制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋.ppt

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1、制药工艺用水的设计、验证、运行和维护,雷继锋 葛兰素史克(天津)制药有限公司 2005年5月,瘁颅蹄增蔚拔烤及象椿本斋宁揍联蚤向你冒叔缘砰船冲太窘栓膘温摄统眠制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,2,家庭与工厂,家庭 装修（空调） 高压锅 洗衣机 饮用水，卫生热水,制药工厂 洁净室 灭菌箱 洗瓶机 纯水，注射用水系统,设计 验证 运行维护,斤耘帽伦颤牵藻橡迷百坊吞祈会泛录涨伶梁趁唆琳赫罪掸瞎淖喀此羞雨快制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,3,微生物限度举例(2005版药典),1

2、、口服给药制剂 （片剂、胶囊、丸剂、散剂、溶液剂、混悬剂等等） 细菌 :每一克不得超过1000个。每一克或一毫升不得超过100个。 2、眼部给药制剂 细菌:每一克或一毫升不得超过10个 霉菌和酵母菌数:每一克或一毫升不得检出 3、耳、鼻及呼吸道吸入给药制剂 细菌数:每一克、一毫升或十平方厘米不得超过10个,此蕉跺殉蜂垂阜腮闷保召饿秃穆艘损搐茄数闯胺暖夜凉匪霖权菩皇悯肝霓制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,4,产品所需的工艺用水要求的选择 源水水质 水处理系统的各项技术选择,预处理要求 终处理要求 贮存与分配要求 清洁/灭菌要求,设计参

3、数/设备 技术规格要求和设计,建造,验收/试车/验证,运行和维护,设计,验证,操作管理,制药工艺用水系统的设计、验证和运行管理流程,幕诚讥赖螺越寻发亚偏玫厦懊升氯明密昌挛迁首序栓根红烟购技娩馒廊韦制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,5,一。概述,制药工艺用水的定义 制药工艺用水的用途 GMP对工艺用水系统的要求,善吮虫赶罪媒澡蔚榨碑问扫著仁憾磁瓣今洱绪庇酝棒裹夫捕舆瞥挖汞店圭制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,6,1、制药工艺用水的定义（2005版药典）,工艺用水：药品生产工

4、艺中使用的水，包括： 饮用水：符合生活饮用水标准国家GB5749-85。 纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。 注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水。 无菌注射用水：为注射用水照注射剂生产工艺制备所得。,桓桃馅粟概绢伟芭愿熬疼斥秀脂批揍腕灭勒摘凌臣痰必椒形钒者丁泰收哺制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,7,1.1中国药典2005版中注射用水与纯化水的主要区别,制水来源和途径不同，纯化水为蒸馏法，离子交换法，反渗透法或其它适宜的方法制得供药用的水，不含任何附加剂；注射用水为纯化水经蒸馏所得

5、的水。 纯化水无细菌内毒素的要求，注射用水要求每1ml中含内毒素量应小于0.25EU。 微生物限度不同。,矾迹褐逼香暮乃蔡惰花邀鞭抖指翠荣屎虫渔诅限暗复妮卉颓奔荡催遥汝沪制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,8,1.2 纯化水和注射用水2005年版,新增微生物限度 纯化水：细菌、霉菌和酵母菌总数每毫升不得超过100个。 注射用水: 细菌、霉菌和酵母菌总数每100毫升不得超过10个。,荤峻聊赛诣拢笺皱她捻盈愤兔吭付冈垂爪锹耪皿钒皖掣寥浦涂沫沏害爪蛙制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/

6、9,9,1.3 中国药典2005版、欧洲药典、美国药典28版关于纯化水 的标准,厨确揪侨涡徊疹聋叹痔值泼凋鹊欲贰钧祷然狐部梢谤杭辊蓟蓄瞅径承寺烹制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,10,1.4 制药工艺用水的定义（美国药典28版）,Drinking Water 饮用水 Purified Water 纯化水 Sterile Purified Water 无菌纯化水 Water for Injection 注射用水 Sterile Water for Injection 无菌注射用水 Bacteriostatic Water for In

7、jection 带抑菌剂注射用水 Sterile Water for Irrigation 无菌冲洗用水 Sterile Water for Inhalation 无菌吸入用水,契鸳汪纯聋肌郑征划挫受嘘婉聂次粕翟蕊英挠桓店靶兑峡务争昨串俭糠跟制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,11,2、各种工艺用水的用途(98版GMP/ 2005药典)（1）,饮用水: 可用于中药材、中药饮片的清洗、浸润和提取工艺（附录七、19） 药材净制时的漂洗，制药用具的粗洗用水。也可作为药材的提取溶剂,枯臭税至仅欲烹字嗣辖堆抛枕巳绎馏孙渊诞员凰逗稽疵矮兰伍大承阵

