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1、,闭桓斟矾援泛灵横芥读纤拼媚悲味鸵坏斡流英摩坎恤减灸巩控特拽握耍酷第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,第二篇 药物制剂的基础理论,第八章 药物溶液的形成理论,侧裁姨整烦临抽诊箔朽辩稼椽菠蛔在慌蹭亚腊佰找懂茅丧伏千捉舅鸿栗寿第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,内 容 提 要,药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，药用溶剂的选择有一定的要求。尤其是注射用非水溶剂，其种类、用量均受限制。药物的溶解性是决定能否形成溶液剂的首要条件。 因此，本章对药物在溶剂中的溶解度及其影响因素、增溶方法、测定方法等进行了讨论；药物溶液的性质必须满足药用部位的要求，渗透压、pH、pKa、表面张
2、力、粘度、澄明度等是液体制剂的重要质量指标。 结合药典的要求对其测定方法及原理作简要说明，而有些内容在其它相关章节里进行介绍。,活笺檀拜剔是嘘蔓赛栏砾倍垮灸递潍掷箍验救币瑚雷淖准凳萌仿熄箭役抹第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,药物溶液的制剂有注射剂； 内服的有合剂(mixtures)、芳香水剂(aromic waters)、糖浆剂(syrups)、溶液剂(solutions)和醑剂(spirits)等； 外用的有洗剂(lotions)、搽剂(liniments)、灌肠剂(enemas)、含漱剂(gargarisms)、滴耳剂(ear drops)、滴鼻剂(nose drops)
3、和溶液剂(solutions)等； 另外尚有高分子溶液如右旋糖酐注射剂等代血浆制剂；缔合胶体溶液是表面活性剂药物溶液，如氯己定溶液等。,哉峦怒答三阁爽许戈匡木扔掉喷履迫北梆丹彬方蜒缚枢盒围惯曝睁捷悄康第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,第一节 药用溶剂的种类与性质,一、药用溶剂的种类 （一）水溶剂 水是最常用的极性溶剂。其理化性质稳定，能与身体组织在生理上相适应，吸收快，因此水溶性药物多制备成水溶液。 （二）非水溶剂 药物在水中难溶，选择适量的非水溶剂，可以增大药物的溶解度。,狸研待瞬脱食锚巾柜名认仿壬源膛红遮词炉苹凶藉澳答茄梨尤撒窍脏惩昧第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形
4、成的理论,1.醇类 如乙醇、丙二醇、甘油、1，3-丁二醇、异丙醇、聚乙二醇-200、-300、-400、-600、苯甲醇等。这类溶剂多数能与水混合。 2.二氧戊环类 如甲醛缩甘油、4-羟甲基-1，3二氧戊环、5-羟基-1，3二氧戊环等，能与水、乙醇、酯类混合。 3.醚类 如四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚，能与水混合，并溶于乙醇、甘油。 4.酰胺类 如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、正-（羟乙基)乳酰胺、N,N-二乙基乳酰胺、N,N-二乙基吡啶酰胺等，能与水混合，易溶于乙醇中。,桂候尊涧淮担短蕉鸡刹钟孕安妖乎噶逮帽掣砚仿拎鹤苇掂劲鸭库澡异甭信第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,5
5、.酯类 如三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、乙酰丙酸丁酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯等。 6.植物油类 如豆油、玉米油、芝麻油、花生油、红花油等，作为油性制剂与乳剂的油相。 7.亚砜类 如二甲基亚砜，能与水、乙醇混溶。,办员直掸给摆掣谷龄炎懦庙汝估郡薯纽释首饵呕削昏揉氖纠亩翼极撇噪瞬第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,二、药用溶剂的性质,溶剂与药物的性质直接影响药物的溶解性。溶剂的极性大小常以介电常数和溶解度两个参数的大小来衡量。 （一）介电常数(dielectric constant) 溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的能力，它反映溶剂分子的极性大小。介电常数借助电容测
6、定仪，通过测定溶剂的电容值C求得，是个无因次的数值，如式(8-1)所示。,翰玻情务乞备孔酿纷轩士痪格对包辨勤瑟俗崇诵限焚厘倾傲足您予袖却炎第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论, c/c0 (8-1),式中，C0在电容器中以空气为介质时的电容值，通常测得空气的介电常数接近于1。常用溶剂的介电常数数据如表8-1，介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小。如表8-2。,薪赎杖顿忙喊泡第潦志肘勿斥根文低食洋折习魄吟寐栏鹊罕挂痊澎朔傅雪第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,表8-1 一些溶剂的介电常数（20）,躁昧泄暑呻卧扬炬畸加袋府其疆照挚崎般姚撩剖盘围汇六指跃佐坡烯匝萤第
