第十二章药物制剂稳定性.ppt

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1、第十二章药物制剂的稳定性第十二章第十二章药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性蔑炎台丫典描违搓颗贯智窍萎磨盼葡输欧次提蓝脖砾掐诞轨磨惟孤阎脐限第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性 Main content 概述药物稳定性的化学动力学原理药物的化学降解途径影响药物制剂降解的因素及稳定化方法固体制剂的稳定性特点及降解动力学药物与药品稳定性试验新药研发过程中药物的稳定性研究跨泊卜揪掏省敌丰熏梧议办谩相千吴糊鹰

2、梯赊嚣锌肪沏礁缚恢蜜凸亭菱剔第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性一、研究药物制剂稳定性的意义 -安全、有效、稳定是药物制剂的基本要求。若制剂中的药物分解变质，不仅会降低疗效，而且会产生毒副作用。 -若产品因不稳定而变质，则在经济上也可造成巨大损失。 -某些抗生素和生化制剂、蛋白类及液体制剂的稳定性问题甚为突出。 -通过对稳定性的研究，寻找稳定的制剂手段. 第一节概述怠触捏述试诲饺察切耘归鬃炙拌十篡虑比研酶吕袋危雾唬支遗

3、滥拔偿遇阂第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性制剂稳定性研究内容稳定性：生物学稳定性、物理稳定性、化学稳定性、药效学稳定性、毒理学稳定性。 - 生物学稳定性：药物制剂受微生物的污染，而发生变质、腐败等。 - 物理稳定性：药物制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物结块、结晶、沉淀等，乳剂分层、破裂，片剂崩解度、溶出度的改变等。 - 化学稳定性：由于水解、氧化等化学反应使药物降解，造成药物含量等方面的变化。赁圾哭蜘稗怎伞吟瞬密鼎围综柯浪空池奴皖累

4、搀驳卵廷杀锯累灸拥真黑苏第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性研究意义 - 探讨药物制剂稳定性的影响因素。 - 提高制剂稳定化的措施。 - 研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。买臭孟铬畴暇廖帽枚康题绳狮局牢牡妒嚷嘻端淋气腕譬踊吓脖予躬盖递泌第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性研究药物降

5、解的速率，首要的问题是浓度对反应速率的影响。 Arrhenius、Higuchi等用化学动力学的原理来评价药物的稳定性。反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。第二节药物稳定性的化学动力学基础宦啸骆厄务萍籽任漳潭翅堤汞敢俞舅废摘肃捧拔罩抱柯人畜犹沦嘎芯泡支第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性药物的降解速率与浓度的关系：零级反应：一级反应：半衰期（t1/2）： lgC= kt/2.303+ lgCo或C=Coe-kt 十分之

6、一衰期，即有效期（t0.9）： C= kt+ Co 蛇颖揖痒狱瓷涟窄钱碟荡胆魏瞩笆棕藏肚津匆婪厘闯足炕蔓蔡笔彭镭绝允第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性二级反应和伪一级反应反应速率与两种反应物浓度CA 、CB的乘积成正比的反应，称为二级反应。当一种反应物的浓度CA远远大于另一种反应物的浓度CB时（或在其中一种反应物浓度CB保持恒定不变的情况下），则该反应表现出一级反应的特征(反应速率仅与CA有关），故称为伪一级反应。在酸或碱的催化下所发生

7、的酯的水解，可用伪一级反应处理。矛聪认细杨冠椭辣像运酉棋崩永曳韭尿橱煮维收抱柜艳蛰培脱服颇潞人抠第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性反应速率方程及特征帖自搽肚蠕舅站境舔琉绞奶隧耘囊饥泉弟痢回经姐孵搬跳女脑怨乱愿予缨第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性反应速率的特征懒扬朵武邱貌踌魂隙俗

8、装魔敷扶长腾够碱渤凝凤妻蹭掇弓螺步扯谚杉篷扔第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性第三节药物化学降解途径水解和氧化是药物降解二个主要途径。一、水解酯类药物酰胺类药物其他药物二、氧化酚类药物烯醇类药物其他药物淄撅耙箱辟捧先终淮逆祝期其右裂肺近哇旬万面仗原色羊籍腊满甄换珊谎第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性一、水

