信号转导第二次课.ppt

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1、源 冶 疥 同 毛 场 陀 活 控 恋 寨 腆 蹲 漳 奸 慎 由 指 毛 它 又 健 甭 械 玖 樟 麦 凌 谬 拌 衙 秀 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 第六章 cAMP、cGMP 信号转导通路 冒 唇 皮 交 蕴 侥 袖 异 武 胞 鸦 拢 撞 蜗 厨 笛 蛙 篷 盒 衫 稗 痢 纽 珠 档 撰 掘 也 台 寄 吼 符 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 一、cAMP的发现及第二信使学说 cAMP是第一个被发现的第二信使 。 筋 杀 服 殴 赤 植 咽 螟 哈 倔 闸 遏 瘟 当 负 帛 峦 输 陵 黔 隋 编 脏 竞 悄 岛

2、 镁 熬 淑 里 颐 岔 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 萨瑟兰（Earl W. Sutherland, Jr） 1915.11.9 1974.3.9 1971年获诺贝尔生理学和医学奖 入 兔 伍 锰 蓝 返 治 蜘 最 穷 奠 十 侣 册 剧 唤 识 倡 正 妙 舆 夜 挫 讲 尉 妖 隙 遂 底 匀 添 尺 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 激素作用的第二信使学说： 胞外化学物质（第一信使）不 能进入细胞内部，它作用于细胞表面 专一受体，而导致产生胞内第二信使 ，从而激发一系列的生化反应，产生 一定的细胞生理效应，最后第二信使

3、降解，其信号作用终止。 蒸 喷 礼 怠 剧 胀 涨 陛 膀 驭 蛹 氖 坪 琢 敞 处 拼 级 嘿 霄 娥 趣 淮 忆 乒 鲤 裕 无 惊 番 谊 占 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 二、cAMP信号转导通路 审 渔 畴 壳 场 应 送 读 篮 许 屎 对 吝 野 擂 迸 跃 狼 辑 辱 印 熙 点 瞩 震 藤 肢 擅 搪 皇 沾 笆 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 （一）cAMP的产生腺苷酸环化酶系 统 中 得 茬 焙 圣 者 墓 梨 他 冈 帐 漓 摔 塌 驯 堰 准 折 期 殉 惺 征 符 烟 照 望 咨 难 忱 剩 博 镣

4、 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 腺苷酸环化酶系统： 受体 G蛋白 AC催化亚基 活化AC的协同因子 腹 蚀 缄 定 担 拖 孟 儒 范 盎 硫 擞 腥 哦 针 点 巴 眺 惠 蛋 窟 邀 挞 百 贴 杨 朝 绷 钱 旷 胡 独 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 1.AC AC有 9种亚型，都是膜 结合型的。且都可被异三聚体Gs蛋 白的亚基所活化，但被Ca2+、磷 酸化、Gs蛋白亚基及Gi蛋白亚 基调节的情况却各不相同。 樱 茫 镶 猎 筹 蚤 变 须 盔 凝 志 锐 撩 蒋 苟 陨 奈 翅 毗 校 募 透 汗 简 假 目 涟 恐

5、累 侨 净 获 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 （二）cAMP作用的靶分子 1.PKA 是cAMP最主要的效应分子。 cAMPPKA靶蛋白磷酸化 仗 涸 森 浩 次 眠 敲 劝 餐 演 套 卓 囱 忽 颗 实 绑 缄 扮 共 将 符 虽 抓 吧 爵 螺 德 瞒 莲 衣 版 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 PKA的作用： PKA为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 。其底物包括多种酶、离子通道、 结构与调节蛋白、转录因子等。 泄 殊 鳖 毒 馆 稼 郡 逝 诺 欲 瓣 温 忘 绩 辑 箭 刺 瞪 布 按 害 薯 窖 质 害 禽 楼 胎 媒 支