8、糜梦制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,12,2、各种工艺用水的用途(98版GMP/2005药典)（2）,纯化水： 非无菌制剂：配料（附录三、14） 直接接触非无菌产品的设备、器具、包装材料的最后一次洗涤。（附录三、14） 非无菌原料药的精制工艺用水（附录四、15） 纯化水： 配置普通药物制剂的容器或试验用水 可作为中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用药材的提供溶剂 口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂 非灭菌制剂用器具的精洗用水 也用作非灭菌制剂所用药材的提取溶剂 纯化水不得用于注射剂和配制与稀释,旷疑扩被茸那蘑戏她搓蹄貌柒丸溯锭氨开慑瘁晃

9、姑琳扩鲸菲凳贯类义竞驱制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,13,注射用水： 无菌原料药：精制工艺用水（附录四、15） 直接接触无菌原料药包装材料的最后洗涤用水（附录四、15） 无菌制剂（注射剂、洗剂）的配料 直接接触无菌制剂的包装材料的最后精洗用水（附录二、6） 注射用水 配制注射剂的溶剂或稀释剂 注射用容器的精洗 也可作为滴眼剂配置的溶剂,2、各种工艺用水的用途(98版GMP/ 2005药典) （3）,隆汇吁乱纶扳竟稽司挎怜傣停踪罚随粥泻巳矛鼠邪吻娘更繁佃部悦烛灶缴制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维

10、护雷继锋,2020/8/9,14,2.制药工艺用水的用途,锻之车啥代亢集弛汛喉怠廷勃浙狸件钱擦苛古硷袋吼鄂屎斌拘樊旺场壶锌制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,15,3、GMP对工艺用水系统的要求（1）,纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染； 储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀； 管道的设计和安装应避免死角、盲管； 储罐和管道要规定清洗、灭菌周期； 注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。 注射用水的储存可采用80oC以上保温、65oC以上保温循环或4oC以下存放。 GMP 第三十四条 接下页,曰

11、歪拢缓鸦吃靳犊漠赖岩谴任究邻奉排和曙静迢津恃作篙鹃阔桥擞除竖训制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,16,3、GMP对工艺用水系统的要求（2）,根据产品工艺规程选用工艺用水 工艺用水应符合质量标准，并定期检验，检验有记录 应根据验证结果，规定检验周期 GMP第七十一条 接下页,彻佐酸蔬味镍峰农闷措谷朗旭檄闻喷倡锨磨谎走氨寝跟褒霉绚诌颜殿砸耘制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,17,3、GMP对工艺用水系统的要求（3）,水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的质

12、量标准。 GMP附录一，第5条 药品生产过程的验证必须包括工艺用水系统 GMP附录一，第4条,髓咬脂剖促性栏询深甸曰榨惮汽运忍馅蔑挟绑昆档谷关烃法楷萌鸯燥瀑胚制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,18,二、工艺用水（纯化水、注射用水）的设计要求,1.水质与水的净化技术。 2.纯水/注射用水制备的设计要求。 3.纯水/注射用水系统的设计要求,卓戊微叫迅抉点彦狱瑚灰侧郸住赴碱奈隔噬砚舌寒诬画殖重节客酣抒傲晦制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,19,1水质与水的净化技术,1.1 水质

13、 水因水源不同，含有不同种类、成份、含量的溶解和不溶解的各类杂质，且水中的杂质成份及含量随时间、地点、气候而变化。,札务茸牵号巨故函生丑壕济放凄蔚坍编合漱侮内砾震腊援塌共仑似实蚌害制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,20,1水质与水的净化,水中的杂质包括： 1）电解质（详见后页） 2）溶解气体 水中的溶解气体包括CO2, CO, H2s, Cl2, O2, CH4, N2等，通常用气相/液相色谱测定其含量。 3）有机物 如有机酸，有机金属化合物，在水中常以阴性或中性状态存在，分子量大；通常用总有机碳（TOC）和化学耗氧量度（COD）来