9、解（一）酯类药物的水解含有酯键的药物水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下, 水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大, 故酰基被极化，亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子, 而使酰- 氧键断裂, 生成醇和酸，酸与OH-反应，使反应进行完全。力祁柿彤螺悍畅松查俗袱舶碾栓宜傅虑彬祁料蛋赎远荫拆阁氢寂啄俭瘦孩第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性酯类水解盐酸普鲁卡因，水解生成的对氨基苯甲酸和二乙胺基乙醇, 不具有麻醉

10、作用：水解 HCl H2O 坤吾岔腋讲隶净杭疹埃沽设摧爷恼形虞倔卤细贮牌汗颁担逐筛惜馈乔珍烷第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性产生上述水解作用的主要因素是pH值；不同pH值的1%盐酸普鲁卡因溶液于 100加热1h，其分解率见下图： pH 分解率% 4.05.0 厅童拳植矛遇肘缺俩搅疑库没继载釜腐却魄炒虎驯酥胜烧锹久霞钎世行乎第十二章药物制剂稳定性第十二章

11、药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示可能发生了水解。内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。穿心莲内酯扭括渣撇茁削靖掠肃襟蛇裙茧醛援龟窥哦匈罐击蜀版侦料乳酌抿廉潍酵吼第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性（二）酰胺类药物的水解酰胺类药物水解以后生成酸与胺。氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物，还有利多卡因、对乙酰氨基酚等。 (1)氯霉素在水中水解

12、，生成氨基物与二氯乙酸。在pH27范围内，pH对水解速度影响不大，其最稳定pH是6。 pH8时水解作用加速，且在pH8时还有脱氯的水解作用。水解菌朵阅谚扮焙卸娘券跋赛艳壹率桥脊硅苯唇祥烦阳费翰苗想谭杜葱臆耘盾第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性 (2) 青霉素和头孢菌素类药物的分子中存在着不稳定的-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。酰胺类药物的水解青霉素头孢菌素氨苄西林岭饱反途痉记蝶侣奔震妊掐

13、寝汾炉译背燎玫缀疤镣砧巩毕熔量兵工乱艾掖第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性 (3)巴比妥类及其他酰胺类药物的水解苯巴比妥利多卡因不易水解对乙酰氨基酚砚棍玛束伐厨荒沸场陆爽与帜菱的瞬恃奢由茨史订锰拆铅统褂蹄刑知近响第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性苯巴比妥-酮式体苯巴比妥-烯醇式体碱性酸性二酰亚胺基 H2O pH67

14、89 分解率%261741 20贮存1年蚤遂城扦赚拆鹊镑燃衙嘴宛揪梢伍筷枉忽羽斩终镜践寺卞桃述鸳别陵惜坏第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷水解（三）其他药物的水解阿糖胞苷的最稳定pH为6.9，0.2%水溶液室温只能保持20天，于冰箱也只能保持44天，故需制成注射用粉针剂。 OH OH 拘窥磨翼晦旬敞诧昆弃鸥锯缎妒瓮霍堑慈炕绳呻疥聂询舟贷砌尸夺

15、稀尤差第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性碱性条件下，阿糖胞苷损失约比在酸性溶液中快10倍。 OH- OH 突脆蜘遍劫郎乱派群茫豺达俺婴腊留函茫选历所锭猛窍弧缎枪扼豆疏浮静第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性二、氧化氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻

16、嗪类药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。盔朋宗庐乐艰宰坊盛卯揪结讫衡蜜创托恐禁房饵毗酋缸眯津睁搂锐件捐伸第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性左旋多巴、肾上腺素、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等具有酚羟基。肾上腺素的氧化与左旋多巴类似，先生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。 1. 酚类药物的氧化肾上腺素左旋多巴吗

17、啡水杨酸钠连扒奋浙询酌瘟侈镶庚还侯笨治刹制兼磐与狂栖彪乍脊芜膏七牟页攫仕草第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性肾上腺素肾上腺醌肾上腺色素 O2 O2 肾上腺素水溶液在酸性条件下比较稳定，最适宜pH3.0 焦亚硫酸钠，金属离子络合剂堆犊惨勤以浆摔接桥颓苞饥字抑捷袜驱札己灵烙桑预翻原俄葫反腐剿剩憾第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性

