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1、1 重症患者的出血和凝血障碍 目的要求目的要求 1.了解止血和凝血病理生理 2.掌握血管壁、血小板、获得性凝血异常等病 种的 临床表现和诊断、治疗 3.熟悉DIC的病因、发病机制、 临床表现、诊断、治疗 凝血的生理学 生理的凝血机制 “内源性”与“外源性”双途径论 “启动”与“放大”双阶段论 “细胞表面模式”论 生理的抗凝机制 人体三大天然抗凝物质 内皮细胞的抗凝机制 纤维蛋白溶解系统 经典理论 “内源”与“外源”双途径论 现代理论 “启动”与“放大”双阶段论 生理的抗凝机制 天然的三大抗凝物质 蛋白C（PC） 抗凝血酶（AT） 组织因子途径活化抑制物（TPAI） 其它抗凝物质 血管内皮细胞（
2、VEC）的抗凝作用 蛋白C 由肝脏合成，被凝血酶或凝血酶 /血栓调理素复合体激活为 APC，并 在蛋白S的辅助下灭活a和a。APC还具有抑制a与血小板结合、 灭活纤溶酶原激活抑制物、促进纤溶酶原激活物释放等其它作用 抗凝血酶 一种主要由肝脏和内皮细胞合成的糖蛋白，对丝氨酸蛋白酶有抑制 作用，故对多数诸如、凝血因子的激活具有抑制作用。 但单独AT的抑制活性很低，而与硫酸乙酰肝素（ HS）或肝素结合后 其抑制速度可被提高达千倍以上 组织因子途径活化抑制因子 由内皮细胞合成和释放的一种糖蛋白，在血浆中以游离型和与脂蛋 白结合型两种形式存在，但发挥抗凝作用的是游离型。 TFPI的抗凝 作用的步骤是：先
3、与a结合形成a-TFPI复合物，然后再与a-TF 复合物结合为Xa-TFPI-a-TF四合体，从而使a-TF失去活性 纤维蛋白溶解系统 内皮细胞的保护作用 内皮细胞的保护作用 促凝/抗凝平衡维持机体稳定 ATIII Clotting Factors Tissue factor* PAI-1 Antiplasmin TFPI Prot. C Prot. S Procoagulant Anticoagulant Fibrinolytic System 凝血系统的实验室检查 血小板计数：正常对照参考值100300109/L 出血时间（BT）：正常对照参考值13min（Duke法）或16min （Iv
4、y法），主要决定于血小板数量也与血管收缩功能有关。血小板 计数100109/L将导致BT延长；30109/L 导致BT无限延长 活化凝血时间（ACT）：正常参考值1.142.05min，为内源性凝血 途径状态的筛选试验，延长见于凝血因子减少及抗凝物质（如肝素、 双香豆素或纤溶产物）增加；缩短可见于高凝早期 激活的部分凝血活酶时间（ APTT）：正常参考值31.543.5s，为反 映内源性凝血途径的试验。凝血因子减少或抗凝物质增加导致 APTT 延长；缩短可见于高凝早期 凝血酶原时间（PT）、凝血酶原时间比值（PTR）和国际标准化 比值（INR）：是为反映外源性凝血途径的试验。 PT正常参考值
5、1114s（Quick一期法）。为使结果更准确，采用受检者与正常对 照的比值，称为PTR，正常参考值为0.821.15。为进一步达到国 际统一，又引入国际敏感度指数（ ISI）对PTR进行修正，即 INR=PTRISI，正常参考值与PTR接近。凝血因子减少或抗凝物质 增加可导致上述三项试验延长，而高凝则导致缩短； 凝血酶时间（TT）：是测定凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白 的时间，正常参考值为1618sec。纤维蛋白原含量不足（ 100mg/dl）或有抗凝物质，如肝素、纤维蛋白裂解产物存在下，可 使TT延长； 凝血系统的实验室检查 纤维蛋白原含量（Fig、Fbg）：正常参考值为2.04.0g/
