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1、仿制药国际化战略解析及仿制药国际化战略解析及仿制药国际化战略解析及仿制药国际化战略解析及505(b)(2)505(b)(2)关键点要求关键点要求关键点要求关键点要求 郑爱郑爱郑爱郑爱萍萍萍萍 上海上海上海上海 20162016年年年年4 4月月月月1919日日日日 20152015年度药品审评报告年度药品审评报告 行业现状行业现状：仿制药大国仿制药大国，大而不强大而不强 72017201个个化药注册申请分类化药注册申请分类 1869 2282 200 2296 360 补充申请补充申请 ANDA NDA 验证性临床验证性临床 IND 低水平仿制低水平仿制 恶性竞争恶性竞争 20152015年注
2、册申请接收情况与前三年比较年注册申请接收情况与前三年比较 化化药药ANDAANDA重复申报重复申报情况情况 51%51% 重复情况重复情况活性成分数量活性成分数量 涉及申请数量涉及申请数量 100个以上个以上 3414 50-99个个 171221 30-49个个 26992 20-29个个 481153 10-19个个 991319 10个以下个以下 8442312 化化药验证性临床重复申报药验证性临床重复申报情况情况 38.8%38.8% 重复情况重复情况 活性成分数量活性成分数量 涉及申请数量涉及申请数量 50个以上个以上 8477 40-49个个 4170 30-39个个 7253 2
3、0-29个个 21493 10-19个个 49667 10个以下个以下 5701530 69 194 05001000150020002500 复审复审 进口再注册进口再注册 2012年我国化药类产品出口额为年我国化药类产品出口额为239.3亿美元亿美元 行业现状行业现状：原料药出口大国原料药出口大国 100 150 200 250 销售额销售额（亿美元亿美元） 84.34% 高能耗高能耗 低附加值低附加值 环境污染环境污染 重原料重原料、轻制剂轻制剂，头重脚轻头重脚轻 50.28% 16.69% 14.36% 8.97% 6.82% 2.88% 亚洲 非洲 欧洲 拉丁美洲 北美洲 大洋洲 化
4、药制剂出口市场分布化药制剂出口市场分布 0 50 原料药原料药制剂制剂生化药生化药 销售额销售额 6.26%8.91% 制剂水平低制剂水平低 走出困境走出困境：创新和国际化创新和国际化 创新国际化 仿制药仿制药 大国大国 仿制药仿制药 强国强国 创新药创新药 大国大国 “十一五”发展规划明确提出：开拓制剂国际市场，改善出口产品结 构，加大药物制剂开发力度。 “十二五”构建药企战略联盟，强强联合，推进高端制剂国际化。 单独定价：对于国内生产且出口到欧盟、美国或日本市场的品种，在 统一定价基础上上浮 30%的价格政策。 上市许可人制度 医药企业通过国际认证，制剂产品取得美国或欧盟国家的上市资 格，
5、真正进入国际主流医药市场。 仿制药国际化策略仿制药国际化策略 国际化模式 全球仿制药巨大市场 仿制药占美国处方量88%，2005年至2014年为美国医疗体系节约了1.68万亿美元。 5年来全球有近400 种专利药物过专利保护期。 全球范围仿制药平均销售量约55%，销售额约20%。 仿制药的增长速度达到 17%，远远超过商品名药物的销售增长速度。到2017年， 全球药品委托加工业务将达到630 亿美元。 依托原料药优势积极承接境外制剂外包业务，扩大制剂出口。 国际化模式 （1）国内生产/代加工，国外销售模式 （2）海外品牌兼并和收购模式 （3）在发达国家建厂模式 印度药企的成功经验印度药企的成功
6、经验 特色特色 原料药原料药 原料药原料药 品牌建设品牌建设 新药新药 仿制药仿制药 仿创结合仿创结合，凭借产业结构升级和国际化模式调整凭借产业结构升级和国际化模式调整，印度制药企业迅速崛起印度制药企业迅速崛起 仿制药出口 2003-2006年年 印度药企的成功法宝印度药企的成功法宝仿制药国际化仿制药国际化 核心是产品的质量和疗效保证 跨国药企建厂 原料药代加工 自由仿制专利药 2121世纪初世纪初 9090年代初年代初 20 20 世纪世纪7070年代初年代初 印度是美国以外获得FDA批准生产基地和cGMP数量最多的国家。 树立品牌意识 名牌产品，意味着高质量、好的信誉及完善的售 后服务，也
7、有利于提高价格，使我国的产品不以 低廉形象出现。 制剂国际化策略制剂国际化策略：树立品牌意识树立品牌意识 低廉形象出现。 技术储备 团队协作 人才梯队 各国医药企业研发投入相对销售比重对比图各国医药企业研发投入相对销售比重对比图 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 中国医药企业中国医药企业印度医药企业印度医药企业欧美医药企业欧美医药企业 1%-2% 6%-12% 15%-18% 跨国公司营销模式 制剂国际化策略制剂国际化策略：注重营销模式国际接轨注重营销模式国际接轨 产品产品 市场市场 销售销售 美国药品注册发展历程美国药品注册发展历程 药品审批制药品审批制 度度 1938年 G
8、MP 1963年年 药效学评价药效学评价 1966年年 橙皮书橙皮书 1980年年 Hatch- Waxman法法 案案 1984年年 仿制药实施仿制药实施 法法 1992年年 新法规新法规 2003年年 加速仿制药加速仿制药 审评审评 2012年年 药品价格竞争与专利期补偿法药品价格竞争与专利期补偿法将药品注册分为三类将药品注册分为三类 505(b)(1) 505(b)(2) 505j 505(b)(2) NDA：Hybrid between an ANDA 505(j) and full NDA 505(b)(1) Marketing Applications: Post-1984 New
9、 Drug Applications (NDAs) Abbreviated New Drug Applications (ANDAs) “Full Reports” of Safety and Efficacy Investigations Applicant has right of reference to essential investigations? Duplicate of an already approved product No safety/efficacy data permitted (only bioequivalence) 11 investigations? b
