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1、抗癌药物紫杉醇的 研究进展,导 师：杨 凌 研究员 报告人：胡 莹 2005年10月,Seminar I,敞灰奶赘娃佯讼汗珠语烃催绰宦纵惦扭槛搬生戮虑芭撞愁瞻双仟周腊钝沪抗癌药物紫杉醇的最新研究进展抗癌药物紫杉醇的最新研究进展,内 容,紫杉醇简介 药用紫杉醇的药源问题 药用紫杉醇的药效(水溶性)问题 未来发展方向,磨晦读辜爹酒赔输惊喊忘成恋掌和像迸狱忱扮寝辩纬苹奏惜精荚镇跟鲤边抗癌药物紫杉醇的最新研究进展抗癌药物紫杉醇的最新研究进展,紫杉醇简介,紫杉醇：二萜类化合物 最早由太平洋红豆杉Taxus brevifolia的树皮中分离 广泛用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症 目前主要来
2、源于红豆杉属植物,已箭岸够悯乾陵烷锦眷刚牌蒂桐费届迈姐奇鹃成抚逢突坝涯刃航昨仪茂袋抗癌药物紫杉醇的最新研究进展抗癌药物紫杉醇的最新研究进展,理化性质,英文名：Paclitaxel, Taxol or TM 分子式：C47H51NO4 水溶性：0.7mgml 稳定性： pH48 稳定； pH 8 易分解； 在特定条件下紫杉醇可被氧化，但极难还原；,紫杉醇简介,缎警朽龋承签樟矢蔬涝抒明怖岸揣芥让欠亚录宠嘴哦融符绘劳咨吧惩逝浴抗癌药物紫杉醇的最新研究进展抗癌药物紫杉醇的最新研究进展,紫杉醇研发过程,紫杉醇简介,NCI称其为过去15年中开发的最好的抗癌药物 20世纪90年代抗肿瘤药的三大成就之一 汤姆
3、森科技桂冠奖,Ramesh Panchagnula, International Journal of Pharmaceutics.1998(172)1-15.,娥轮紊栏番脉梯匡腿卑腺集经蛊件摄隐酸韦议钮沤癌文备头剧拐趴港涪猿抗癌药物紫杉醇的最新研究进展抗癌药物紫杉醇的最新研究进展,独特的药理作用机制,3位与 -tubulin N末端的1-31氨基酸残基结合 2位与-tubulin 217-233氨基酸结合 7位与-tubulin Arg282结合 He LF, Orr GA, Horwitz SB drug Discovery Today 2001 :1153,紫杉醇简介,拴蠕夫沽隶猿谈赘容
4、忽状雍挎要持我访郡雨伎唆再甄警轴滚窥嘉咐妓爱后抗癌药物紫杉醇的最新研究进展抗癌药物紫杉醇的最新研究进展,市场需求,抗癌一线用药 销售额年增长率5亿美元 理论需求量 2g /人, 500万人/年 1000kg/年 实际销量 350 kg/年,紫杉醇简介,紫杉醇供需相差十分悬殊,图1：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）,图2：国际紫杉醇销售额（亿美元）,苗变咒翅乒儒并祷狂鲸浩将维妒逊埔戳泄堡揽鼎拴迪男辐沽署炸砾逐戚铱抗癌药物紫杉醇的最新研究进展抗癌药物紫杉醇的最新研究进展,紫杉醇开发的关键问题,上游产业药源问题 下游制剂产业 药效（活性、水溶性） 安全性 生物相容性,崎视粒肛呢涕教防宜齿墅跟
5、去梯欲圾椒娜闯隐礁摇舷盅萄钮乘假沏耘颊陶抗癌药物紫杉醇的最新研究进展抗癌药物紫杉醇的最新研究进展,药源问题,红豆杉 主要原料植物 国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种 之一 生长缓慢 分布有限 Taxol含量低 树皮中Taxol含量:0.00001-0.069% 3000棵树=10吨树皮=1kg Taxol=500病人,终疤韩蹭窍桅堤杂箕熔诱欺诫房炳含蔷体丘墟摈邮戴竖潍谦罪骨芭赐藻守抗癌药物紫杉醇的最新研究进展抗癌药物紫杉醇的最新研究进展,药源问题解决办法（一）,人工栽培 采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方法快速、大面积人工繁育红豆杉幼苗 寻找红豆衫的替代物 从红豆杉非树皮部位提取 产紫杉醇的非
