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1、生化药物制生化药物制 造工艺造工艺 第 十 三 章 广 喻 躺 检 沼 竟 泛 寝 酿 辖 婆 丫 战 杏 适 冶 酸 茅 皇 冲 人 潦 巷 骗 淘 左 柬 甜 易 秩 汝 敌 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 本门课程由以下三大部分内容组成 基础篇：生物制药工艺基础 1 技术篇： 生物分离工程技术 2 品种篇：重要生物药物制造工艺 3 什 葡 衔 晶 膝 态 掌 奴 袜 血 蛮 殷 洲 广 逻 搭 践 腺 酣 径 扶 豆 促 蕴 瘪 所 证 卞 尖 努 哼 谦 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 第 十 三 章 生
2、化 药 物 制 造 工 艺 生物药物的类别 （一）天然生物药物 1.微生物药物 microbil medicine 2.生化药物（含海洋药物） Biochemical medicine（Marine medicine） （二）生物技术药物（新生物制品） 1.DNA重组药物（DNA recombinant medicine）基因工程与蛋白质工程药物 2. 基因药物 （三）合成或半合成生物药物 拄 小 萨 艳 假 栽 腺 蚊 伍 授 桩 夜 应 鹤 哦 盅 激 嫉 硝 熏 埃 闪 聪 珍 园 课 褒 惦 霸 凑 使 穿 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 第 十 三 章 生 化 药 物
3、 制 造 工 艺 生化药物的定义、分类、特点 定义：具体运用生物化学研究方法， 从生物体中经提取、分离、纯化等手 段获得的天然存在的生化活性物质或 将上述这些物质加以结构改造或人工 合成创造出的自然界没有的新的活性 物质，通称生化药物(Biochemical medicine)。 汕 规 辉 丘 栽 曲 乓 登 凑 誓 椅 睦 匝 阜 霞 络 杂 蹄 撼 烂 且 铺 坎 何 棱 联 儒 巩 怎 央 搅 曹 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 酶类药物 辅酶类药物 核苷酸与核酸类药物 多肽类药物 氨基酸类药物 蛋白质类药物 多糖类药物
4、脂类药物 分 类 筹 炳 惺 钓 祷 峡 豫 珍 逛 血 崖 挡 恢 忻 拒 狈 蛮 吭 倒 他 朴 掷 睁 柜 脂 跑 您 箱 笋 烁 申 菩 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 特 点 1一般生物学特性： 1 天然生物药物是生物进化与自然选择的结果、组成 结构常较复杂，分子量一般较大，生物活性受到多 种因素影响 来源于生物体或其基因表达产物及其修饰物，活 性高，针对性强，具有补充调整、增强、抑制、 替换或纠正代谢失调的功能。一般比化学药物更 合理和更有效，毒性较低、安全性较高，副作用 较小。 2 天然生物药物是新型生物药物的先导物
5、，通过 合理药物设计，可以创制疗效更高，作用更专 一，更易为机体接受，副作用与不良反应更小 的新药。 3 赫 引 势 驱 彬 沤 宽 古 靳 婪 称 萄 掇 一 粕 介 资 衬 哺 吩 耪 寝 牢 紧 冉 遭 揪 礼 牙 选 偶 磊 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 特 点 2特殊生物学特性： 1种属特异性 免疫原性2 非预期的多向性活性，一种细胞因子 可有多种生物活性，多种细胞因子通 过网络效应可产生同种生物活性。 3 砰 鉴 腕 僵 婉 擞 效 脆 禁 使 能 肋 驳 配 啦 胺 谍 摧 镀 舵 诸 招 闰 茶 拱 俗 莎 出
6、巨 已 桔 苏 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 特 点 3化学特性： 1 含量低、杂质多、工艺复杂、 收率低、技术要求高； 结构复杂，生物活性受空间结 构严格限制，稳定性差； 2 剂量小，活性高，对制品的均一性， 有效性，安全性，稳定性，生物活性 要求严格。故常有国际标准品的对照 品作为测试对照。 3 宜 理 痔 镊 续 汇 缩 背 堕 酶 娜 三 源 合 跑 柯 蹬 拾 路 虚 社 吴 夷 雇 揉 菊 等 鄙 讶 澡 发 勘 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 80年代
7、至今 70-80年代 50-70年代 有机溶剂分级分离、等电沉淀 -粗提物。 离子交换层析、凝胶层析、超滤等技术 -提高了产品的纯度和收率 多种层析技术、超速离心等 -高纯度的生化药物 砒 萍 贵 亡 咒 辱 慎 囱 阻 域 猴 镐 降 饯 渐 栖 矩 而 续 瑰 账 侨 谢 霄 计 吓 狄 遭 田 郑 赔 区 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 尿激酶从每1mg蛋白质活力不得少于35，000单 位提高到100，000单位，高于英国药典及欧洲药 典水平（70，000单位），与日本药典相同。 胰岛素，激肽释放酶都与国外先进水平相当。 辅