10、ioequivalence) YESNO 505(b)(1) 505(b)(2)505(j) 12 505(b)(1)：申请包含完整安全性和有效性研究报告 505(b)(2)：申请包含完整安全性和有效性研究报告，但至少有部分信息来源 于非申请者开展或申请者无权引用的研究。 505(j)：申请包含信息证明拟申报药物与参比制剂有着完全相同的活性成 分、剂型、规格、给药途径、标签信息、质量、特性和适应症等。 505(b)(2)关键点: Reliance What is “Reliance” By whom? On what? Reliance and Exclusivity 12 Reliance
11、and Exclusivity Market vs. Data Exclusivity Safety/Efficacy Data vs. CM&C data FDA Process for Determining Reliance Who, when and how? Section 505(b)(2): FDAs Misadventure FDAs Premise: “Findings” from approval of NDA X may be used to facilitate approval of NDA X (modified version of product X) or e
12、ven NDA Y if Y is “sufficiently similar” to X FDAs Logic: Avoid “duplicative” or “unnecessary” studies Conserve FDA review resources 13 Conserve FDA review resources Decrease drug costs FDAs Problem: Hatch-Waxman law does not authorize this sort of short-cut FDA tightropes across a clear legal prohi
13、bition on the use of proprietary NDA data FDAs standardless approach is incompatible with essential statutory purposes FDAs Tightroping: The Pit Before Hatch-Waxman, the law clearly prohibited FDA from using data within NDA X to support approval of NDA X(or NDA Y) “No data in an NDA can be utilized
14、to support another NDA without express permission of the original NDA holder.” FDA “Finkel Memorandum” (1978, 1981) Hatch-Waxman removed this barrier only for ANDAs 14 Hatch Waxman removed this barrier only for ANDAs Expressly authorized ANDA approval without new safety/efficacy data, for identical/
15、bioequivalent generics ANDA process allows “generic producer of the fully tested drug to rely on the safety and efficacy data of a prior applicant . . . .” Merck & Co., Inc. v. Kessler, 80 F.3d 1543, 1546 (Fed. Cir. 1996) 505(b)(2) does not authorize such data reliance Merely sets conditions for cer
16、tain NDAs Requires “full reports of investigations” establishing safety and effectiveness 21 USC 355(b)(1)(A), (d)(1) 505(b)(2)适用范围 New chemical entity (NCE)/new molecular entity (NME) Changes to previously approved drugs New dosage form New dosing regimen New strength New route of administration 15
17、 New indication New active ingredient (different salt, ester, complex, chelate, clathrate, racemate, or enantiomer of active moiety) New inactive ingredient that requires more than limited confirmatory studies Rx OTC switch New Combination Products “Generic biologics” Bioinequivalence 505(b)(2)排他性 E
18、xclusivities available for 505(b)(2) products NCE Exclusivity (5 years) New Product Exclusivity (3 years) Orphan Drug Exclusivity (7 years) Pediatric exclusivity extensions (6 months) 16 Pediatric exclusivity extensions (6 months) Patent Issues 505(b)(2) drugs can have Orange Book-listed patents, an
19、d enjoy 30-month stay protection against generic competitors But, 505(b)(2) NDAs may also be blocked by patents on Reference Drugs 505(b)(2)新药成功案例 NCE Thalomid (thalidomide) (1998) Marketed unapproved drugs Levothyroxine (2000) Guaifenesin extended release (2002) Quinine sulfate (2005) 17 Quinine su