6、L，下降 提示消耗增加。敏感性较低，较严重的消耗方导致其下降； 纤维蛋白原降解产物（FDP）：ELISA法正常参考值10mg/L。 包括纤维蛋白原和纤维蛋白降解产物，对反映纤溶的特异性较 差； D-二聚体（D-dimmer）：胶乳凝集法阴性，ELISA法正常参考值 400g/L。D-二聚体只来自纤维蛋白降解产物，对诊断继发性 纤溶疾病有特异性高，并对鉴别原发性纤溶有重要价值； 血浆鱼精蛋白副凝试验（3P试验）：鱼精蛋白能够使纤维蛋白单 体聚合成胶状或条状物。3P试验可检出50g/ml的纤维蛋白单 体，故具有较高的敏感性 凝血系统的实验室检查 获得性凝血病的定义及意义 定义： 继发于其它病症的凝
7、血紊乱 获得性凝血病的临床意义 凝血病伴随许多病理过程，成为影响重症病人预后 潜在的，甚至决定性的因素； 目前已知，凝血系统与炎症反应系统在基因上具有同 源性。由于炎症反应是机体抗病的基本反应，故凝血系 统激活几乎存在于所有病症，但其临床意义则取决于不 同病症和病况 获得性凝血病的分类 稀释性凝血病 因血液被严重稀释而导致，主要由于严重失血而未补充足够的 凝血物质 功能性凝血病 因凝血物质功能受损而导致，主要见于合并低温和酸中毒的重 症病人 消耗性凝血病 因血液高凝而引发，主要见于特殊组织损伤或炎症反应性疾病 稀释性凝血病 在严重失血的病人，如果仅给予普通液体和红细胞复苏， 而没有给予足够的凝
8、血物质，便可发生稀释性凝血病。 凝血障碍的表现取决于凝血物质缺乏的严重程度，并与相 关检查呈线性关系： 血小板100109，出血时间延长； 30109，出血时间将无限延长，并可发生自发性出血 功能性凝血病 凝血物质数量和质量基本正常，但特殊的病理环 境导致血小板和凝血因子功能障碍。 作为酶触反应，血小板和凝血因子行使正常功能 需要有适宜的环境（温度、酸碱度），故引发功 能性凝血病的主要原因有： 低温（35 ）：见于长时间暴露在低温环境下、 休克、输入大量低温液体； 酸中毒：见于休克和大量输血。 消耗性凝血病 与弥漫性血管内凝血（DIC）为同义语 由血液高凝所引发，从而造成凝血物质的耗竭 国际血
9、栓止血学会DIC专业委员会将DIC定义为： DIC是不同原因所造成的，以血管内凝血激活并 丧失局限性为特征的获得性的综合征。它来自或 引发微血管损伤，严重时将导致器官衰竭 该定义强调了三个要点：弥漫性的凝血、微血管 损伤和器官衰竭，而出血、继发纤溶均未提及 引发DIC的常见原因 任何使血液处于持续高凝状态的病症均具有引发DIC的风 险，包括： 组织损伤：如肺挫裂伤、脑损伤、羊水栓塞、死胎滞留 等 恶性肿瘤：急性白血病、肿瘤播散等 严重创伤 休克 大量输血 严重感染 炎症反应性疾病 Sepsis 导致血液高凝和纤溶抑制 凝血紊乱是sepsis重要的病理组分 获得性凝血病的诊断 病史 稀释性凝血病
10、有严重的失血性休克且没有补充足够凝 血物质的病史 低温性凝血病有暴露于低温环境、休克、大量输注低 温液体病史 消耗性凝血病有引发 DIC 的多种因素 临床表现 出血倾向，消耗性凝血病早期可有高凝表现，器官衰竭 实验室检查 血液学的实验室诊断 稀释性凝血病的各项指标均异常 低温性凝血病以PT、APTT正常为特征 DIC诊断指标的筛选（美国麻省大学医学中心） 敏感性（%）：血小板计数(97)、FDP(100)、D-二聚体(91) 特异性（%）：Fbg(100)、SC(73)、D-二聚体(68) 诊断效率(%)：FDP(87)、D-二聚体(80)、AT(70) DIC实验诊断指标的评价 DIC实验室
11、诊断主要在两个方面：凝血物质减少、继发性 纤溶 凝血因子的检查价值不大，主要用于抗凝治疗监测和指 导药物剂量调整 炎症反应导致Fig增加而掩盖被消耗真相，故敏感性差但 特异性很高 FDP敏感高但特异性差，D-二聚体较敏感且特异性高。 血小板和D-二聚体是诊断DIC最重要的指标 血小板降低和D-二聚体升同时存在，结合病史DIC基本可以 确诊 仅有血小板降低而D-二聚体正常，可作进一步检查： 纤维蛋白单体（FM）：纤维蛋白原的裂解产物（ A和 B），间接反映凝血酶的活化程度 纤维蛋白（原）裂解产物（ FSP）：纤维蛋白（原）被 纤溶酶裂解的产物，间接反映了纤溶酶的活性 DIC的FM和FSP应该全部
