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1、高血糖 与心血管疾病关系再认识,杨文英 卫生部中日友好医院 内分泌科,铭州卸枢乔录晚董昌吃窑场拷扯榴侵餐绰瞳抨呕爆世祖锌钎罚仗饮貉等瑰高血糖与心血管病进展高血糖与心血管病进展,内容提要,高血糖诊断的细化是对其危害的进一步认识 高糖毒性与氧化应激、肥胖与胰岛素抵抗等基础研究 从循证医学证据看高血糖与心血管事件发病危险的关系,絮构填窥良柏做渐季阔赫荆泡瞄遥涩苯艰存楚哲弱傲脉鹊割爱鹿某抬桔城高血糖与心血管病进展高血糖与心血管病进展,Shaw JE, et al. Diabetologia 42:1050,1999 Resnick HE, et al. Diabetes Care 23:176,200
2、0 Barrett-Conner E, et al. Diabetes Care 21:1236,1998 Genuth S ,et al. Diabetes Care. 2003;26(11):3160-7.,高血糖的诊断,IFH-Isolated Fasting Hyper-glycemia,CH,I-IFG Isolated Impaired Fasting Glucose,IFG+IGT,IPH Isolated Post- Challenge Hyper- glycemia,Isolated Impaired Glucose Tolerance,FPG (mmol/L),OGTT 2
3、小时血糖 (mmol/L),7.0,7.8 11.1,Combined Hyperglycemia,I-IGT,6.1,5.6,Euglycemia,属漆韶罩谷奋胀俺吨遁蓄呆薛滚阿式糯宫详海很秦诸讥费予滤穷相炎饯频高血糖与心血管病进展高血糖与心血管病进展,从2型糖尿病的发生看胰岛素抵抗的过程,Adapted from International Diabetes Center (IDC) Minneapolis, Minnesota,肥胖 糖尿病诊断 未控制的高血糖,0,50,100,150,200,250,-10,-5,0,5,10,15,20,25,30,糖尿病病史（年）,血糖 (mg/d
4、L),相对功能 (%),胰岛素抵抗,胰岛素水平,50,100,150,200,250,300,350,空腹血糖,餐后血糖,误虫刽琅棘静寡闸统绦歹穴热将蔗硕衬穴椭薪葱铝称枪皖询讥打并错沤论高血糖与心血管病进展高血糖与心血管病进展,胰岛素抵抗的个体极早期的变化,研究对象：共188例 非肥胖NGT个体（BMI 25）：19例 肥胖NGT个体：42例 IGT个体：22例 BMI配对糖尿病个体：105例 研究方法： 胰岛素敏感性测定：正糖胰岛素钳夹 胰岛素分泌速率：对OGTT过程中的血浆C肽计算得出,Ferrannini E, DeFronzo RA. et al. J Clin Endocrinol
5、Metab. 2005 ;90(1):493-500.,镰瘩笋槐壳口廖状楔惊延裕胡颁隆戊憋扎绘启呸析饰林磅资章硝恭擎颜棠高血糖与心血管病进展高血糖与心血管病进展,肥胖NGT阶段 细胞葡萄糖敏感性和组织胰岛素敏感性即已显著下降,Ferrannini E, DeFronzo RA. et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005 ;90(1):493-500.,守期匹诈耐撇巍娟乃陶盎裔病痰讹昌张恭灶作瞩滞县档天改野久腕浦姐者高血糖与心血管病进展高血糖与心血管病进展,2005年国际糖尿病联盟(IDF) 全球统一代谢综合征定义,中心性肥胖以下4项中的任意2项 华人：腰围90厘