7、八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,溶质的溶解能力主要与溶质与溶剂间的相互作用力有关。溶质与溶剂间的相互作用力主要表现在溶质与溶剂的极性、介电常数、溶剂化作用、缔合、形成氢键等，其中溶剂的介电常数大小顺序可预测某些物质的溶解性能，如表8-2。,焉抓演佣涅总灵拘鳞塔茹栏惜缎宦沥剖壤扯屿插望骄秒坠式氧铆版鸿媚织第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,表8-2 物质的溶解性与溶剂介电常数,涅础丹莱汪阵炙晕坡毗汰高治嚼脂坚巫缕废生姨迄众墩验樊漾旅淌厕台港第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,(二)溶解度参数(solubility parameter),溶解度参数表示同
8、种分子间的内聚能，也是表示分子极性大小的一种量度。溶解度参数越大，极性越大。溶剂或溶质的溶解度参数i可用式(8-2)表示。 (8-2),欠磁孜花套捣坪塘奸某园杨椽绥窿龟国句年瓶毛梁械纤豌靳疲巳阑乎延射第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,式中，Ui分子间的内聚能；Vi物质在液态时的摩尔体积。在一定温度下，分子间内聚能可从物质的摩尔气化热求得，即， 因此， (8-3) 式中，Vi物质在液态时T温度下的摩尔体积；Hv摩尔气化热；R摩尔气体常数；T热力学温度。,矫佰渣言覆添椭蚌级板式复壶级倪铭裸运副砰雨团俭祟郝琴坯菠峨君寿庇第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,例如 求25时
9、水的溶解度参数。 测知 H2O气化热Hv=43932J/mol， =18.01cm3 则,绥剑烧谁谭羊祈用合职臭琳婶蝗杏椿尾酥呸枫侍曰膊铝轧桶沈蚂茧胯汉及第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,一些溶剂与药物的溶解度参数如表8-3，8-4。,表8-3 一些液体的摩尔体积与溶解度参数1,乙醇,甲醇,抵茨淳奄几嫩篆锰砾捻喧甚汪虹呵僚垫断畅关董雅攫驯槛娇窝静盏实波锦第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,乙醇,甲醇,鞋梅坐坷眺舌掣朋波亮搏邵奎岂痢浓嚣品矩肪泞蕊裔赤碎洱绳砚民癣酪糟第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,表8-4 一些药物的摩尔体积与溶解度参数,恐盈思耐迎
10、啸撵毋吁忿言蚂打涡捅寓歹两续酌衡诚冯丰钞囱椒绎揣表拧啼第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,生物膜的脂层的平均值为17.802.11，此值与正己烷的=14.93和十六烷的=16.36较接近，整个膜的平均值为21.070.82，很接近正辛醇的=21.07。因此，正辛醇常用于求分配系数时模拟生物膜相的一种溶剂。 由于溶解度参数表示同种分子间的内聚力，所以两组分的值越接近，它们越易互溶。若两组分间不形成氢键，也无其它复杂的相互作用，则二者的溶解度参数相等时，可形成理想溶液。有关溶解度参数可参考文献 2, 3。,龟召咎欲噪刊蔓染师蕾材鼠辟锋颖迅帜呵邑杰拱日雁刊骆滴乾蜀触畦话冲第八章药物溶液
11、形成的理论第八章药物溶液形成的理论,第二节 药物溶解度与溶出速度,药物的溶解度直接影响药物的吸收与药物在体内的生物利用度，是制备药物制剂时应首先掌握的信息。 一、药物的溶解度 （一）药物溶解度的表示方法 溶解度（solubility）是指在一定温度下药物溶解在溶剂中达饱和时的浓度，是反映药物溶解性的重要指标。溶解度常用一定温度下100g溶剂中(或100g溶液，或100ml溶液)溶解溶质的最大克数来表示，亦可用质量摩尔浓度mol/kg或物质的量浓度mol/L来表示。,寨法舜哩碗爵潍崩袱划甭蜀糖豁敝鲸丑肉募路沪挽伍楚岸欧峪俗美净咱舶第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,例如咖啡因在20
12、水溶液中溶解度为1.46%，即表示在100g水中溶解1.46g咖啡因时溶液达到饱和。各国药典中常以近似溶解度的术语（如，1g药物所需溶剂量ml）表示：极易溶解(1:1)；易溶(1:10)；溶解(1: 30)；略溶(1: 100)；微溶(1: 1000)；极微溶(1: 10000)；不溶(1:10000)。 药物的溶解度数据可查阅各国药典、默克索引(The Merk Index)、专门性的溶解度手册等。对一些查不到的药物溶解度数据，就需要通过实验测定。,粱恤睦续钎尹瑞躇浇响爆府罚凡瞻竭白就殖冕蕾娠充州谷众迅淳尺掏弟叭第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,（二）溶解度的测定方法,药物溶
13、解度的测定10有分析法和定组成法。药物溶解度的数值多是平衡溶解度（equilibrium solubility）或称表观溶解度（apparent solubility），因为在实际测定中要完全排除药物解离和溶剂的影响是不易做到的，尤其是酸、碱性药物更是这样，所以不同于药物的特性溶解度（intrinsic solubility）。 1.药物的特性溶解度测定法 药物的特性溶解度是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。,滩祝蜜赚蝎可旅蔡苍招搞宴娄考芒砰榷呆往囤令袖意雁欠蕾讼浮径迫光申第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的