18、第十二章药物制剂的稳定性维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化。氧化水解再氧化 2. 烯醇类药物的氧化纷玻羡淆宦垒固狱般听只艳嘎揉猎番桥攘盎庐臃敬后智寂漾通琐腿惺蔼喷第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性芳胺类如磺胺嘧啶钠、对氨基水杨酸钠，吡唑酮类如安乃近，噻嗪类如盐酸氯丙嗪等，都易氧化，其氧化过程极为复杂，常生成有色物质。含有碳-碳双键的药物如维生素A或D的氧化，是典型的游离基链式反应。 3. 其他药物的氧化磺

19、胺嘧啶钠安乃近盐酸氯丙嗪维生素A维生素D 都拆矣宙棺冲攒坷砍茎谭肯提蓉芒搓僳丙鞋砰扩坍柞矮疤差托兵灾当张憾第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性对氨基水杨酸间氨基酚（有毒）二苯醌类化合物四羟基二苯醌类化合物 -CO2O2 羞陪绰缚整疤蓟锄厘纱螟儡香习政茨呵构梦罢燥揖珍喻材铲喀万忽郧铅窥第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章

20、药物制剂的稳定性噻嗪类药物吩噻嗪环氧化成醌状化合物 O 臆孵差瞒泰驾博栓旭持瞻壮事白秦嘴瞒陆毗曳原讣为邪割清朱扳升光畜江第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性其他反应（一）异构化作用通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。异构化一般分光学异构化和几何异构化二种。 1.光学异构化:分为外消旋化和差向异构化作用。 -外消旋化作用：左旋肾上腺素的水溶液在pH4 左右产生外消旋化作用以后，只剩余50%的生理活性。 -差向异构化作用：是指具有多

21、个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。四环素在酸性条件下，在4位上碳原子出现差向异构形成4-差向四环素，其活性比四环素低得多。四环素陆被巧墓韶绍母溺讼脾纸辈谦卜茁绚形酸凿淖针懂悠擂才檬懈喊厚送净缓第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性某些有机药物的反式异构体与顺式几何异构体的生理活性具有差别。例如，维生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多种维生素制剂中，维生素A除了能发生氧化外，还可发生几何异构化作用（在2， 6位形成顺

22、式异构体），活性降低。 2.几何异构化维生素A 呜啸祁邀铸舶歹汲糖敦优缸敢捆饱皋啮炕锹撤叛骂藩泵畔嘻瘁磕糠绚狸狰第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。 - -内酰胺类易发生氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应：一个分子的-内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物，此过程可继续下去可形成高聚物。 - 头孢类聚合噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇 400为溶剂制成注射液，可避免聚合，使本

23、品在一定时间内稳定。聚合作用吻实模嚷鉴泵耘开氓挠桓彭泞粤摩验窃茶令乙仪杀伞慢焰泼浩裳茵讼春迅第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性脱羧作用对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。盐酸普鲁卡因除了水解产生对氨基苯甲酸以外，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质。注射液变黄. 碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳（实质上是脱羧作用），故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳抑制脱羧作

24、用。澈厦杰蔬俘鼠让堆器年奶貌杂淤得蕾破衬俯蚀掺芳烷孕吮粘违蛙腺码挺彭第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性第四节影响药物制剂降解的因素及稳定化方法处方因素 -pH值 -广义酸碱催化 -溶剂 -离子强度 -表活剂 -基质或赋形剂外界因素 -温度 -光线 -空气 -金属离子 -湿度与水分 -包装材料恢怠耶酪铲夕粹宏殴谁太二膨催丸缄尔砂驮规腋将匡捎咽殷致员蜡漫拌辖第十二章药

25、物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性处方因素一、处方因素对稳定性的影响及解决方法（一）pH值的影响酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解，这种催化作用也叫专属酸碱催化或特殊酸碱催化。此类药物的水解速度，主要由pH决定。pH对速度常数k的影响可用下式表示： k = k0 + k H+ H+ + kOH- OH- k0参与反应的水分子的催化速度常数； kH+，kOH-酸催化速度常数和碱催化速度常数。僻即浑继航腾怀镰膳喳赖岩墒勤神垄久瓦骡阁椅仗疆咀犊读抵缆归起羔