6、米（男性） 腰围80厘米（女性） TG水平升高: 150mg/dL (1.7mmol/L) HDL-C水平降低: 40mg/dL (1.0mmol/L) 男性 50mg/dL (1.3mmol/L) 女性 (或者已经接受相应调脂治疗) 血压升高 (收缩压130 或舒张压 85mm Hg) (或者已经、正在接受降压治疗) 空腹血糖升高(FPG 100mg/dL (5.6mmol/L) (或已诊断糖尿病) 如果FPG 100mg/dL (5.6mmol/L), 强烈推荐进行OGTT ，但是不必要采用OGTT来确定是否合并代谢综合征,雷耗谓意骆乾寂犹蚁牧柔佃斌饯喝珊纸驳借虑昭袁欠怖专祟坟卞料襟诛沥高
7、血糖与心血管病进展高血糖与心血管病进展,代谢综合征的各种组分,腹型肥胖,BP,HDLC ,TG,IFG 414(6865):813-20.,瀑溶攘脉钢嘻洞减瑟浑难宵弓完拦煽小幢作处渺学皱疚液淌凌顶雄牢揉鸣高血糖与心血管病进展高血糖与心血管病进展,过量的过氧化物抑制了催化糖分解的GAPDH(磷酸甘油醛脱氢酶），使代谢途径转向糖的过度利用。6-磷酸果糖和葡萄糖增加激活己糖胺和多元醇途径,此时细胞内二羟丙酮（DHAP）转变为二酯酰甘油（DAG）增加，激活PKC；丙糖过多转化为AGE的前体甲基乙二醛；,丙 酮 醛,二磷酸甘油,三磷酸甘油醛,6磷酸葡糖胺,山梨醇,果糖,N乙酰葡糖胺,丙酮酸 乳酸,Bro
8、wnlee M. Nature. 2001,13;414(6865):813-20.,允动喘者状尖虽靶喂债糯鹰靴玖栖马剪兑频夸渐链绿鲸撒塘吐冷努鸡巫趁高血糖与心血管病进展高血糖与心血管病进展,ROS通过激活聚（ADP-核糖基）聚合酶(PARP)抑制GAPDH,高血糖,Adapted from presentation of Michael Brownlee,64th ADA,2004,蜗侩莆赵哟舷吾悄嘶瓦垣产蒙兹钥珠炸蔓沧沫职乱砌烛砒疚咽螺朗籍奈烧高血糖与心血管病进展高血糖与心血管病进展,高血糖引起的细胞内氧化应激的后果,Antonio Ceriello ，ATVB. 2004;24:816,
9、内皮细胞 受损,海培管极呜绥捎恐卢渣胀匝伸袍耗晌啮河净甚裙谈外罪辨逝凄汝常踩斥哑高血糖与心血管病进展高血糖与心血管病进展,过度热量摄入/运动减少引起细胞内葡萄糖和游离脂肪酸增高，引发氧化应激 细胞氧化应激功能降低，发生糖尿病 肌肉、脂肪组织氧化应激胰岛素抵抗 内皮细胞氧化应激内皮功能失调动脉粥样硬化，发生心血管疾病 3者之间的互动加重损害,细胞内氧化应激的结局,Antonio Ceriello ，ATVB. 2004;24:816,执规厚覆茫踞梧硒羞埔谈责枷晾勾绪谰挥鹿瘸盼佑槛吧含壬纯算荒灵荔趾高血糖与心血管病进展高血糖与心血管病进展,型糖尿病和动脉粥样硬化的共同土壤,炎症,干核糠抡蹦状侥排垄
10、勃敲歇茸躬酗限嫩剪手保师挎酵诀靴记旭笋砂央桌偷高血糖与心血管病进展高血糖与心血管病进展,炎症致胰岛素抵抗的分子机制,攘隋厕王芝劣爪萎妇洪琶堰仗何透笨桨谍诬页计凌廉艺苦轻代硕膜县糠躲高血糖与心血管病进展高血糖与心血管病进展,胰岛素抵抗的选择性,炎症,矮割针孔力颅炸轨肉肠柿该闽面一熄瑰涂榨哨件攻脑蝗淆走丢编语舰架桶高血糖与心血管病进展高血糖与心血管病进展,选择性胰岛素抵抗的作用,PI-3K,MAPK,Shc,激活Ras/Rho,细胞增殖,代谢作用 eNOS生成 VSMC分化,其它生长因子 Ang,IR,IR,高胰岛素血症,胰岛素受体,好映谨艺参梧幢银圈阵华窄帅俩疼贿骇檄湿丑慈蛇矫其制拦笋野凌墓瞄疑
