不同免疫药物如PDT/PD-Ll抑制剂的切换,这些问题还需要临床研究的探索为我们提供更多的证据，专家组将继续追踪新的研究结果以更新此共识，为驱动基因阴性晚期NSCLC一线免疫耐药后的治疗提供规范化的建议。本共识不具备强制性，不作为医疗事故鉴定和医学责任认定依据,仅供相关的医护人员参考。