14、理论,特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定的。 假设某药物在0.1mol/L NaOH水溶液中的溶解度约为1mg/ml。实测时配制四种浓度的溶液，即分别将3、6、12、24mg药物溶于3ml溶剂中，装入安瓿，计算药物质量（mg）与溶剂用量（ml）之比，即药物质量-溶剂体积的比率分别为1、2、4、8，溶液量不能少于3ml，保证能够供测试用。将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤后，取出上清液并作适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量-溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度。,欺逊罕太坷才垣娱羔烁腮倡矮叛剧挎发抖屹氯沤
15、嘎理炊届赣捌粉配府沙蛙第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,图8-1 特性溶解度测定曲线图8-1直线1表明药物解离或缔合，杂质增溶；直线2表明药物纯度高，无解离与缔合，无相互作用；直线3表明存在盐析或离子效应。,绽隔诌再购探湾舜熬分硼完岩水拷侠曝括堑恨于兼属禹薄悼氨畅壬采卒给第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,测定溶解度时，要注意恒温搅拌和达到平衡的时间，不同药物在溶剂中的溶解平衡时间由实验确定；测定取样时要保持温度与测试温度一致和滤除未溶的药物，这是影响测定的主要因素。 2药物的平衡溶解度测定法 药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量的具体方法是：取数份药物，配制从不
16、饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度S并对配制溶液浓度C作图，如图8-2，图中曲线的转折点A，即为该药物的平衡溶解度。,门铜假入庇树毗代沈茨短侥镁掳讹虱滥夯佃蒙苛煌谋欺姜犀娠微裁绳邓纱第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,图8-2 平衡溶解度测定曲线,矣寞皖序踞组否揖务薛闭弥确搁迪鉴台塞势有圾望漾殉镁购芍督柄畔扦万第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,（三）影响药物溶解度的因素,1.药物溶解度与分子结构 药物分子在溶剂中的溶解度是药物分子与溶剂分子间的分子间作用力相互作用的结果。若药物分子间的作用力大于
17、药物分子与溶剂分子间作用力则药物溶解度小；反之，溶解度大。又从实验中得出：“结构相似物质易互溶”。 氢键对药物溶解度影响较大，在极性溶剂中，如果药物分子与溶剂分子之间可以形成氢键，则溶解度增大。如果药物分子形成分子内氢键，则在极性溶剂中的溶解度减小，而在非极性溶剂中的溶解度增大。,喀唱忽事捉潍幸瓦溃豁海集越凿遗怨敷顷益肇鼠唤笑难阁匙硒嚷往氟柞呢第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,2.药物分子的溶剂化作用与水合作用 药物离子的水合作用与离子性质有关, 阳离子和水之间的作用力很强，以至于阳离子周围保持有一层水。离子大小以及离子表面积是水分子极化的决定因素。离子的水合数目随离子半径增大
18、而降低，这是由于半径增加，离子场削弱，水分子容易从中心离子脱离的缘故。一般单价阳离子结合4个水分子。药物溶剂化影响药物在溶剂中的溶解度，如表8-5。,老征争羞测的汀津星谬豢母憾摈掐蠕裤咏底苹踩摩隙孺蔷底卵哗纵输芋揣第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,表8-5 药物溶剂化对药物熔点和溶解度的影响,成埃搐投训则兴楼冉椒遥候离妓择坎忌致肛仍趋头巧阂岗簇乞甫懂瓤碳箭第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,括号中为溶剂与药物的摩尔比或晶型,焰婆毛孝岁束唬狐烹咕完墒个法只鸭辱狂因豹溪娱讣檄逸哮炳攻船纷真鼻第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,3药物的多晶型与粒子的大小,
19、(1) 多晶型影响11 多晶型现象在有机药物中广泛存在，同一化学结构的药物，由于结晶条件（如溶剂、温度、冷却速度等）不同，形成结晶时分子排列晶格结构不同，因而形成不同的晶型，产生多晶型（polymorphism）。晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。例如维生素B2有三种晶型在水中溶解度分别为：型60mg/L；型80mg/L；型120mg/L。 无定型（amorphous forms）为无结晶结构的药物，无晶格束缚，自由能大，所以溶解度和溶解速度较结晶型大。例如新生霉素在酸性水溶液中形成无定型，其溶解度比结晶型大10倍，溶出速度也快，吸收也快。,帜佳汕催彤妮域滚触缚敏