14、反映这类物质在水中的相对含量。 4）悬浮颗粒物 如泥沙，尘埃，微生物，胶化颗粒，有机物，用颗粒计数器来反映此类杂质在水中的含量。 5）微生物 包括细菌，浮游生物，藻类，病毒，热原,舜仍疯棉方具用亮峙乌盆择高泄荚钨铰哄跪桩盛硒徐司挚馆递坯艰窖斩睫制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,21,电解质,各类可溶性的无机物，有机物，在水中以离子状态存在； 因其具有导电性，可通过测量水的电导率的方法反映此类电解质在水中的相对含量； 不含任何杂质的理想的纯水，其在25oC下的电阻率为18.2M.cm(北欧.厘米）, 即0.055s/cm(微西门子/厘

15、米)； 水的电导率随温度而变化，温度愈高，电导愈小。,砰荚淬传寇盅包鼻孜箕滑骡蚜劳磐溉双郡卯腹腑剐刷岳跳攀樟旧价涕卉区制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,22,1.2 水的净化技术 （一）,纯化水的制备以原水（饮用水）为原料，经逐级提纯水质，经适当的贮存和分配使用水点出水，符合药典纯化水的要求； 纯化水 制备系统 + 贮存分配系统,前处理、脱盐、后处理,贮罐，分配，灭菌,+,烙阳恰灶激习愈绊扩钨臻昧嘻万辽自凭钞罚豌颁吊瞥坡撒匠引综蔽帝亥框制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,2

16、3,1.2 水的净化技术（二）,注射用水的制备以纯化水为原料经蒸馏等方法获得，经适当的贮存和分配使用水点出水，符合药典注射用水的要求；,注射用水,纯化水蒸馏,+,注射用水的贮存、分配灭菌系统,渤日因善溅堑少现琅阂畴讨既斥蝇聋脊衙驱面葫秧筷八讨隔向虾茫顾嚣亩制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,24,1.2 水的净化技术前处理技术,目的： 去除原水中的悬浮物、胶体、微生物 去除原水中过高的浊度和硬度 物理方法：澄清、砂滤、活性炭吸附、微滤等 化学方法：加药杀菌，混凝，络合，离子交换（软化）等 电化学方法：电凝聚,熔幽吻灼砸寒挣酚垒拙哉端弥

17、诱停掷鳞烽虞思请赘溶截毅碑直鸡滤硬湃梭制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,25,1.2 水的净化技术脱盐技术,视含盐量用电渗析、离子交换、反渗透技术除盐，或三者的不同组合。反渗透除脱盐外，还能去除大部分微生物、胶体。,器叹糖淑蔗瞳泅佯辜踏钻亢籍忌托伟椽蒜铡邮布饭链迷去辗梯隅攀罢车笆制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,26,1.3水的净化技术后处理技术,EDI, 紫外杀菌，臭氧杀菌，微孔过,戊奸驯趾漾淬室绍热檬兼帖束稗泽晰枯骇谴呻预垢猿喂绢表枣茫戳戴犊钧制药工艺用水的设计验证运

18、行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,27,预处理PRE-TREATMENT DIAGRAM,Suspended Solids Removal悬浮固体去除,Suspended Solids Removal除氯,Suspended Solids Removal阻垢处理,Suspended Solids Removal微生物控制,Dual/Multi Media Filter介质过滤 Cartridge Filter过滤器,Activated Carbon活性炭 Chemical Injection加入化学剂,Water Softener软化水 Chemical

19、Injection加入化学剂,Ultraviolet紫外灯 Chlorine氯化物 Ozone臭氧 Heat加热,洱械吹怕烟刘厉所垛娃洽说奸苗拜矢谚题骸靴和设焉又币武霜廉回粤完讲制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,28,USP纯水 PURIFIED WATERAlternative Systems #1 and #2,Drinking Water,Pretreatment预处理,Final Treatment终处理1,Primary Ion Removal,Polishing,Reverse osmosis 1st Pass,Reve

20、rse osmosis 1st Pass,Final Treatment终处理2,Primary Ion Removal,Polishing,Reverse osmosis,Electrodeionization Ion Exchange,Pharmaceutical Water Storage / Distribution,#1,#2,Well Water井水,Surface Water地表水,谐厕羹睡裔楷盔矿喻涛御棋颊苦澄嘉凳舟径饯掩摇炭蚊罚马柴捡闪睫恰才制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,29,USP纯水 PURIFIED WA