12、升高，否则DIC可能性不大 3P试验对纤维蛋白单体敏感性高，可作DIC的筛选检查 DIC实验诊断的分析 血液高凝早期预警 凝血酶抗凝血酶复合物（TAT）：活化的凝血酶与抗凝血酶 不可逆的结合物，升高提示凝血酶活性增强。 凝血酶原片断12（F1+2）：凝血酶原经a因子裂解形成凝 血酶过程中产生的分子片断，升高提示凝血酶产生增加。 纤溶酶抗纤溶酶复合物（PAP）：纤溶酶与其天然抑制物 抗纤溶酶结合的产物，升高提示纤溶活动增强。 DIC的表现分类 （ISTH，2001） Details of laboratory criteriaDetails of laboratory criteriaDetai
13、ls of laboratory criteriaDetails of laboratory criteria D-Dimers 500 gL1 Platelet consumption: Minor: PLT=50 100,000/mm3 ; Major: PLT1.5 Thromb Haemost. 2001 Nov;86(5):1327-30Thromb Haemost. 2001 Nov;86(5):1327-30Thromb Haemost. 2001 Nov;86(5):1327-30Thromb Haemost. 2001 Nov;86(5):1327-30 显型DIC诊断标准
14、（ISTH，2001；JMHW，1987） Am. J. Hematol. 74:1722, 2003 非显型DIC的评估 Thromb Haemost 2001; 86: 1327Thromb Haemost 2001; 86: 1327Thromb Haemost 2001; 86: 1327Thromb Haemost 2001; 86: 1327 30303030 对非显型对非显型DICDICDICDIC（non-overt DICnon-overt DICnon-overt DICnon-overt DIC）要特别关注参数的变化趋势）要特别关注参数的变化趋势 稀释性凝血病的治疗 要求
15、维持血小板计数5万/dl（欧洲指南） 研究显示：高比例地输注PLT:RBC能够减少后续输血量，并降低病死率 要求维持PT或APTT正常1.5倍（欧洲指南） 要求维持Fig1mg，并输注冷沉淀或纤维蛋白原（欧洲指南） 研究显示：高比例地输注FFP:RBC 能够减少伤员后续输血量，并降低病死 率 低温性凝血病的治疗 研究显示：快速复温优于缓慢复温，但并发症来势更猛、更凶险 有效控制并发症是成功复温的关键 DIC的治疗 去除引发DIC的诱因是最根本和有效的治疗，即使病 情已经十分严重，也不应该放弃有可能用外科方法 去除病灶的努力 输注血小板、新鲜冰冻血浆、冷沉淀、凝血酶原复 合物、纤维蛋白原等被消耗
16、的凝血物质，但这些补 充治疗应该在抗凝治疗开始后进行 全身及器官支持 抗凝治疗 DIC的抗凝治疗 肝素仍是抗凝药物的首选 原则是早用、疗程足，约1周左右，取决于病情控制情况 近年较主张使用低剂量，推荐的剂量是，成人约6000 12000/d，或300600/h，连续静滴 可以静脉或皮下，连续或间断给药，使用静脉途径时推 荐连续给药 应常规监测APTT,以按照维持其在正常对照的1.52.5倍 的标准调整肝素剂量 每8小时复测实验室指标，评估疗效并调整治疗方案 重症DIC或合并酸中毒者应适当增加肝素用量；而合并肝、 肾损害应减少用量 大手术后和血小板30109/L不是抗凝的绝对禁忌症颅 出血和尚未控制的严重出血是绝对禁忌症 不主张进行抗纤溶的治疗 对激素治疗存在争议 其它抗凝药物可在发生HIT时使用 有用低分子肝素取代普通肝素的趋势 DIC的抗凝治疗 获得性凝血病可以同时存在 酸中毒 低温 凝血病 死亡三角死亡三角 知识点 1生理凝血过程有经典的“内源性和外源性”双途径理 论，a以后凝血因子的激活过程也被称作内源性凝 血和外源性凝血的“共同途径” 2DIC最重要的诊断指标是血小板和D-二聚体 3获得性凝血病的治疗首现要去除病因 4稀释性凝血病的补充治疗尚无统一方法，仍为经验 性治疗 39 谢谢谢谢! ! 2013-3-24