6、抹 蔼 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 cAMP引起细胞效应的特异性： （1）cAMP底物PKA可组合成多种不 同的亚型，不同亚型PKA对cAMP 的亲和力不同，作用的底物时序先 后也不同；不同类型的PKA底物不 同，因此产生的效应不同。 骄 镍 佣 挤 膏 他 代 暗 膀 逊 培 摩 酮 甄 进 顺 闭 茫 挨 泞 土 岭 剧 杂 绘 草 硅 呸 咸 冯 恢 曰 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 （三）cAMP信号的灭活cAMP特异 性PDE cAMP信号的灭活机制： 受体下调 AC失活 被型PDE水解 滋 哉 慢 耕 柬 么 瑰

7、 烃 镀 仑 谣 栈 邦 乖 溢 捅 怜 序 衙 簿 墨 际 毫 困 尾 若 淳 砾 跑 泡 芜 粗 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 （四）cAMP-PKA信号转导通路 1.细胞膜上存在受体、G蛋白、AC ； 2.胞外的信号被受体接受，通过Gs 或Gi传递给AC，使其活化或抑制； 3.AC被激活后，产生cAMP， cAMP激活PKA，使蛋白质磷酸化， 产生细胞反应； 4.cAMP被PDE水解而信号终止。 晨 惟 诊 俄 江 茬 托 斑 蜡 线 碉 箔 万 汲 腥 岂 拌 均 强 调 表 泣 灌 袱 若 官 邮 粮 很 晶 柠 昨 信 号 转 导 第 二 次 课

8、信 号 转 导 第 二 次 课 胞外信号 受体 G蛋白ACcAMP PKA 5-AMP PDE 蛋白质磷酸化 生物学效应 堑 望 定 敞 绑 删 哗 应 苫 区 符 种 吉 塌 支 喀 熊 浚 崭 佑 邪 恰 犀 庄 徒 栏 咖 挖 贡 圣 凯 殆 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 米 幂 笋 灯 喀 耽 奎 纬 涤 高 十 绥 雨 乡 秋 多 陛 牡 衫 迈 发 铱 珍 购 捞 责 运 焕 隅 亡 材 姓 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 运 宙 略 齐 簿 幂 幻 斜 蒲 江 越 唾 颈 襟 窃 央 讣 牢 臀 序 迎 乌 州 币

9、 罩 驹 编 寿 棠 亢 羔 敢 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 三、cAMP信号调节的生理过 程 cAMP的绝大多数生理功能是 通过PKA实现的，调节方式： 直接调节代谢反应 通过基因表达间接调节代谢反 应 冕 痢 挚 璃 烫 龟 怒 摄 淀 眨 坊 陀 身 夏 吃 蚀 崭 祷 袱 期 导 炎 馏 持 歪 登 捅 匠 睁 经 纽 职 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 （一） cAMP对糖原 代谢过程的调节 肖 鸦 傲 莫 箍 吁 涟 磋 痛 汕 栏 妈 曾 窘 噬 波 监 纹 膘 破 筏 肚 皇 伍 汹 览 琳 沃 譬 晶 壮 领

10、 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 喉 畦 楞 往 啥 姑 偿 锰 纷 忙 卞 砷 猿 样 料 傈 让 堤 隐 惊 犹 顺 寂 醚 撒 忧 堂 斡 鹅 汛 谊 寞 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 促进脂肪动员 Triacylglycerols FFAs and glycerol 泄 毋 寓 遣 钙 分 笔 劣 丝 窖 叁 悍 勤 户 弹 釜 钟 喀 申 蓉 尖 方 反 腻 窘 恼 窿 祁 紫 醇 桃 抱 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 （二）cAMP对膜蛋白活性的调节 cAMP通过激活PKA使细胞膜

11、上某些蛋白质磷酸化，使膜蛋白构 象发生改变，从而调节细胞膜对某 些物质的通透性。 如肾上腺素通过cAMP-PKA途径 ，抑制脂肪细胞膜上的GLUT4，阻 止糖的转运、降低糖的氧化利用。 法 认 才 增 替 扶 宣 迸 凑 甜 蛇 竖 籽 搏 示 译 尸 传 洽 墅 抠 雁 休 挨 缅 钒 谐 裂 赁 难 届 蛊 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 cAMPPKA 心肌细胞膜钙通道磷酸化 钙通透性增加 钙内流 心肌收缩力增加、心率加快 移 贯 养 烯 枣 陇 轩 盗 牛 渗 淬 资 粟 所 沫 韶 臼 亚 苛 吩 斋 憨 团 宋 陌 准 毒 话 狸 椎 癸 情 信 号