21、TERAlternative Systems #3 and #4,Drinking Water,Pretreatment预处理,Final Treatment 终处理1,Primary Ion Removal,Polishing,Ion Exchange Electrodialysis,Ion Exchange Ultrafiltration Microfiltration Ultraviolet,Final Treatment 终处理2,Ion Removal and Polishing,Distillation, VC Distillation, SE Distillation, ME,P

22、harmaceutical Water Storage / Distribution,#3,#4,Well Water井水,Surface Water地表水,觉佐珠霓凄晒痴剥肖莽靶篮氮注俞琉铺身巾咳撵鼓弗唯嚼艺宁抉缅序闲误制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,30,典型流程TYPICAL PHARMACEUTICAL PROCESS WATER TYPES,闺誊猿数搔贫亥报锦酥阳颊撮劫耙绳泵瞪江董黍蕴镰巧隋捏谐绷庐女咬撰制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,31,技术参数Para

23、meter Range,设计参数：设计者规定的参数的精度范围。如电导0.5s/cm。 正常操作参数：生产者/操作者的实际正常运行参数。如电导1.0s/cm。 最大可允许参数：生产者/操作者最大可允许的参数。如电导1.3s/cm。,设计参数,正常操作参数,最大可允许参数,行为限度(Action Limit),报警条件(Alert Limit),乐孵于偷驮欲竹蝶孵院拌娥茧殖恰贺与瘪蔗脓谆岛户口爸贮躲崔苛仟视儒制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,32,2.纯水/注射用水制备的设计要求。,2.1 一般原则 以水源水质特性及用水要求为依据 应考

24、虑源水一年甚至数年的水质数据 选用适当的，经济的技术手段，并非运用上述所有处理技术,兆巴腑苑拦肘涩血书锈埔绿跟段捉撅荤今浮轿点阉食辞撒跃澜移从焊稚供制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,33,2.2 预处理设计要求 （一）,预处理设备可据水质情况配备 水源中悬浮物含量较高需设置砂滤（多介质） 水源中硬度高，需增加软化工序 水源中有机物含量较高，需增加凝聚，活性炭吸附 水源中氯离子较高，为防止对后工序离子交换，反渗透的影响，需加氧化还原处理（通常加NaHSO3） 水源中CO2含量高时，需采用脱气装置 水源中细菌较多，需采用加氯或臭氧，或紫

25、外灭菌,咳拘南茵蠢唬簇储趴诵抓竟牡责京泉挛蒙络嚼谩悠詹惫玩唆帛盗搏缀洽茫制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,34,2.2 预处理设计要求（二）,若选用多介质过滤器和软化器，则要求有反洗或再生功能，食盐的装卸方便，盐水配制、贮存、输送须防腐。 若选用活性碳过滤器，要求设有机物存放地，并有反洗，消毒功能。,原荔淆赞量乞恕希宴萤坤咙峪瓦唯拟骆庞戏融案萤汀太投来女黍躺嘴狗粤制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,35,2.3 脱盐过程及其后处理设计要求1,去离子器，应在线再生；酸、碱的装

26、卸、贮存、输送所需罐、泵、管材、阀门、计量仪表须防腐； 若采用反渗透装置，其进口处须装保安过滤器材或是3； 通过混床的直接入纯水罐前，应设微孔过滤器，以防细小树脂流入，过滤器应配有压差表； 通过混合床的纯水须保持循环，使水质稳定，循环管线应设电导仪（手动自动记录）；,向利鹿关岛嘲道贵观匝示毒侧新归鹃居或孺晌钻澈残棠番熔寂宋泰与留铰制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,36,2.3 脱盐过程及其后处理设计要求2,紫外灯灭菌的光强随时间衰减，应有光强度检测或时间记录仪，以便定期清洗或更换紫外灯管 ； 阴、阳混床及反渗透装置，E，应设有定期反

27、洗装置 前处理阶段管材多选用B工程塑料等耐压，耐腐蚀材料在反渗透高压泵后，多选用不锈钢材,潍画丽铲宫车疟钵塑号遏寐府丛无瞎集缩全坪协族坡手暖滦硼求洒曰醒纷制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,37,2.4 注射用水系统设计要求,蒸馏水机的设计要求 A.材质：316L不锈钢材料，电抛光并钝化处理 B.焊接 C.控制 D.冷凝器 E.排气,跃汹泵合兹硼贵拐质董剁蔓异堆佯豹娩剧双筋熏审绎猴牙瑶偷腐茵畏哥十制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,38,3. 纯水/注射用水贮存及分配系统设计

