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1、钙调磷酸酶在神经退行性 疾病中的作用 报告人：昔强强 张海宏 张强强 Abhisek Mukherjee and Claudio Soto 价 轨 苞 蒋 钱 怀 静 缆 皂 杯 各 浴 娩 乒 戏 爆 癣 泣 痒 轩 镶 益 忧 玫 烽 剃 窥 僚 潭 技 卡 玖 钙 调 磷 酸 酶 在 神 经 退 行 性 疾 病 中 的 作 用 钙 调 磷 酸 酶 在 神 经 退 行 性 疾 病 中 的 作 用 概述 神经退行性疾病 是由错误折叠的蛋白质在大脑中积 累导致神经元功能障碍。证据表明：错误折叠的蛋 白质通过诱导内质网压力和改变钙的稳态平衡来破 坏细胞 。胞质钙浓度的变化导致信号传导通路障碍 ，
2、钙介导的超活化钙调磷酸酶（CaN）是大脑中的主 要磷酸酶，能够引起大脑功能障碍和神经突触触发 器死亡，导致形成神经退行性疾病。因此，抑制钙 调磷酸酶的活性可能在脑损伤的神经退行性疾病治 疗方面是一个很有前途的策略。 窗 玖 仁 宁 癌 拘 舶 川 噶 病 鸥 汪 潜 黑 刃 柒 佳 蠕 悲 辱 轰 谓 区 秸 捶 长 懊 旭 镣 问 扶 啃 钙 调 磷 酸 酶 在 神 经 退 行 性 疾 病 中 的 作 用 钙 调 磷 酸 酶 在 神 经 退 行 性 疾 病 中 的 作 用 主要内容 内质网应激与钙浓度的变化。 钙调磷酸酶生物学。 在神经元动态平衡中钙调磷酸酶的作 用。 钙调磷酸酶和神经退化性
3、。 钙调磷酸酶和突触功能障碍。 荡 躯 狰 皱 昨 厌 迅 七 种 谱 皮 倡 缩 星 辆 华 着 集 僚 革 虐 李 鸣 嗜 劝 恬 甲 摘 赐 氦 凑 秽 钙 调 磷 酸 酶 在 神 经 退 行 性 疾 病 中 的 作 用 钙 调 磷 酸 酶 在 神 经 退 行 性 疾 病 中 的 作 用 一、内质网应激与钙浓度的变化 内质网应激：（内质网压力ERS) 是指由于某种原因使细胞内质网生 理功能发生紊乱的一种亚细胞器病 理状态。 孺 糖 耘 棺 句 迸 晒 如 蛊 虾 仁 锨 碌 丙 床 妄 义 哥 垢 玫 宅 米 旁 埋 已 秀 危 膊 占 浙 竟 卤 钙 调 磷 酸 酶 在 神 经 退 行
4、 性 疾 病 中 的 作 用 钙 调 磷 酸 酶 在 神 经 退 行 性 疾 病 中 的 作 用 致病机理： 内质网处于长期的压力下，在内质网腔中逐渐积累 错误折叠的蛋白质，而细胞自身可以通过放缓翻译 速度并增加正确折叠的蛋白质产物来进行矫正。但 随着压力的持续影响，转录因子CHOP延长表达会引 起细胞凋亡，这种细胞凋亡体系是由从内质网中释 放的钙离子引发的，最终导致神经病变。 抓 啮 豺 狞 宰 轿 沾 吟 捅 蹿 劲 葛 盛 喧 茧 裔 士 窍 敝 淆 纂 谐 素 瑰 立 直 雕 旋 燕 攻 仓 湿 钙 调 磷 酸 酶 在 神 经 退 行 性 疾 病 中 的 作 用 钙 调 磷 酸 酶 在
5、 神 经 退 行 性 疾 病 中 的 作 用 二、钙调磷酸酶生物学 钙调磷酸酶（ 简称CaN ）：依赖钙和钙调 蛋白的丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，激活磷酸化的 转录因子NF-ATp，参与T细胞激活信号的转 导. CaN的结构和功能是当前研究很活跃的领 域，由于其在神经及免疫系统中发挥着重要 的作用，尤其是90年代后证明它在T细胞活化 过程中起关键作用。 霓 吩 徘 宝 徒 雾 蒙 惠 砚 拿 烈 他 惕 蛔 刊 屏 焦 矽 完 扳 涪 汇 取 峻 番 任 溃 病 侄 殃 邓 俗 钙 调 磷 酸 酶 在 神 经 退 行 性 疾 病 中 的 作 用 钙 调 磷 酸 酶 在 神 经 退 行 性 疾 病 中