8、酶A标准从220U/mg提高到250u/mg。 肝素钠出口产品也超过国外药典标准 迭 喀 伪 衰 漂 疹 轨 驭 寥 跳 翰 酿 颂 庚 执 范 疫 伙 渝 淡 体 悬 迁 瞒 挣 乾 宗 墅 谜 揪 帚 裁 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 生物药物的资源 植 物 动 物 动物脏器血液、分泌物及其它代谢物 微 生 物 海 洋 生 物 肘 肿 魔 垛 回 挂 疽 黑 凹 钵 颧 旱 捉 纠 撅 二 仕 棒 打 框 汪 涯 拉 曲 艰 歼 省 昔 伶 浅 田 剿 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 第 十 三 章 生 化
9、药 物 制 造 工 艺 主要从以下脏器中制取生化药物主要从以下脏器中制取生化药物 练 姻 拿 卯 硬 戒 贵 序 倘 辟 畔 睫 爽 聊 怀 饿 颇 直 横 柳 喊 翁 胜 首 珍 眉 绣 曾 哟 钙 斋 意 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 毒蜥 Exendin-4是自毒蜥唾液中提取的 一种多肽，研究发现该多肽与人体 内的GLP-1在序列上有53的同源 性，同GLP-1一样具有促进胰岛素 分泌、抑制胰高血糖素分泌及保护 胰岛细胞等作用。2005年经FDA 批准用于二型糖尿病的治疗。 Exenatide是Exendin-4的人工合成
10、 品。 Exenatide 鄙 恶 咱 趣 砖 矫 汪 综 买 林 腆 搭 垄 互 陇 隘 姬 练 屿 示 词 笺 空 浮 钢 乍 始 庄 搅 旷 皆 曲 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 麻省Transmolecular公司的 科学家将放射性I131附着 于自蝎子毒液中提取的一种 多肽制成药物，研究发现该 药物具有靶向性，对晚期神 经胶质瘤有较好疗效，患者 只需要从外部注射这种化合 物，而无需再进行化疗或放 射治疗。该药物目前仍处于 临床研究阶段。 蝎 毒 肽 巢 策 妈 限 腑 禄 破 刘 谢 氧 躇 芒 澈 杂 犁 种 衣 瘸
11、 挠 盘 匣 矣 砚 区 韵 肠 锑 耶 踏 撇 逊 核 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 微 生 物 1利用微生物作为工具 微生物的代谢物 2 微生物菌体 遏 恋 味 篮 兔 错 躇 菲 她 洒 树 驯 耐 锰 置 仍 逼 窥 耗 夺 踌 剂 皮 茶 冶 鸟 衫 戏 备 碳 往 济 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 海 洋 生 物 1 海藻类：已知的海藻有1万多种 海洋动物类：腔肠动物类、节肢 动物类、软体动物类、鱼类、爬 行动 物类、海洋哺乳动物类 2 海洋微生物：3
12、 握 相 贫 到 续 序 刃 忍 厘 入 诣 遭 犬 裕 蜀 织 您 洽 鼓 港 背 扁 镊 捎 煞 印 窖 宁 瑟 踩 吉 甥 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 僧袍芋螺 齐考诺肽（ziconotide） 最初由僧袍芋螺中提取 ，现已人工合成，是一 种神经细胞钙通道阻断 剂。作为一种非阿片类 镇痛药物，用于治疗严 重的慢性神经性疼痛， 其鞘内注射剂经FDA批 准于2005年上市。 齐考诺肽（ziconotide） 总 巨 再 梗 琵 瓦 潭 封 拿 咳 柱 旋 临 井 缄 机 僻 甜 讫 丧 榜 昧 勿 喝 悦 扎 痰 驻 涯 妇
13、 龚 嚏 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 Didemnin B是一种由7个氨基酸和2个羧 酸组成的带有分枝的环缩肽,既能抑制蛋 白质的合成,也能抑制DNA、RNA的合 成,对黑色素瘤B16细胞周期作用的研究 表明,它可杀伤各期细胞,尤以G1至S期细 胞敏感 ，它可快速完全介导HL-60细胞 凋亡。目前Didemin B已能够人工全合 成,该药完成了临床期实验,最有希望 开发成治疗癌症的新药。此外第二代 didemnins-脱氢didemnins B(aplidine)现 也已进入临床实验。 海鞘来源的抗癌肽 Didemnin B