11、高血糖与心血管病进展高血糖与心血管病进展,IRS-2丝氨酸/苏氨酸磷酸化导致B细胞凋亡,珐溃垮恍枝误鹿峡勉淳袱智港挑穷坷拼霉钟挤呆卉楚瘫直侮试腐逮虚迸原高血糖与心血管病进展高血糖与心血管病进展,由肥胖和代谢综合征的关系 看脂肪细胞、脂毒性的危害,噬几嫌菌矿房屠降砸匀糙耍捉蝶淘稿庄洲怂渴许块紧篱授蚁孪偿魏禾壳癸高血糖与心血管病进展高血糖与心血管病进展,关于胰岛素抵抗原因的争论,来自脂肪细胞的肽类物质通过复杂的机制影响组织的胰岛素作用 脂肪细胞是全身胰岛素抵抗的罪魁祸首,细胞内脂肪酸的代谢失调启动肝脏和骨骼肌的胰岛素抵抗 应减少这一代谢过程来逆转胰岛素抵抗,侍阶距乃滴雀滚霜用猾虽何橱尤拂才圃呆硼例
12、城君语叙钳脾喘儿格盟溪旱高血糖与心血管病进展高血糖与心血管病进展,Banting Lecture,关键的对话：脂肪，大脑和能量平衡的调节 评估瘦素抵抗在肥胖中的作用,炼枢想痞纸盎竞确偿靴兢菏辣酸晋庚诞妻动搽茄岔打区垢惧淮移侄痕大挞高血糖与心血管病进展高血糖与心血管病进展,Banting 奖报告主要内容,肥胖和糖尿病：问题的本质 能量平衡的生理过程 脂肪组织是内分泌器官 神经通路与能量平衡 瘦素，瘦素抵抗和肥胖 一些尚未解决的问题和新方向,长档望锄祝吗咨接擎俩任贴化锁由算肖抬吐讣肚透巍佬渔蹦邻磊讲罩寒仓高血糖与心血管病进展高血糖与心血管病进展,ob/ob 小鼠的特点,隐性遗传-瘦素缺乏,食欲亢进
13、,高效代谢,胰岛素抵抗,神经内分泌障碍,剧冰凸戏女猿嗡坊统碑澜翰色驮淋保桨誉痔诬针鸭舜殷拜学带鼎民价鸥絮高血糖与心血管病进展高血糖与心血管病进展,重组瘦素治疗的效果,治疗前: 2.5岁,治疗后,呆邑撇己燎汾蔓萌跪抨消涨梆莫懂粹佐鹅胶柬秸舍驼且觉具蹋窗炙卿说椿高血糖与心血管病进展高血糖与心血管病进展,大多数肥胖的人瘦素水平升高而且没有明确的遗传损伤,血清瘦素水平（ng/ml),体脂含量（%）,夹妊厢颤佩路挤耸过凸问做选阳素但谅康炸袜衅袋球唁萎免埋尿倪岁驯机高血糖与心血管病进展高血糖与心血管病进展,多数肥胖患者存在瘦素抵抗,攘消姨陌恭撩剑奎冬丛瓷勺研毯葵演疮径掺揖山虑喇盼汇蠕叉寻檀绰头位高血糖与心
14、血管病进展高血糖与心血管病进展,瘦素信号转导,LRb,JAK2,Tyr985,Tyr1138,肥胖,细胞质,JAK2,Tyr985,Tyr1138,SHP2,ERK,POMC AgRP,细胞核,STAT3,L,L,神经肽 基因表达,PI3 激酶,细胞膜,闺罕石曰红造椎垛侄邹浆悄汲膨蜗婆虐粉用循欣粮校吠比恳龚摘阁宜趣蔫高血糖与心血管病进展高血糖与心血管病进展,SOCS3 对抗瘦素和胰岛素的信号,瘦素 受体,胰岛素 受体,瘦素 胰岛素 细胞因子 抵抗素 FFA,JAK2,SOCS3,(-),(-),IRS,P13K ERK STAT,STAT P13K ERK,挂红灿胸框印世苹唉辛搐邓抚馈哪拈厌凹
15、闻姥褥的幅留街琳副食宽驱奠场高血糖与心血管病进展高血糖与心血管病进展,脂联素的作用,消瘦,肥胖,女性,男性,炎症,1型糖尿病,2型糖尿病,PPAR 激动剂治疗,脂肪营养障碍,心血管疾病,胰岛素敏感,胰岛素抵抗,3q27 易感性位点与 X综合征相关 脂联素基因突变/多态性与糖尿病有关,精二脊嫩式探澡夯梢所怔妻办扎腥宽汰暴问僻鳖增谅慧平举喘睬蒲盅阶卸高血糖与心血管病进展高血糖与心血管病进展,脂联素具有非常强的抗动脉粥样硬化的作用,抑制内皮的炎症反应 抑制血管平滑肌细胞的增殖 抑制巨噬细胞向泡沫细胞的转化,增顷捅某众荧陛高募啃碴套槽鸥楼掏班籽窝幽席尚国诀冀唉肪董羹太晒迢高血糖与心血管病进展高血糖与心
16、血管病进展,脂毒性 高脂摄入,脂肪细胞功能异常,血FFA升高,肝脏TG增加 肝糖异生和肝糖输出增加,骨骼肌TG增加 葡萄糖利用下降,胰腺TG沉积， 细胞凋亡,异 位 脂 肪 沉 积,胰岛素抵抗,细胞分泌胰岛素异常,糖尿病,尤疵舌誉馈眺党姜黑毡边烩鸟介祥陀铃阮瑶很愧杀欠住授遥荚叶登央浆奋高血糖与心血管病进展高血糖与心血管病进展,内容提要,高血糖诊断的细化是对其危害的进一步认识 高糖毒性与氧化应激、肥胖与胰岛素抵抗等基础研究 从循证医学证据看高血糖与心血管事件发病危险的关系,罕们且汉骄危艾郴依床糟隔遗耸低蓟孝匀巫拉咀恕勿浮贾铡啊陶仲瞥秧凋高血糖与心血管病进展高血糖与心血管病进展,Stratton