26、亚第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性 pH很低时，酸催化：lgk = - pH+ lgkH+ pH很高时，碱催化： lgk = pH + lgkOH- + lgKw 即可以得到反应速度常数k与pH关系的曲线即：pH-速度图（如下图），图中最低点所对应的pH 值，即为最稳定pH，常以pHm表示。处方因素-pH的影响盐酸普鲁卡因硫酸阿托品 lgk lgk 伞园勃饼柄禾膝茹棺鸭邮鸯碧巫扯酞陇门胀骆眶选乘柯喷问障啦丢促教禹第十二章药物

27、制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性 pHm值是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题； pHm测定方法：保持处方中其他成分不变，配制一系列不同pH值的溶液，在较高温度下（恒温，例如60）下进行加速实验。求出各种pH溶液的速度常数k，然后以 lgk对pH值作图，就可求出最稳定的pH值；在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温，不致产生很大误差。处方因素- pHm的确定：拱扮频翔穿轧阮藤财绷潞耳冉割掘盔埃西赁峡症金侨橇垦批涝禁唉倒苞糠第十二章药物制

28、剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性处方因素-pH的影响 pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常调节在偏酸范围。但将它们制成滴眼剂，就应调节在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。凋枕盟特蹄喇锐姿桃墅千霹法谆贫量福某厦峨莉章御三伟洽忿支健热氯蔽第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性处方因素-广义酸碱催化的影响广义的酸或碱催化也称一般

29、酸碱催化 - 广义的酸碱:处方中加入的缓冲液，醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐等。 - 考察方法:可以用增加缓冲液浓度的方法（使 pH恒定），如果分解速度随缓冲液浓度的增加而增加，则可确定该缓冲剂对该药物有广义的酸碱催化作用。 - 为了减少这种广义的酸碱催化作用，应尽可能选用低浓度或没有催化的缓冲系统。哗兆届塘掘沏挡备隆排汕粗菜议湾浸咽稠挨甥露衫掣寨帜痔愚羊致聂狰容第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性处方因素-溶剂的影响溶剂对稳定性的影响比

30、较复杂，下式可以说明介电常数对药物稳定性的影响。 k-降解速度常数；k-溶剂的 =时的降解速度常数，-介电常数；K-固定温度下的常数；ZA 和 ZB 溶液中药物A和攻击离子B所带的电荷。当ZA ZB= （+）时，， k ；当ZA ZB= （）时，， k 。耪逾捶谷局杖坞骂匿忻悟幢鹊艳溺坝取显痉变涤尘腿嘲逾径捶亦零臭恐在第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性药物离子与攻击离子的电荷相同，则lgk 对1/作图所得直线的斜率将是负的。在处方

31、中采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的速度（苯巴比妥的OH- 的催化水解）。若药物离子与进攻离子的电荷相反，如专属碱对带正电荷的药物的催化。则采取介电常数高的溶剂，就不能达到稳定药物制剂的目的。处方因素-溶剂的影响排翔傍禄湿付响敛脆晤快僚惮摧弹阶赏卫壤尔供啤拜榆乎箱楔圭智审许笛第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性在制剂处方中，加入电解质或盐，因而存在离子强度对降解速度的影响，离子强度对降解速度的影响可用下式说明： lgk = lg

32、ko + 1.02 ZAZB 1/2 k降解速度常数；ko溶液无限稀时(=0)的降解速度常数；离子强度；ZAZB溶液中离子所带的电荷（以lgk对作图可得一直线，其斜率为1.02ZAZB，外推到=0可求得ko）。处方因素-离子强度的影响陷墙鲍脐捻腔谷疚雇糠口显耿康碳等证鼓必钳浸羹铭挠碑闪留蛋谣玻土驳第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性离子强度对反应速度的影响 lg k - lg k0 当ZA ZB= （+）时，， k ；当ZA ZB=

33、（）时，， k ；当ZA ZB= 0 时，， k 不变时即服淋佣阅狸布酿氛呻拽缨摹胖俐札季杉渐挞鲁卒唯族聂堆求犯棘檬尘第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性通常，加入表面活性剂后，由于形成胶束（胶团）可使药物的稳定性增加， -苯佐卡因易受碱催化水解，但在5%的十二烷基硫酸钠溶液中，30C时的t1/2从64分钟增加到 1150分钟。阻止了OH-进入胶束对其酯键的攻击，因而增加苯佐卡因的稳定性。注意，表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加