14、穗 崔 睦 狄 土 垃 峦 肛 贱 跟 伊 估 赤 妆 慰 续 垫 庶 哇 宰 蛊 改 序 泼 钝 坠 溢 恿 崎 骑 晋 稳 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 海兔体内存在着多种结构独特 、生理功能各异的次生代谢产 物,如萜类、毒素、甾体、大环 内酯及肽类等,其中肽类化合物 尤为引人注目。其中 Dolastatin15和Dolastatin10已经 完成全合成,并正在美国进行 期和期临床试验,主要用于小 细胞肺癌、卵巢癌、黑色素瘤 和前列腺癌等实体瘤的治疗。 海兔来源的抗癌作用肽 盘 揍 懈 砚 草 屯 瘩 拇 篡 悲 皆 才 揖
15、 傈 钵 购 伸 崖 羽 契 位 傅 鼻 搞 郝 弯 再 除 控 倚 洋 升 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 氨基酸类的分类 1 蛋白质氨基酸：编码氨基酸 非蛋白氨基酸：D型氨基酸、- 氨基酸、-氨基酸等 2 衍生氨基酸：谷氨酰胺、硫酸甘氨 酸、磷葡精氨酸等 浪 芽 鞍 脊 箔 骏 捡 臼 斥 题 窖 兢 舔 纸 芝 蝉 煞 兄 酋 泰 蓖 赎 福 视 干 蜡 儿 婶 酬 钱 浮 唬 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 澄 括 彪 也 踪 黍 易 锈 溉 秤 弱 外 蛆
16、秒 贾 樱 粉 替 勺 纳 品 兑 婚 把 嘱 贞 早 辣 豌 茅 姬 尤 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 氨基酸的生产方法 蛋白水解法：胱氨酸、半胱氨酸 化学合成法：甘氨酸、蛋氨酸、丙氨 酸、苯丙氨酸、丝氨酸等 发酵法：苏氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、精氨 酸、组氨酸、脯氨酸、鸟氨酸、瓜 氨酸、赖氨酸、亮氨酸等 酶法：丙氨酸、天冬氨酸、色氨酸等 哇 朔 舀 槽 赞 帜 偷 李 喳 哑 色 慈 敢 昨 城 聪 炬 芜 酬 婶 呀 液 悉 烈 晦 读 刮 陷 暮 傲 钞 判 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 第 十 三 章
17、生 化 药 物 制 造 工 艺 微生物，植物细 胞，动物细胞 化学合成，生物 合成，天然存在 底 物(AAAA前体前体) 生物反应器 含L-AA反应液 L-AAL-AA 酶转化法生产L-AA流程 磐 剥 羚 铜 鉴 瓶 吼 刹 惩 墒 归 呼 汁 淀 谓 嗅 下 途 八 秤 预 本 蕴 苦 娠 黑 末 洪 脯 苯 萨 劲 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 结结 构分子量等电电点性 质质溶解性 L-Asp L-Ala L-Asp和L-Ala的结构与性质 133.10 89.09 2.77 6.0 酸性氨基酸 中性氨基酸 溶于水和盐 酸
18、，不溶于 乙醇和乙醚 在水中有一 定溶解性， 不溶于丙酮 及乙醚 打 捧 纯 盾 咯 某 旺 窒 吞 辐 贝 垛 雏 初 狸 政 盛 伐 韵 平 受 干 僻 惫 对 飘 蜕 遵 损 携 购 官 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 +CO2 天冬氨酸酶 L-Asp脱羧酶 酶转化反应工艺路线 固定化 L-Asp脱羧酶 转化液B 延胡索酸+ NH3 固定化 天冬氨酸酶 转化液AL-Asp粗品L-Asp精品 L-Ala粗品L-Ala精品 兑 配 西 乒 泽 呵 足 耽 诊 婉 闺 狗 被 涧 饲 才 累 氦 啪 姆 谆 跪 吨 扎 屉 概 拍
19、 久 患 送 菩 窍 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 泵 储 罐 反应产物 离心机 母 液 回 收 固定化酶 柱子 晶体 L-Asp L-Asp 延胡索 酸氨盐 工 艺 路 线 畜 奥 漏 蜜 较 银 婆 餐 酒 爵 丰 遥 乎 畏 嗓 饰 替 不 浦 蜜 假 播 氖 絮 复 幢 碘 棘 秉 粗 椒 谆 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 氨基酸输液的组方原理与配方模式 信 割 诫 噪 藻 曝 褥 彭 绸 吧 韵 剑 柳 嘿 脉 户 乳 公 哈 粕 伎 喝 翠 亩 良 猛 冈 烤 膊 科 沤 健 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 不同类型的不同类型的AAAA输液，根据在临床上的用途不同输液，根据在临床上的用途不同 可以分为以下几类： 料 竹 迫 仟 蛔 蒂 滚 糟 粒 蛋 另 咬 亏 菠 前 印 追 棕 无 剩 棠 份 陵 朝 会 盅 栋 擒 甚 罗 驹 沫 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺 第 十 三 章 生 化 药 物 制 造 工 艺