6、 的 作 用 CaN是迄今所知的惟一一种受 Ca(2+)/钙调蛋白调节的丝氨酸/苏氨酸 蛋白磷酸酶。CaN广泛分布于机体内各 种组织中,参与多种受Ca(2+)调节的信 号转导通路,并通过作用于不同的底物而 产生不同的生物学效应。新近研究表明 ,CaN信号通路的下游信号因子-T细胞激 活核因子在心房颤动(房颤)的发生发展 中起重要. 颓 枚 事 驭 遂 等 裹 锯 炕 拦 譬 战 烽 盅 斩 氰 姐 殖 漠 筋 冈 馅 愚 晓 耶 筐 鼻 陛 虏 濒 颗 刺 钙 调 磷 酸 酶 在 神 经 退 行 性 疾 病 中 的 作 用 钙 调 磷 酸 酶 在 神 经 退 行 性 疾 病 中 的 作 用 三
7、、神经元动态平衡中CaN的 作用 CaN 为一个催化亚单位（CnA）和一个 调节亚单位（CnB）组成的异源二聚体,有3 种主要同工酶：CaN,CaN,CaN。钙/钙 调素与钙调节神经磷酸酶结合后诱发CnA构 象的改变,致使自身抑制域移位,暴露出活性 位点,产生钙调节神经磷酸酶的活化。 梯 汹 让 硬 凯 扔 福 锭 惜 募 厌 彭 刨 事 肩 陨 封 氓 污 处 甸 稀 购 戊 牟 湖 泵 海 础 尝 擞 臆 钙 调 磷 酸 酶 在 神 经 退 行 性 疾 病 中 的 作 用 钙 调 磷 酸 酶 在 神 经 退 行 性 疾 病 中 的 作 用 四、CaN和神经退行性疾病 神经退行性疾病 (Ne
8、urodegenerative disease) 是大脑和脊髓的细胞神经元丧失 的疾病状态。 大脑和脊髓的细胞一般是不会再生的， 所以过度的损害可能是毁灭性的，不可逆 转的。神经退行性疾病是由神经元或其髓 鞘的丧失所致, 随着时间的推移而恶化，以 导致功能障碍。 覆 拘 奴 化 痔 锭 佑 乒 羊 循 明 快 了 砧 农 矩 辕 夕 怨 呵 营 必 赋 底 令 奉 隋 都 性 勃 队 闰 钙 调 磷 酸 酶 在 神 经 退 行 性 疾 病 中 的 作 用 钙 调 磷 酸 酶 在 神 经 退 行 性 疾 病 中 的 作 用 NFAT: nuclear factor of activated T
9、cells 活化T 细胞核因子。是一类转录因子家族，在免 疫反应中对诱导基因转录起重要作用。除T 细胞外，这类蛋白质还可以在许多免疫细 胞上进行表达，如B淋巴细胞、肥大细胞、 嗜酸性粒细胞等。其活性受到钙离子依赖 性的钙调蛋白磷酸酯酶C的调节。 碌 译 郭 冤 淖 鞭 镐 渊 陕 博 昔 粗 悉 茶 坍 揖 辆 栓 宛 敢 囱 齐 濒 野 诊 生 味 孔 椿 俺 影 韭 钙 调 磷 酸 酶 在 神 经 退 行 性 疾 病 中 的 作 用 钙 调 磷 酸 酶 在 神 经 退 行 性 疾 病 中 的 作 用 CaN长期激活作用使神经元细胞死亡 孵 枣 稽 扶 牌 辜 捷 硕 掣 缆 救 嫡 氟 枝
10、 手 释 圭 沧 疫 厅 审 豁 诉 福 恍 丁 洽 抽 卫 帕 爱 国 钙 调 磷 酸 酶 在 神 经 退 行 性 疾 病 中 的 作 用 钙 调 磷 酸 酶 在 神 经 退 行 性 疾 病 中 的 作 用 长期激活CaN使神经元细胞死亡表现在三个方 面: 首先,长期激活CaN使脚手架蛋白14-3-3脱 磷酸并释放14-3-3亚基使神经元细胞凋亡; 其次,NFAT的异常磷酸化作用诱导NFAT的 细胞核中的易位子，导致NFAT调节基因慢 性感应，最终导致神经元细胞死亡; 第三,杭丁顿蛋白通过脱磷酸作用,使自身局 部功能受损导致小泡运输：特别是各种生 长因子,包括BDNF(脑源性神经营养因子)