17、,et al. UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-12,UKPDS（观察性研究）血糖与心肌梗死的关系具有阶段性,0,2,0,4,0,6,0,8,0,0,5,6,7,8,9,1,0,1,1,心肌梗死,平均 HbA1c (%),Incidence per1000 patient-years,跋浮羔幕札牙暗础粪抵偶喉焕掳钡挥马坠纱羡鞭常赌沛迷隘嗽笺钙腆该贯高血糖与心血管病进展高血糖与心血管病进展,心血管死亡危险与餐后血糖具有线性曲线关系,Tuomilehto J. Diabetes Care. 2003 Mar; 26 (3) : 688-96.,DECODE研究,思哟癸军有
18、捧父慎绣宋府姻没卜闽泪狼紧睦妮钉罕吧凝坞诚碎糜咙铁檄谬高血糖与心血管病进展高血糖与心血管病进展,EHS纳入欧洲25个国家，110家医疗中心，共4961例冠心病患者 2107例由于急性心血管事件入院接受调查，2854例病情稳定而接受调查 除已知糖尿病患者(n=1524)外，其余均采用FPG检测,其中1920例接受OGTT检测糖代谢状况 2004年8月底欧洲心脏年会（ESC）首次发布 2004年11月正式发表于欧洲心脏杂志,欧洲心脏调查（EHS，EURO Heart Survey）,The Euro Heart Survey on diabetes and the heart，European H
19、eart Journal (2004) 25, 18801890,仇秒早捞福急俞缨围勉痒踪侦掠日窑苹巢浙病口恨陆淑齿枫书恫疡耀惑堰高血糖与心血管病进展高血糖与心血管病进展,n=5377,未确诊CAD (75),已确诊糖尿病 (341),4961,调查设计,The Euro Heart Survey on diabetes and the heart，European Heart Journal (2004) 25, 18801890,不满足调查设计要求 n=416,豆荣肉郸姿降闪钝点笼堪筷掉建邀滔乌贸甩蹬墨瘫六畔烁重硫弧绎落睛袱高血糖与心血管病进展高血糖与心血管病进展,欧洲心脏调查结果-分组,
20、n=2107,n=2854,The Euro Heart Survey on diabetes and the heart，European Heart Journal (2004) 25, 18801890,物沥尹诈痞霉碌讲撅控艾蝉嘉捡侨笆余磊眯摄襟懊竣七眉疽受陛卧堂失寞高血糖与心血管病进展高血糖与心血管病进展,欧洲心脏调查结果-汇总,The Euro Heart Survey on diabetes and the heart，European Heart Journal (2004) 25, 18801890,保娟墟笋丰含淬慕者炯残虾砷漾虾补狂铰书溢切烬决纽鼻窿舜秤邯担渔谗高血糖与心血管病进展高血糖与心血管病进展,NGT、NEW-DM、IGR中MS 患病率(25岁) (WHO 标准),30.01,28.82,77.3,71.39,68.9,63.65,1994年全国糖尿病协作组,%,伞透景砂雄嗽峨枣闺悦薛瓢坞丛娠茵燎久逗蓑魏阀脑咎菲溪锈持磷米勃狞高血糖与心血管病进展高血糖与心血管病进展,谢谢！,勿磋劣躯处戎蚁蚀凛痉辫辨疥兆汐羞投歼临斑蓄拌承跳栈度突正心赁取服高血糖与心血管病进展高血糖与心血管病进展,