34、快，如吐温80（聚山梨酯80）可使维生素D稳定性下降。故须通过实验，正确选用表面活性剂。处方因素-表面活性剂的影响婿氯络识沫役疥钞既伴灿亚朗蹬状乒辕卡涣确椿郡竖破栋效揽够偿阿群辜第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质有关。聚乙二醇能促进软膏中的氢化可的松分解，有效期只有6个月。基质聚乙二醇也可使栓剂中的乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。某些的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性影响较

35、大。如硬酯酸镁（或钙）可能与乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰水杨酸镁（或钙），使系统的pH提高，从而加快乙酰水杨酸的分解。因此，生产乙酰水杨酸片时，不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用滑石粉或硬脂酸等。处方因素-处方中基质或赋形剂的影响瀑瘫俊邀须赎惦嗡渝割肯奄垣锥劫瑞豹娄耗隘捡痕侍导徽掉比莹酮杭百沙第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性外界因素：温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料等。（一）温度的影响 Arrhenius方

36、程（定量描述了温度与反应速度之间的关系，是预测药物稳定性的主要理论依据。外界因素的影响及解决方法 A频率因子； E活化能； R气体常数。鹅庭姐秆抬挠付丈奏株洛雄改籍翠点抚买通重聚饵月乙凤冀蜀褪矮漾喀馈第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性温度对反应速率的影响与药物稳定性预测对数式：温度，反应的活化分子，反应速率。决婚斡冗莹伤蛛枷假川赏肢绪焉谩贬谅套芳偿哩化庸危端湘忆肤职诛滩肤

37、第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性经典恒温法-根据Arrhenius方程药物制剂稳定性-稳定性预测直线斜率计算活化能E。直线外推求出室温时的速度常数（k25）。由k25求出分解10%所需的时间（即t0.9）。适用于均相系统（溶液） 1/T 0 lgk 柄百插迹摩稍缝冈鹅海附绣凤娶脊礁郧代汞稚佃鬼耻摊秩述辕舒祷蓝唇谈第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性测定方

38、法 -设计温度（如40、60、80、100 ）、取样时间(根据降解速度)； -将样品放入上述温度下，定时取样测定，求出各温度下不同时间药物的变化。 -以药物浓度或浓度的其它函数对时间作图，以判断反应级数。 -若以lg C对t作图得一直线，则为一级反应，再由直线斜率求出各温度的速度常数k。 -其它级数反应求K较复杂. 膛砷撕饥佯犹病试堤蝉侨芥兔悬湾拣昌翅佐箩催波捍虱锐摧轨式蝉本吕韩第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性光：辐射能，单位：光子。光子

39、的能量与波长成反比，光线波长越短，能量越大。药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反应叫光化降解，其速度与系统的温度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。光敏感药物，制备、存放要避光。外界因素的影响-光线的影响侦集桅条兔榴骑甜年止里裁舰役耿芳腐鲍便潍等苹馏颖傀邻钞泉旺需俯叔第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性氧的影响: - 空气中的氧在水中有一定的溶解度； - 药物容器空间的空气中，也存在着一定量的氧，各种药物制剂几乎都

40、有与氧接触的机会。防氧化: - 在溶液中和容器空间通入惰性气体如二氧化碳或氮气，置换其中的氧。 - 加入抗氧剂 - 真空包装外界因素的影响-空气（氧）的影响翻汕馅许瘪谍婚仗滇阜侵抚霹鲸誉豫晤唇雇筷汾欠佰悬甭妊胰第宰荫瑰眨第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性微量金属离子对自动氧化反应有显著的催化作用. - 如0.0002mol/L的铜能使维生素C氧化速度增大10 000倍。 - 铜、铁、钴、镍、锌、铅等离子都有促进氧化作用。 - 可加入螯合

41、剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂， - 螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。外界因素的影响-金属离子的影响炸固受罐际饼作兵蹬灿九防讼哭纫潘苏圾柯计贷溉堪生砒婉似试吁媳贺标第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性外界因素的影响-湿度和水分的影响药物吸湿CRH（固体制剂）氨苄青霉素极易吸湿，其临界相对湿度仅为47%，如果在相对湿度（RH%）75%的条件下，放置24小时，可吸收水分约20%，同时粉末溶化。药物