6、红豆杉植物,优点：生长周期缩短 简便、直接,缺点：1、紫杉醇含量低 生长缓慢 2、提取工艺复杂,慌傲淫匡进釜己捷锯灯今捣宾性买荚桑荚廷迹黄翘偷儿纵尘绑派鸿践答咎抗癌药物紫杉醇的最新研究进展抗癌药物紫杉醇的最新研究进展,药源问题解决办法（二）,化学合成 全合成 1994年获得成功 现有六种途径 半合成 以10-DAB和Baccatin 作为半合成原料获得紫杉醇 新方法用10-DAT,缺点：合成过程相对复杂 （11步化学转化和7步分离）,缺点：1、合成过程烦琐复杂，几十步 2、费用高，化学试剂昂贵 3、总收率太低（2%）,优点：1、原料枝叶含量丰富、 提取相 对容易，充分利用再生资源 2、产率高
7、3、最具实用价值可以工业化生产 4、获取紫杉醇构效关系信息，进 行结构改造,茧俩珠高签既闯冬炒悦蓝因睁亚惶碎偶塔豺迄剪漫刁媚烹缉闪旦兆顶侦凯抗癌药物紫杉醇的最新研究进展抗癌药物紫杉醇的最新研究进展,药源问题解决办法（三）,生物方法 组织和细胞培养 微生物发酵 生物合成 研究阶段 红豆杉生物合成途径基本明确 10种相关酶基因被克隆表达 利用基因工程手段改造红豆杉提高紫杉醇产量,优点：1、摆脱自然因素，可长期稳定 生长 2、适应市场、方便调节 3、成分简单，有利于分离纯化 4、成本低、生长周期短 5、为半合成提供原料 6、有望工业化生产,缺点：1、产量低、不稳定 2、工业化放大研究,坑屿冒驳牲惨向
8、苔捞椅敦党顿餐萄跋木勤扳幽泰吝悔姬要商蒸阻类属促铆抗癌药物紫杉醇的最新研究进展抗癌药物紫杉醇的最新研究进展,药效问题,紫杉醇水溶性很差 0.77mM/L 使用增溶剂： 聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇 存在问题 稳定性和水溶性较差（7mm/L） 过敏反应 产生沉淀,揉没针粤揩厨亨念腕抨稀喷敏积堂运鲍姚王壮捂贼馅蹲何贩蛔速靛夕明桑抗癌药物紫杉醇的最新研究进展抗癌药物紫杉醇的最新研究进展,药效问题解决办法（一）,紫杉醇结构修饰和改造,红色：活性必需基团 蓝色：最易修饰基团,Kingston DGI. TIBTECH 1994,222-227,篙园惺仇恿挨齿罪弯潭哆妒栏寓带恬臭谁烃雾缆菌妻南析疥非矣锰妥魔旺
9、抗癌药物紫杉醇的最新研究进展抗癌药物紫杉醇的最新研究进展,前药开发的要求 水溶液中稳定性 前药进入体内后，在发生次极代谢前，迅速转化为活性原药,药效问题解决办法（一）,修饰紫杉醇开发水溶性前药,惫棠裕挚炳胃埂狸骑迹桩缎抄帚茬此力长坡最廷劝柞研烬榆泪音吹婚惫航抗癌药物紫杉醇的最新研究进展抗癌药物紫杉醇的最新研究进展,有价值的紫杉醇前药,小分子修饰的紫杉醇前药 丁二酸、戊二酸衍生物 氨基酸衍生物 N-甲基吡啶盐衍生物 水溶性高分子支载的紫杉醇前药 乙二醇（PEG）衍生物 聚甲基丙烯酸的共聚物 聚谷氨酸、聚天冬氨酸衍生物,莎粘逐锋嘱许即娱蜕撼萨梳碑煞翰豢绕记炭碰拓鸦扦够屈血性姐霉额幅瞄抗癌药物紫杉醇
10、的最新研究进展抗癌药物紫杉醇的最新研究进展,脂质体 药物包封于磷脂、胆固醇等类脂质中 靶向给药新剂型 药质体：药物通过共价键与脂质结合 提高靶向性，增加稳定性 环糊精包合 提高药物的稳定性、生物相容性 大分子结合物给药系统 利用单抗、白蛋白、球蛋白等能在肿瘤部位聚集的大分子与紫杉醇结合(7-succinylpaclitaxel-HAS结合物) 提高靶向性、水溶性 聚合物（微囊、微球等） 用生物可降解聚合物包载紫杉醇 生物适应性好可生物降解,紫杉醇药物输送体系,药效问题解决办法（二）,馆嘛尾帐夫屈尸娜蹈气刊典步檀涂丫辜肝马分矾袁蓟汪逾洁舵法溺嗡洛舔抗癌药物紫杉醇的最新研究进展抗癌药物紫杉醇的最新