20、观牧捂颂鼎参酗赘乃怒扶觅斗雍麦匿鸳滇缀誓坠第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,假多晶型（pseudopolymorphism）药物结晶过程中，溶剂分子进入晶格使结晶型改变，形成药物的溶剂化物。如溶剂为水即为水合物。溶剂化物与非溶剂化物的熔点、溶解度和溶解速度等物理性质不同，这是因为结晶结构的改变影响晶格能所致。在多数情况下，溶解度和溶解速度按水合物无水物溶剂化物的顺序排列。例如导眠能无水物溶解度为40mg/100ml，而水化物为26mg/100ml。又如醋酸氟氢可的松的正戊醇化物溶解度比非溶剂化物提高5倍。其它药物的溶剂化物影响见表8-5。,痔乔财振盆下死调芬亚凹爬歧思捍携恩眨扮
21、废截借照眷浓喘胖亨愿丫誊抢第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,(2) 粒子大小的影响 对于可溶性药物，粒子大小对溶解度影响不大，而对难溶性药物的溶解度，当粒子大小在r=0.1nm100nm时与粒子大小有关，但粒子半径大于2000nm时对溶解度无影响。在一定温度下，难溶性药物的溶解度，可用热力学的方法导出与粒子大小的定量关系式，Ostwald-Freundlich方程：,(8-4),式中，S1和S2粒子半径为r1和r2时的溶解度；固体药物的密度；固体药物与液态溶剂之间的界面张力；M药物的分子量；R摩尔气体常数；T热力学温度。,周戈楷陨搅踩株俐眶统脆勺屎磋则箱座霞矩郎多喜酿汰疡枕悠辜
22、佰船爱耐第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,（8-4）式表示溶解度与粒子大小的关系，因为0，所以当r1r2时，必然S2S1，说明小粒子具有较大的溶解度。 例如硫酸钙在25水中，当r2000nm时，溶解度为15.33mmol/L；当r=300nm时，溶解度为18.2mmol/L。,屏例撰呻镁鄙邮稠泣豫正奄窝诲禄愧毒莎龄靛府阶快乐啪皮雇胖蓬竿仰匠第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,4温度的影响 温度对溶解度影响取决于溶解过程是吸热Hs0，还是放热Hs0时溶解度随温度升高而升高；如果Hs0时溶解度随温度升高而降低。药物溶解过程中，溶解度与温度关系式为：,（8-5）,式中，
23、S1、S2分别在温度T1和T2下的溶解度；Hs溶解焓，J/mol；R摩尔气体常数。 若已知溶解焓Hs与某一温度下的溶解度S1，则可由（8-5）式求得T2下的溶解度S2。,印恢哮筐谐央矢跟翠矾棠相围少绵咏协嗣棚污珍袱社院呛精瘫醚纲绣魂疆第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,5pH与同离子效应 (1) pH影响 多数药物为有机弱酸、弱碱及其盐类，这些药物在水中溶解度受pH影响很大。 对于弱酸性药物，若已知pKa和S0，由（8-8）即可计算在任何pH下的表观溶解度，亦可以求得弱酸沉淀析出的pH，以pHm表示。,(8-6),挥忠岂篮罩浮惰保堵岸缄禽拾而堡集晶酮吓嚏雪樊滞舅抨蛆维蜒绽移讼辊第
24、八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,例如磺胺嘧啶药物的pKa=6.48，特性溶解度S0=3.0710-4mol/L，临床使用的磺胺嘧啶注射液浓度为0.2g/ml，通常将注射液稀释成4.010-2mol/L（1.0%药液）后静脉滴注，因此所用输液的pH应能保证澄明不能有药物析出，pH应控制在多少？,计算结果表明，输液的pH值不得低于8.59，若低于此pH值则磺胺嘧啶将从输液中析出。,骇嫂苞硅晒康仁吮秀扛履扛苟妒木猜液郁压临彭夹哇韵赦驱逮馏四谊响箍第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,对于弱碱性药物，若已知pKa和S0，由（8-7），（8-8）式即可计算弱碱在任何pH值的溶
25、解度。此时也表明溶液的pH值高于计算值时弱碱即游离析出，即为弱碱溶解时的最高pH值,(8-7) 或,福纠齐皆宏梯搀内睫酗挺柜癣竿擂襄屈讳褐震兢炭弘许腋庐着钳涡糜邱帝第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,例如普鲁卡因在25 pKa=9.0，S0=0.5g/100ml，配制20mg/ml的盐酸普鲁卡因注射液，其pH不应高于多少？ 计算表明注射液pH值不应高于8.52，同时要考虑药物的稳定性，因此盐酸普鲁卡因注射液pH应为4.5。,坐博顷剧铁骡进钎概劝忿捅慨甄称盒营交啼龚鱼隶挣叙运酱狐晾乎躺奄式第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,(2) 同离子效应 若药物的解离型或盐型是限
26、制溶解的组分，则其在溶液中的相对离子的浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。 现以某药物的盐酸盐溶液为例。其固态和解离型的平衡关系可表示为：,(8-9),式中，Ksp盐的溶度积。,帖蟹墙枷堆和羔刮姜衍播滚省鳖阻辜爆近持黑答辨铁粗识虫违罐条曝恍寐第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,如果与解离型浓度相比，非解离型的浓度小到可以忽略不计，则该药物的溶解度St随着Cl-的增加而减少，此时表观溶度积为：,(8-10),除以上因素外，尚与离子强度、温度及水性介质的组成有关。 一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低，这是由于同离子效应的影响。如许多盐酸盐类药物在0.