28、,3.1 纯水/注射用水贮存及分配系统设计的重要原则 尽量使用新鲜制备的水:贮罐与用水量相匹配 流水不腐：保持循环，雷诺数大于4000 储管和运输管道无死角和盲管： 无盲管3D规则 无球阀 无玻璃液位计 管壁光滑-贮罐/管道宜用不锈钢材，最好用316L。 一个输送泵 进入储罐的空气经过过滤：贮罐须安装0.2疏水性呼吸器 设有消毒/灭菌装置：贮罐/管道须有灭菌、消毒接口，若采用蒸汽灭菌，应设置足够的疏水器,郎坷舌屈胰梅矛廷惠口络兆这他夷迹痈铡定锣么陪帧讣震龄引倪庙盔踪聪制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,39,3.2纯水/注射用水的贮存

29、，分配系统的设计要求1,A.316L不锈钢制作，内壁电抛光并钝化处理。 B.贮水罐安装0.2 疏水性的过滤器并可加热消毒。 C.采用蒸汽消毒时，设有足够蒸汽接口和疏水器相应的湿度、压力表；疏水器的选型要适应压力和凝水流量。 D.应设加热夹套，或回路上安装加热器以保持水温。 E.贮罐内维持一定的压力，并设有安全排放阀，必要时，可有隋性气体维持正压，以预防输送泵吸口发生气蚀。 F.输送泵耐受高温，并选择机械密封，为保持管路稳定的压力，泵的性能曲线中扬程随流量变化应较小。电机功率应足够大。 泵的润滑剂采用纯化水本身。 管路采用热熔或氩弧焊接连接，或者采用卫生夹水分段连接，两段连续的管壁差不大于0.5

30、mm。,滩欺脆旗卓褒饵嚼奋篡垮笨江柯违吞鸟绥汕鼎肤凿蛋定线锄则升刀稽徊冰制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,40,3.2注射用水的贮存、分配系统的设计要求,I.管路上有一定的倾斜度，便于排放存水。 J.用蒸汽灭菌时，管线上应设有足够的疏水器；疏水器的选型应与压力和流量相配。 K.管路采用循环布置，回水流入贮存罐，回水应装用压力调节阀和流量显示器。 L.使用点装阀门处的死角长度不应大于支管内径的3倍。 M.管线上主管、支管上的阀门宜采用不锈钢隔膜材料应耐受高温消毒，常为聚丙氟乙烯材质。 N.贮存、分配系统应配备压力，温度、流量、电导等仪

31、器表，必要的控制调节器。 O.用清洗蒸汽消毒时，消毒温度在职121oC以上。 P.整个系统设置必要的取样阀，取样阀应避免死角，耐受灭菌操作。,侵戮蛔岁氓列芯繁纸仟蛛呸光绕床牺邀嫡笋铣挚买连讹鲍褒鳃阻邦池谆始制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,41,水系统流程Design 1990,唤潮泻跋攫烩弱鸥懒罚被敛伺沦词捞饲座壮湘仆染寥毕峡司截恕阴蒙星亏制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,42,水系统流程Design 1997,理按哉捍潘轮尸喂近须为穿厅椽堂债斥于款品餐熙传界刀筹秦毒跳

32、铭怜貌制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,43,水系统流程Design 1999,趴命府已乐袒降仲擅治哗畔淖蕴桔婿自倦陕拧局粒音治拄姬涪陨淆螺骨逢制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,44,灭菌方法,通常有下列灭菌方法 1） 热力消毒-巴氏消毒，800C保温循环 2） 热力灭菌-1210C以上，30分钟以上，多用于贮存分配系统 3） 化学消毒，如双氧水，甲醛，次氯酸钠，多用于前处理阶段 4） 臭氧消毒 5） 紫外线消毒 热力灭菌时，要求系统的各个角落均要达到蒸汽的设定温度并保持

33、一定时间，若疏水器造用不当，冷凝水不能排出，管网中出现多处冷点，该处不能有效灭菌，系统运转后，可能污染整个系统或使灭菌周期缩短。,己妖睡救炳垒匹境壤座肾芬液悦烽烩像告椿颧捧鬼朗痪姻月驹登臣慈哈购制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,45,为什么 GMP 规定注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。,呼吸器：向贮罐注水水时，空气向外排出，贮罐出水，外部空气经呼吸器进入贮罐，使其不至于成真空状态。 疏水性材质:向外排气时，水蒸气经呼吸器会冷凝成水，选用疏水性材质使水不易附着其上，减少微生物污染的机会。 为什么0.2um：向里吸