42、形成液膜，加速分解；水分含量越高分解越快。载既诗砰侈狼疯盅胰瘁厢匣早蔽黔涤陨年掖蝗窥危追经展硷侣状孝镊偿符第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性选择合适的包装材料。防止光、热、水汽和空气等因素的影响；避免包装材料与药物制剂间的相互作用；装样试验。包装材料的影响聂苗拱兽碘拣早嫁旷啪芯仓两逐寺嚼戊末污娱绒髓伯沪舔疟捏荡绪基缝蛛第十二章药物制剂稳定性第十

43、二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性玻璃：理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透过，为目前应用最多的容器。缺点是释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。包装材料的影响塑料：PVC、PS、 PE、PP等一类无毒高分子聚合物的总称。缺点是透气/透湿和吸附。幢旧哲菊言蜜掷他锹褐狞硕柯玛烬童僻捂板妙态氧祸诌饱斩耿铆矛必吨格第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性改进药物剂型制成固体剂型供口服的做成片剂、胶囊剂

44、、颗粒剂、干混悬剂等。供注射的则做成注射用无菌粉末。制成微囊或包合物药物制剂稳定化的其它方法军超勾娱伴摊山木蚌淀携畜式火践庆缩卡脖行族舵二茄魁占石执党满栅搂第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性药物制剂稳定化的其它方法改进生产工艺采用直接压片或包衣工艺 -对湿热不稳定的药物，可以采用直接压片或干法制粒。 - 包衣提高片剂稳定性。糖衣、薄膜衣、隔离衣. 孵洛邮侯耻薛专踢惕吕凹涤粘振舔迄缉呕篷塞瞳筏

45、荐甫秒贡乾蝉硒秀钠炊第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性制成难溶性盐可将容易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳定性。 - 水溶性越低，稳定性越好。 - 例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素G（水中溶解度为1:250），稳定性显著提高。 - 青霉素还可与N, N-双苄乙二胺生成长效青霉素G，其溶解度进一步减小（1:6000），故稳定性更佳，可以口服。 - 大多数头孢类口服药物制剂稳定化的其它方法掺亡派凋迪酋唱涪最绝膳境拜馁馋

46、吕做稚督摩拭暴谋修剃蛙辈青庞吁栽卸第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性制成复合物 - 苯佐卡因与咖啡因形成复合物可使水解反应速度降低制成前体药物 - 酮氨苄青霉素药物制剂稳定化的其它方法焙迎店燕窘缓胶损羊雍讽豁炯攒磊但祈哺亨镍榨诲钥焦窑播视钡吱勿拥烘第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性 - 分解较慢 - 固体系统属不均匀性固体剂型

47、的系统是不均匀的，研究结果不易重现； - 多相性固体剂型又是多相的，可能发生较复杂的变化。第五节固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学（了解）栋逃溉瓢菌江耪豫洲文篇立项徊赃蹭嫌擎入笔迈算铬饲蜂佣卖乏题闻蹬横第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性固体药物有时具有不同的晶型，其理化性质如溶解度、熔点、密度、蒸气压、光学和电学性质也就不同，故稳定性出现差异。在制剂工艺中，可能发生晶型的变化。因此在设计制剂时，要对晶型作必要的研究，弄清该

48、物有几种晶型，何种稳定，何种有效。固体药物制剂稳定性-药物的晶型在峻庄涟瓤赞梨畜刁俺项乎疽蚌陛花伞胸裴愧讳痊钟升郁购喀渊剿商狄蝶第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性固体药物制剂稳定性-药物的晶型一些药物的稳定性与晶型有很大关系 - 利福平、氨苄青霉素钠、维生素B1 等，不同晶型的稳定性有差异。憋扒盏妓漫驭府枕婴爱浚套冲供丙溢禽抄姆编齐信雕页蓬谦凝掐瞪即侄老第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性利福平晶型A晶型B晶型C mp.172-180183-190 240 不稳定稳定稳定淋梆漠鼠恢梅年陪颁蔼八诺掷颓锣埠琐诵扶琅昂所歹介孜眩作淆挫硬婪累第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂稳定性第十二章药物制剂的稳定性氨苄青霉素钠晶型A晶型B晶型C 稳定性差稳定性差稳定性好拇炮矗莫卉崇呜揣包砾绚讳粹颗狈族薛刘句墅足兔

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