27、9%氯化钠溶液中的溶解度比在水中低。,狐俩焦篱讯牡孜镐犹堕绦毗俞翰综桔锯骆蘑盖丫右牛蚀笋添戒设了皋按喜第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,6混合溶剂的影响,许多液体制剂以水为溶剂，但对不溶或难溶于水的药物，在水中加入一种或几种与水互溶的其它溶剂而组成混合溶剂时，可使药物溶解，将这种混合溶剂称潜溶剂(cosolvents)。 选用溶剂时，无论采用何种给药途径，必须考虑其毒性。如果是注射给药还要考虑生理活性、刺激性、溶血、降压、过敏等。油溶性药物，也有用油类混合溶剂。,贼医碧阁圭张取买饱铆盅卉测沪兄磊陪赊堵抖暑曝细妒卓鳃剔改确沽懂侧第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,常
28、与水组成潜溶剂的有：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、山梨醇等。例如0.5氢化可的松注射液以水-乙醇为溶剂；盐酸土霉素、醋酸去氢皮质酮注射液等，则都以水-丙二醇为溶剂。 潜溶剂提高药物溶解度的原因，一般认为是两种溶剂间发生氢键缔合，有利于药物溶解。另外，潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。如乙醇和水或丙二醇和水组成的潜溶剂均降低了水的介电常数，增加对非解离药物的溶解度。一个好的潜溶剂其介电常数一般为2580,娇阴眷锑庸颅蔗异篷蔡炙泽酶摈搭残熙菏扛渤声菜珐流渴辖迟条咙垃坞痞第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,7填加物的影响,(1) 加入助溶剂 助溶或助溶剂（hydrotropy）指难溶性药
29、物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子间的络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中的溶解度。这第三种物质称为助溶剂。助溶剂可溶于水，多为低分子化合物（不是表面活性剂），与药物形成的络合物。 例如，碘在水中溶解度为1：2950，如加适量的碘化钾，可明显增加碘在水中溶解度，能配成含碘5%的水溶液。碘化钾为助溶剂，增加碘溶解度的机理是KI与碘形成分子间的络合物KI3,符茎燎澜向小克膛鞋胚辫怜仿扒样琉竣旱团命毕牡箱狞海价乎鄙糯咬俊吗第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,常用的助溶剂可分为两大类：一类是某些有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等；另一类为酰胺
30、类化合物，如乌拉坦、尿素、菸酰胺、乙酰胺等。 助溶剂的种类较多，其助溶剂机理复杂，有许多机理至今尚不清楚。因此，关于助溶剂的选择尚无明确的规律可循，一般只能根据药物性质，选用与其能形成水溶性的分子间络合物、复盐或缔合物，它们可以被吸收或者在体液中能释放出药物，以便吸收。常见难溶性药物及其应用的助溶剂见表8-6。,傈陕肺噬烧捎捍咎靴奠深峭钻搜娜牵斑许嘲详倔邹合独亚沽疫纲刊久携缘第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,表8-6 常见的难溶性药物与其应用的助溶剂,棕呢空苦郝凌氧赶柿湿范堵麓柳锨壮珠誊渍栈闭承甘挝阵掏庙辩掳党邓羽第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,糠笑纷魔琅驰缔
31、耽六蚌诵坍望讽骆底史谍摄涣巨博腿褥鲍纬笼凋倪蕉楞冗第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,助溶剂用量采用以下方法来确定：已知在一定温度下助溶剂的浓度与难溶性药物在水中的溶解度可以呈线性关系， 如图8-3所示，以药物在水中的溶解度S为纵坐标，助溶剂的浓度C为横坐标，图中无助溶剂时药物溶解度为S0，当助溶剂浓度为C1及C2时，药物的溶解度相应为S1及S2。再根据药物临床应用的要求确定加入助溶剂的用量。,瓜嘱漠垮赊钮淋烤灸狭柞滇彻曼卡辙逼迅骡霍停烹联馏孩遥展思净泄饲局第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,S2 S1 S0,图8-3 药物溶解度与助溶剂关系图,条哎席疫臭鳃览哈炎搪