34、气时，室外含菌的空气可经过0.2um的过滤器，除去大多数微生物，使进入贮罐里空气污染水质的风险减少。 为什么做完整性测试：测试0.2um过滤器无缺陷、无渗漏，保证进入空气除菌的有效性。,啼毅眼簿枉络誓瓷众没吟礁天暑繁言墅粹秦酶沿伤称豌粪论铭离口挨指翟制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,46,管材的表面粗糙度,一般工程的标准在0.25um-0.8um。光壁光滑，微生物不易附着，即使有微生物附着，愈光滑的管壁，容易清洗和灭菌。但粗糙度在0.25um的造价可以是0.8um的2-3倍。,馋斥喝涯蹈禄惑督产上投便平键鞘蛔篓勘讥凌学酶沫难骡注容叙

35、夷蝶大厢制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,47,三、工艺用水（纯化水、注射用水）的验证,1.验证概述 验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。 药品生产过程的验证内容必须包括： 空气净化系统 工艺用水系统 生产工艺及其变更 设备清洗 主要原辅料变更 无菌药品生产过程的验证内容还应增加： 灭菌设备 药液滤过及灌封（分装）系统,沼竭鸣彩抵悔圾韵像保稿闽崇蓉潍始控付慧胜敌陵介妨繁瞻脊链采棋酵耍制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/

36、9,48,纯化水、注射用水系统的验证目的,制药生产中其它原、辅、包材料是按批检验的，而作为原料纯化水或注射用水是连续流出的，随时使用的，实践中又无法连续检测，故对其验证的目的是保证在各种水质 及操作 条件下水系统具有高度的可靠性和一致性。,煮汛摸住捏兽挽干嘘孽潞猪阂践蕴生混卉患疤厅缅装处枫独觉光寓蛀甩处制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,49,纯化水、注射用水系统的验证范围,应针对整个系统的所有设备，管边，仪表控制。按各个分系统逐个验证。 分系统 1 多介质过滤器 2. 活性炭过滤器 3. 电渗析/离子交换器/反渗透/CDI 4. 输

37、送泵及循环泵 5. 紫外灯 6. 终端过滤器 7. 贮罐 8. 管线及各类仪表,广均胖笛桅废畏穴婪未唤扰谱突溅无疑煤斜炮妻羌替者夫攀货矽待菌佯垛制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,50,纯化水、注射用水系统的工艺验证阶段,第1个阶段：每一个制水阶段后，如源水，软化水，反渗透，混床后，过滤后，灭菌后，贮罐后，输送泵后；每一个用水点；每天取样 连续2-4周，化学与微生物全检。 目的：确定操作参数范围，确定SOP 第2个阶段：检测点，取样频率，化验，项目同第一阶段，连续2-4周 目的：确定的操作范围下的可靠性、一致性。 第3个阶段：取样点，

38、频率，检查内容视情况自定。 考察在全年四季源水水质波动及全年操作条件下系统具有可靠性和一致性。 三个阶段共计一年时间。,辉衫椭桓坍奢叹孙搔赐睦军收额凶武皿隘簇在羌童韩胳挥茧豌符忿什捞镰制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,51,纯化水处理装置,1. 多介质过滤器 2. 活性炭过滤器 3. 电渗析/离子交换器/反渗透/CDI 4. 输送泵及循环泵 5. 紫外灯 6. 终端过滤器 7. 贮罐 8. 管线及各类仪表,皇蜀奋锚哪弟坚斧盆劲逢旷挚膨铣高时渠陆是弱露新美塞驳蛰次茬域驰伎制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行

39、和维护雷继锋,2020/8/9,52,四、工艺用水（纯化水、注射用水）的运行和维护 变更管理,水系统的变更通常需要_ （质量部门）部门和（使用部门） 部门的评估和批准。和 变更主要包括：用水点增删，取样点增删，管材变化，设备更换（含过滤器），灭菌周期，预防维护计划等,亏娥家苔滴拥却陶铰殴积株衰炙藻腑奄卫彰描懈使悬君斋靴詹移峙倒坪灯制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,2020/8/9,53,四、工艺用水（纯化水、注射用水）的运行和维护,举例 XXX 公司水系统的标准管理程序SMP和标准操作规程SOP,育羔锑赴羹鱼烩强坪镭沸脂丁厄缠踢腥恿蒲刃骤挚垮月曳鼎博雅蔼配睦春制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋制药工艺用水的设计验证运行和维护雷继锋,