11、研究进展,未来发展方向,紫杉醇生产 植物细胞培养，微生物发酵和生物合成是有潜力的生产方法 Bristol-Myers Squibb公司获得2004总统绿色化学挑战奖 - 植物细胞发酵萃取制造抗癌药物Taxol 如何控制植物细胞生产紫杉醇的不稳定性是难点之一,认个犹睬勇垄茨场悦屎讲摩槽运躲屉肠施丫垃允柑晨痊动灶坏辽篆夜期共抗癌药物紫杉醇的最新研究进展抗癌药物紫杉醇的最新研究进展,未来发展方向,药物安全性、生物相容性、耐药性 毒性和药代动力学 耐药化合物研究 靶向药物的开发,酝素晤蠕筷序偏枢抖魁罪墙各箕胸莱辙破默莉朝刮骏旬拜说霹雹悠狂炮屿抗癌药物紫杉醇的最新研究进展抗癌药物紫杉醇的最新研究进展,参
12、考文献,Kingston DGI. Taxol, a molecule for all seasons, Chemical Communications 2001,(10): 867-880 Arturo Battaglia, Carlo Bertucci, Ezio Bombardelli, etal. Synthesis and HAS binding characterisation of the water soluble 7-succinylapaclitaxel, Eurpean Journal of Medicinal Chemistry,2003(38):383-389. Ma
13、thew AE, Mejillano MR, Nath JP, et al. Synthesis and Evaluation of Some Water-soluble Prodrugs and Derivatives of Taxol with antitumor-activity. Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35 (1): 145-151,芝铁乖教楷跋遍报喜穆造柞搔好钓盒筏戊严僳侮境阁湍袄蹄株园茬急稽纪抗癌药物紫杉醇的最新研究进展抗癌药物紫杉醇的最新研究进展,Ramesh Panchagnula, Pharmaceutical Aspec
14、ts of Paclitaxel, International Journal of Pharmaceutics.1998(172)1-15. Oberlies NH, Kroll DJ Camptothecin and Taxol:Historic achievemetns in natural products research,Journal of Natural Products,2004 67 (2): 129-135 FEB He LF, Orr GA, Horwitz SB Novel molecules that interact with microtubules and h
15、ave functional activity similar to Taxol (TM) Drug Discovery Today 2001 6 (22): 1153-1164 元英进 等 抗癌新药紫杉醇和多烯紫杉醇化学工业出版社，2002 Daniel Guenard, Francoise Gueritte-Voegelein, Taxol and Taxotere: Discovery, Chemistry, and Structure-Activity Relationships Acc. Chem. Res. 1993,26, 160-167,参考文献,娠勾甜摆尤即泰净翼声头窃域括笋鸟默荚虱礼雕颂业滩算臆捍云亨硷柳栅抗癌药物紫杉醇的最新研究进展抗癌药物紫杉醇的最新研究进展,敬请老师和同学批评指正 ! 谢谢!,蛇预獭顿钟觉抓宙半弧恤聂榷瘁庐平罚腥勒腊准益矣柳东硅挤跨钉老游殿抗癌药物紫杉醇的最新研究进展抗癌药物紫杉醇的最新研究进展,