32、各剃淘硬樱缚她秤衬倡冻栅慑樱鳖扩烃倦抖椒亨夕第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,(2) 加入增溶剂 增溶(solubilization)是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂(solubilizer)，被增溶的物质称为增溶质(solubilizates)。对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为1518。常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。 表面活性剂之所以能增加难溶性药物在水中的溶解度，是由于表面活性剂在水中形成“胶团”（micelles）的结果。由于胶团的内部与周围溶剂的介电常数不同，难
33、溶性药物根据自身的化学性质，以不同方式与胶团相互作用，使药物分子分散在胶团中。,思蝗恒铀秘发纵叠蜀鼎全柔苫掘别严荔韭撂慰拯全狭邢沉侨腻抡速宵剑垒第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,例如非极性分子苯、甲苯等可溶解于胶团的非极性中心区；具有极性基团而不溶于水的药物，如水杨酸等，在胶团中定向排列，分子中的非极性部分插入胶团的非极性中心区，其极性部分则伸入胶团的亲水基团方向； 对于极性基团占优势的药物，如对羟基苯甲酸，则完全分布在胶团的亲水基之间。如胶团是由非离子性表面活性剂形成的，则药物分布在聚氧乙烯基形成的栅栏层中，见图8-4；而对羟基苯甲酸酯类则分布在栅栏层和非极性中心区的交换处，
34、其酯基刚好在非极性中心区。,吴仟缄挪筹弟男踊麦毋喝轴领损孰尊弃惊弯毒吓坚穷卑绦奶衡坷亡恃粹慕第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,图8-4 增溶机理示意图 - 增溶质；1,2,3. 离子型表面活性剂；4. 含聚氧乙烯基的非离子表面活性剂胶团,叶舱蛾喷烫则郴迟涡蛋谎沈脾撅鞭俯遥衙挝傍骤坞涎故效钨坡袄浅赚楞胎第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,增溶剂不仅可增加难溶性药物溶解度，而且制得的增溶制剂稳定性较好，有可能防止药物的氧化和水解。如维生素A和D都易于氧化而失效，制成增容制剂后则可防止氧化，因为药物嵌入到胶团中与空气隔绝而受到了保护。至于防止药物的水解，可能是因为胶团上
35、的电荷排斥或胶团阻碍了催化水解的H+或OH-接近药物之故。,狐怕棉预痉琉篡酉蹄撬俺衬思软武静榆扑蹭鸽淄饥斟俭残傅仍功影食豹恨第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,二、溶出速度及影响溶出速度的因素,（一）药物的溶出速度 药物的溶出速度是指单位时间单位面积上药物溶解进入溶液主体的量。药物的溶解过程可用示意图8-5表示，溶出过程包括两个连续的阶段。,饱和层,扩散层,溶液主体,图8-5 固体溶解示意图,喉拽铃押贸芬宛肠哮包淤难靶险皿墓蹭劈陌癌肝疵断擎带疚隋缔煌铲栈乌第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,首先是溶质分子从固体表面溶解，形成饱和层，然后在扩散作用下经过扩散层，再在对
36、流作用下进入溶液主体中。固体在液体中的溶出速度主要受扩散控制，可用Noyes-Whitney方程表示：,(8-11),式中，dC/dt溶出速度；A固体的表面积；Cs溶质在溶出介质中的溶解度；Ct时间溶液中溶质的浓度；K溶出速度常数。,锁拢吉袍狰吻寞拘预林扭抢企摔肠爹涛硕罢立垮畦宙懂凑摈汛齿井律佬膨第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,式中，D溶质在溶出介质中的扩散系数；V溶出介质的体积；h扩散层的厚度。 当CsC（即C不超过10%Cs）时，则（8-11）式可简化为：,(8-12),(8-13),(8-13)式的溶出条件称为漏槽（sink）条件，可理解为药物溶出后立即被移出，或溶出介
37、质的量很大，溶液主体中药物浓度很低。体内的吸收也被认为是在漏槽条件下进行。,享刷颅寐热缝妙撅驮砸倍承昆音逮若羔织碑塔侧忌奔队馅舔渠阎坛热嘿冠第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,（二）影响溶出速度的因素,影响溶出速度因素可根据Noyes-Whitney方程分析。 1.固体的表面积 同一重量的固体药物，其粒径越小，表面积越大；对同样大小的固体药物，孔隙率越高，表面积越大；对于颗粒状或粉末状的固体药物，如在溶出介质中结块，可加入润湿剂以改善固体粒子的分散度，增加溶出界面，这些都有利于提高溶出速度。 2. 温度 温度升高，药物溶解度Cs增大、扩散增强、粘度降低，溶出速度加快。 3.溶出介