20、lfate (2005) New Dosage Form Tramadol orally disintegrating tablets (2005) Ondansetron oral spray (filed 2006) New Dosing Regimen Tramadol extended release tablets (2005) * Examples based on publicly available information New Strength/Formulation Antara (micronized fenofibrate caps) (2004) (130 mg i
21、s BE to Tricor 200 mg) New Formulation/Inactive Ingredient Avita (tretinoin gel) (new emollient) (1998) 505(b)(2)新药成功案例 18 (gel) (new emollient) (1998) Abraxane (cremaphor-free paclitaxel) (2005) Oxy-ADF (oxycodone formulated to reduce drug abuse) (in development) New Active Ingredient Pexeva (parox
22、etine mesylate) (new salt) (2003) * Examples based on publicly available information New Route of Administration Emezine (prochlorperazine) (new buccal/transmucosal delivery) (NDA pending) Oral amphotericin-B (pre-clinical) RxOTC Switch 505(b)(2)新药成功案例 19 Alavert (loratadine) (2002) “Generic Biologi
23、cs” Omnitrope (rHGH) (2006) Glucagen (glucagon recombinant) (1998) Hyaluronidase (various approvals 2004-05) Fortical (calcitonin salmon recombinant) (2005) * Examples based on publicly available information 注册注册 分类分类 分类说明分类说明包含的情形包含的情形 监测监测 期期 1 1 境内外均未上市 的创新药 含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的原 料药及其制剂。
24、 5 5 2 2 境内外均未上市 的改良型新药 2.1 2.1 含有用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光学异构体， 或者 对已知活性成份成酯，或者对已知活性成份成盐（包括含有氢键 或配位键的盐），或者改变已知盐类活性成份的酸根、碱基或金属元 素，或者形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物）， 且具有明显临床优势的原料药及其制剂。 3 3 化学药品注册分类化学药品注册分类 的改良型新药 2.2 2.2 含有已知活性成份的新剂型（包括新的给药系统）、新处方工艺、 新给药途径，且具有明显临床优势的制剂。 4 4 2.3 2.3 含有已知活性成份的新复方制剂，且具有明显临床优势。4 4
25、 2.4 2.4 含有已知活性成份的新适应症的制剂。3 3 3 仿制境外上市但 境内未上市原研 药品的药品 具有与原研药品相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和 用法用量的原料药及其制剂。 4 仿制境内已上市 原研药品的药品 具有与原研药品相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和 用法用量的原料药及其制剂。 5 境外上市的药品 申请在境内上市 5.1 境外上市的原研药品（包括原料药及其制剂）申请在境内上市。 5.2 境外上市的非原研药品（包括原料药及其制剂）申请在境内上市。 制剂创新制剂创新 高度高度 高端制剂高端制剂 深度深度 多剂型多剂型 2015年11月6日颁布药品上市许可
26、持有人制度试点方案 2016年3月4日颁布化学药品注册分类改革工作方案 制剂制剂 创新创新 提高产品含金量提高产品含金量 缓控释制剂缓控释制剂 靶向制剂靶向制剂 纳米制剂纳米制剂 临床需求临床需求 市场导向市场导向 三效三少三效三少 高端制剂高端制剂多剂型多剂型 新药投入风险愈来愈大新药投入风险愈来愈大，技术要求显著提高技术要求显著提高，化合化合 物新药开发相对放缓物新药开发相对放缓 药物研发已进入药物研发已进入制剂创新时代制剂创新时代 新型新型高端制剂高端制剂的研究已成为药物创新的前沿的研究已成为药物创新的前沿 高端制剂高端制剂引领制剂创新引领制剂创新 创新制剂新药和化合物创新制剂新药和化合
27、物新药的对比新药的对比 分类分类DDS（创新制剂新药创新制剂新药）NCE（化合物新药化合物新药） 过程过程生物等效生物等效/临床临床临床临床 时间时间2-810-12 花费花费（百万美元百万美元）2-30350 成功率成功率中中/高高低低（万分之一万分之一） 低风险低风险、低投入低投入、高回报高回报高风险高风险、高投入高投入、高回报高回报 多剂型研发多剂型研发是制剂创新的重要途径是制剂创新的重要途径 剂型（Dosage Form） 药物供使用之前，制成适合于医疗或预防应用的形式。 临床疗效临床疗效 速度及程度速度及程度 稳定性稳定性 硫酸镁硫酸镁 口服口服（泻下泻下）静注静注（解痉解痉、镇静镇静） 23 稳定性稳定性 成本及效益成本及效益 利凡诺利凡诺 注射注射（引产引产）局部局部（杀菌杀菌） 在美国一种原料与剂型的比例大约为1:40，在日本大约为1:14，在中国 只有1:3 3。 美国生产的制剂品种达15万种，德国为6万种，日本为4.4万种，而我国 每年实际生产的制剂只有4000余种。 Thank You