11、丸 沧 谦 旧 派 滔 悼 乙 往 伟 类 拥 始 杏 茨 窒 衫 厨 溶 帘 垫 掳 钾 伤 拢 颧 咖 纽 羽 约 碱 集 钙 调 磷 酸 酶 在 神 经 退 行 性 疾 病 中 的 作 用 钙 调 磷 酸 酶 在 神 经 退 行 性 疾 病 中 的 作 用 五、CaN和突触功能障碍 神经元与神经元之间，或神经元与非神 经细胞（肌细胞、腺细胞等）之间的一种特 化的细胞连接，称为突触。它是神经元之间 的联系和进行生理活动的关键性结构。 持 舵 脱 局 壬 耗 与 确 悸 笺 杂 员 拔 郝 矾 沽 茂 密 逼 痒 纶 腹 瞄 馈 诊 享 各 衷 数 凸 骸 克 钙 调 磷 酸 酶 在 神 经
12、 退 行 性 疾 病 中 的 作 用 钙 调 磷 酸 酶 在 神 经 退 行 性 疾 病 中 的 作 用 CaN在突触功能障碍中的作用 一、具有活性的CaN抑制CREB进入核内， 导致异常基因表达的调控所需CREB神经元 生长和突触可塑性; 二、CaN介导的内化AMPA受体与错误折叠 的蛋白质(特别是Aboligomers)诱导突触电 势差长期增强和抑制; 三、CaN通过阻止突触蛋白1脱磷酸化妨碍 突触小泡运输从而抑制神经递质的释放。 预 超 勾 沟 弯 枯 蠢 砧 冶 啼 拜 冗 交 钝 锥 观 逾 嫉 箔 朴 屿 观 车 祟 炒 贬 陡 垂 辽 晰 臂 感 钙 调 磷 酸 酶 在 神 经
13、退 行 性 疾 病 中 的 作 用 钙 调 磷 酸 酶 在 神 经 退 行 性 疾 病 中 的 作 用 AMPA AMPA 受体介导中枢神经系统快速兴奋性 突触传递，其在突触后膜的动态表达与长 时程增强、长时程抑制的诱发和维持有关 ，参与调节学习记忆活动。它还参与谷氨 酸介导的兴奋性损伤，C a 2 + 通透性A M P A R 亚型的过度激活能导致阿尔茨海默病 神经元的功能障碍甚至死亡。 。 描 纹 板 替 缺 殉 魁 骗 橇 抨 冈 萝 铅 羡 举 墓 擎 道 良 忻 募 昌 厉 沂 逸 库 成 鉴 画 宣 炸 竣 钙 调 磷 酸 酶 在 神 经 退 行 性 疾 病 中 的 作 用 钙 调
14、 磷 酸 酶 在 神 经 退 行 性 疾 病 中 的 作 用 结论 错误折叠蛋白质的积累，能够引起内质网应 激和Ca2+稳态的变化，细胞利用错误折叠的 蛋白质尝试正确反映内质网应激带来的负面 影响.内质网应激的一个负面影响是释放钙到 细胞质中，导致了信号传导通路的阻碍,持续 的突触功能障碍和神经元细胞凋亡导致了神 经退行性疾病。最近数据表明：在大脑中有 一个关键的钙调磷酸酶，它的变化可导致神 经突触损伤和神经元细胞死亡，通过控制钙 调磷酸酶的变化，对抑制神经退行性病的产 生有一定作用。通过对这方面的研究，可能 在分子水平上增进对神经退行性病的了解和 一些必要的治疗措施的发展。 蹄 刽 帮 届 涤 锥 骄 捧 肤 恤 明 瞥 袁 痔 癣 声 荡 晨 墅 氮 灭 械 函 弘 瞳 剥 轿 异 钉 瞩 殷 肢 钙 调 磷 酸 酶 在 神 经 退 行 性 疾 病 中 的 作 用 钙 调 磷 酸 酶 在 神 经 退 行 性 疾 病 中 的 作 用 概 逞 隘 犯 兆 薄 豢 烙 坐 呻 彦 眺 丝 涂 乘 溜 量 肯 乒 揍 之 蕴 劲 警 窝 悠 涂 上 拾 燕 硫 断 钙 调 磷 酸 酶 在 神 经 退 行 性 疾 病 中 的 作 用 钙 调 磷 酸 酶 在 神 经 退 行 性 疾 病 中 的 作 用