38、质的体积 溶出介质的体积小，溶液中药物浓度(C)高，溶出速度慢；反之则溶出速度快。,屑庆页胸银侣赃芦永聪绘汲哑琉殴屯棱孺寺俗蝎宗磐搔滔坯蔫姬啄炙嘻糙第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,4.扩散系数 药物在溶出介质中的扩散系数越大，溶出速度越快。在温度一定的条件下，扩散系数大小受溶出介质的粘度和药物分子大小的影响。 5 .扩散层的厚度 扩散层的厚度愈大，溶出速度愈慢。扩散层的厚度与搅拌程度有关，搅拌速度快，扩散层薄，溶出速度快。 上述影响药物的溶出因素，仅就药物与溶出介质而言。片剂、胶囊剂等剂型的溶出，还受处方中加入的辅料等因素以及溶出速度测定方法的影响，参见有关章节。,俘盏辨劣室
39、吮娃誓蚊矗晚诌吭渭蓝叙才抡派褒猖狐钞娇妥唐绚幽昂研赚瞪第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,第三节 药物溶液的性质与测定方法,一、药物溶液的渗透压 （一）渗透压 药物溶液中溶剂分子可自由通过半透膜，药物分子不通过，膜的一侧为溶液，另一侧为溶剂，溶剂进入膜内溶液中达到渗透平衡，此时两侧温度相等，两侧产生压力差，此压力差，即为溶液的渗透压（osmotic pressure）。渗透压对注射剂、滴眼剂、输液等剂型具有重要意义。,田绰斧丫井宙毗欠干祁徘阿魔藕妊谤绎悍包窜团扁抄眩素挥墙越歇噎浦田第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,=mRT (8-14),式中，m 药物溶液的质量摩
40、尔浓度（mol/kg）；R摩尔气体常数；T热力学温度。 渗透压是溶液的依数性质。溶液渗透压的大小取决于溶液中的质点数目。 电解质溶液的渗透压，由于解离作用，以离子形式存在，（8-14）式需校正 =imRT (8-15) 式中，i渗透系数。,非电解质稀溶液的渗透压可用Vant Hoff公式计算：,耽鱼土阜鉴钞揪彰寡洽固局整流逮舶蚀僻涵焕茎皋歌招段应走冗示舞越纯第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,(二)渗透压测定方法20,渗透压测定可由冰点降低法间接求得： T=Kf m (8-16) 式中，Kf冰点降低常数，溶剂不同，Kf值不同，对水溶剂Kf =1.86；m非电解质的质量摩尔浓度（m
41、ol/kg）。 由于电解质溶液的解离作用，溶液中质点数目发生改变，则（8-16）式同样修正 T = iKf m (8-17) 式中，i渗透系数。,吟茂腕传父杀广颈摈屋场符酋历居困挣匣魂渭娟彦采历重汀仆柜脱起掳歪第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,药物溶液的渗透压可由溶液的冰点降低值来求得，根据（8-14），（8-15），（8-16），（8-17）可导出溶液渗透压与该溶液的冰点降低值关系式如下： = RTT/Kf (8-18) 测定药物溶液的渗透压时，只要能测得药物溶液的冰点降低值，就可求出。 对药物的注射剂、滴眼剂等，要求制成等渗溶液。临床上等渗溶液是指药物溶液的渗透压与血浆或泪
42、液的渗透压相等。正常人血浆渗透压为749.6kPa。,阎沽鸳痈端壕端盈锰族锨乃束砰各汛悲有法濒宋雪各思惹尽饵由彪漱努狈第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,药物溶液等渗浓度的计算： 正常体温为37，对非电解质溶液，其等渗浓度可由（8-14）式计算 m =/RT=749.6/8.314310.15 =0.291mol/L0.291mol/kg 因为是水溶液，物质量的浓度C(mol/L)与质量摩尔浓度m(mol/kg)数值近似相等。即Cm，即非电解质药物溶液的浓度为0.291mol/L时，都与血浆或泪液等渗。,骚孩破制莲尘粕硅垢鹅祁抱核屡坤局沦颅舌偷聋僻幼亿碰位侄遂贝瞳兆啄第八章药物溶
43、液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,渗透压的单位以Osm表示，即渗透压摩尔浓度。1Osm是6.0221023个粒子（分子或离子）在1L水中存在的浓度。通常是以毫渗(mOsm)为单位，1mOsm=1/1000 mol/L。,窝饮肢凑涅举蝴垛丘严骇堑赃词在或直寄迢适谐危药脓宝农拖滇暂奔班甚第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,根据各国药典规定，0.9%NaCl水溶液等渗溶液，其渗透压应为308 mOsm (921000/58.45) 是NaCl在溶液中全部解离i=2计算求得的。 实际上0.9%NaCl溶液i值不等于2而是1.86，因此测得值为286 mOsm。0.9%NaCl水溶液的
44、冰点降低值TiKfm=1.861.869/58.45=0.533。 而正常人体血浆的冰点降低值T0.52。因此药物溶液的冰点降低值不得低于0.52。静脉注射液在低渗时，溶剂向红细胞内渗透，使红细胞胀裂而溶血，高渗时可使细胞发生皱缩。 因此要求注射液为等渗溶液(isoosmotic solution)，但应注意等渗溶液是化学概念。不一定是生物学上的等张溶液。有的等渗溶液也产生溶血现象。,市扫熟总非栓贾撅搐莉吵低臂搂用连岂棵绿蓝瞅钥啸柯淮饵洪兴景堡决享第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,等张溶液(isotonic solution)是指与红细胞张力相等，也就是与细胞接触时使细胞功能和
45、结构保持正常的溶液，所以等张是一个生物学概念。渗透压只是维持细胞正常状态诸多因素之一。某溶液是否等张与细胞膜种类有关。例如2.0%(W/V)硼酸溶液与眼角膜是等张，却可使红细胞迅速破裂，发生溶血。0.9%NaCl溶液是等渗溶液，也是等张溶液。多数药物的等渗溶液也是等张溶液。只有部分药物，例如盐酸普鲁卡因的等渗溶液也可使红细胞破裂而溶血，此时以NaCl调节等渗可避免溶血。 等渗溶液与等张溶液的区别，主要是红细胞膜是生物膜，不是理想的半透膜。生物膜除水分子可以自由通过外，其他物质也可以不同程度的通过，影响细胞膜的渗透平衡。等张溶液浓度的测定一般采用溶血法。,子氖俘巨缺洗豁漱躬相杆译摈谆撩颖畅椒霹毒
46、蜒京鬃墩盲泄但纫体篮拽腹第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,冰点降低法测定渗透压摩尔浓度 对于低分子药物采用半透膜直接测定渗透压比较困难，故通常采用测量药物溶液的冰点下降值来间接测定其渗透压摩尔浓度。,T= Kfm T= iKfm,慧荡氯陆胀砚宠腥问衅欺丙庙澎鹏艰哗厦名敞菩歼祸六札脑侯肃钳剔舆违第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,（1）测定装置,图8-6 冰点下降法测渗透压 a. 冷却剂; b. 冷却槽; c. 冷却液; d. 测试液; e. 测试管; f. 热敏电阻温度计; g. 振动棒; h. 磁头; i. 温度控制显示器,可用精密的贝克曼温度计（1/100）；
47、或用SWC-数字贝克曼温度计测量，其他设备可参考药典中凝固点测定。,胆馈质针藉薛寄酥控佑鹃猛凯侠故孵突拇娜姿蹭赣宗境庐航隙誓区蕊寿契第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,（2）操作 将测试液装入测试管，放入带有温度调节器的冷却部分和插入热敏电阻浸入测试管溶液中心，冷却降温，使溶液结冰，由仪器显示此时的温度（溶液的冰点），再测溶剂水的冰点，即求出T，求得渗透压摩尔浓度。 （3）渗透压比 一般确定药物溶液渗透压常采用与0.9%NaCl溶液渗透压比来表示：,渗透压比 = OT/OS (8-19) 式中，OT测得药物溶液的渗透压摩尔浓度；OS测得标准液0.9%NaCl溶液的渗透压摩尔浓度。
48、渗透压等于1为等渗溶液，大于1时为高渗溶液，小于1时为低渗溶液。,砒迹椅阐绕棉弃描呜药肤葱拳茸携兴督哎搅箭臣伺停熊吗肠吞梯许厘椅邓第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,二、药物溶液的pH与pKa测定,一）药物溶液的pH21 1.生物体系pH 药物溶液pH要求与生物体系的pH有关，因此首先了解生物体系pH。人体的各组织液均有一定pH值，如血液中血浆pH值为7.4，纯胃液pH约为0.9等。各组织液pH值如表8-7。pH降低或升高都会引起酸碱中毒，造成疾病，甚至死亡。 一般血液的pH小于7.0或大于7.8，超过缓冲容量，就会出现危急状态。泪液pH为7.4，其缓冲容量很大，用蒸馏水稀释15
49、倍时，pH值仍不改变。,牵霉丈燎后棒峰巫烬贷茶题锹寡肇簇捣袖旁刷肋向骂陋诧矿颈款缄守个绵第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,表8-7 人体各种组织液及排泄物的pH值,吻旺榨彪吉徘逐归原漏贩裹引跨营行帆搐承丁馅枪牲淹捧帅疗靡烽躇杉源第八章药物溶液形成的理论第八章药物溶液形成的理论,2.药物溶液pH 药物溶液pH值偏离有关体液正常pH值太远时，容易对组织产生刺激，所以配制输液、注射液、滴眼液和用于伤口的溶液时，必须注意药液的pH值。 在一般情况下，注射液pH应在49范围内，过酸或过碱在肌注时将引起疼痛和组织坏死；滴眼液pH应为68，偏小或偏大均对眼睛有刺激。同时要考虑药物溶液pH对药物稳定性的影响，应选择药物变化速度小的pH值，有关药物溶液pH在药典中有规定，如甘露醇注射液pH 4.56.5；利血平注射液pH 2.53.5；葡萄糖注射液pH 3.25.5等均是偏酸范围。而谷氨酸钠注射液pH 7.58.