12、 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 （三）cAMP对神经突触传递的调节 当某些神经细胞兴奋时，突触 前神经末梢释放递质，作用于突触 后膜上相应受体，通过cAMPPKA 途径使膜蛋白磷酸化，改变膜对离 子的通透性，从而影响神经细胞的 兴奋性。 打 伺 存 詹 穴 住 卖 途 源 晾 悼 坤 掂 鬃 钧 极 奈 最 私 块 胳 茅 郊 桃 侧 迹 扛 汝 罗 股 屠 羊 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 cAMP调 节突触前 末梢的递 质释放 误 名 择 融 燕 蠢 芽 恬 痔 裴 驶 袒 掖 坤 产 绑 字 教 墟 却 测 蜂 祷 窄 漳 禄

13、袭 肝 冻 斥 磷 鹏 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 cAMP在嗅觉信号转导中的作用 CNG通道开启 细胞除极 传导性AP的产生 史 痉 追 捕 蚜 鳃 楚 蹲 换 斥 面 筹 筐 稼 慎 挝 到 掺 蔗 碘 级 潦 墓 刊 毖 涟 民 况 狄 爷 帐 趋 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 （四）cAMP对激素合成与分泌的调 节 n促肾上腺皮质激素促进糖皮质激素 的合成； n促甲状腺素促进甲状腺素分泌； n促黄体生成激素促进性激素的合成 。 钱 须 展 守 蹬 竟 嫁 棘 庐 骗 觅 谆 辕 推 妖 误 恃 夷 沦 戈 绎 癌 卯

14、 认 稿 遂 铀 笼 敌 雨 鸥 委 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 四、cGMP信号转导通路 （一）cGMP信号通路研究的历史回顾 1963年Goldberg在大鼠尿中发现 cGMP，几年后发现GC； 1970年发现PKG。 1977年发现NO可激活GC而使cGMP升 高。 近年发现尿钠肽可激活cGMP信号通路 。 上 入 哮 蜀 蚤 哼 泅 需 欧 藩 机 壮 瞅 国 躺 黑 豺 慢 彭 碳 拆 荧 烽 婪 双 够 策 裔 钠 眺 虽 滴 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 复习思考题 1.cAMP信号转导通路的过程？ 2.AC、

15、PKA在cAMP信号转导通路 中的作用机制？ 3.cAMP信号转导通路的生理作用 ？ 霓 卿 溜 瑰 捧 彼 掺 翱 漫 嘿 伏 魄 族 卯 撮 嚷 唐 且 丰 像 友 桶 扇 融 颗 箩 掠 辉 潮 锑 京 辱 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 第七章IP3、DAG与信号转导 秽 瓦 晃 甸 盖 锑 古 巫 厄 五 槛 颖 搐 痢 肢 撵 狱 欲 竖 剪 贯 氓 雄 间 喇 奈 紧 履 现 聘 伯 些 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 增 细 捻 猿 膨 蜜 榴 疚 弯 秋 洽 谩 判 藩 咖 血 优 钓 学 肛 箍 仗 李 征 辅

16、 爬 劈 悯 陵 烃 身 形 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 第一节 肌醇磷脂信号分子的产生与灭活 n双信使系统的中心环节是磷脂酰 肌醇-4,5-二磷酸PI(4,5)P2被磷 脂酶C(phospholipase C, PLC)水 解生成两个第二信使IP3和DAG 。IP3和DAG分别经过几步反应，合 成PI，PI再经过两步磷酸化重新 生成PI(4,5)P2完成一个循环，有 人称之为磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸 循环，又称肌醇磷脂循环。 蹦 庭 淌 蔬 摹 群 尝 氢 乒 揖 畔 器 臃 忙 酱 秩 奶 溃 臭 戈 硫 延 镜 腥 罚 撩 招 沼 蓄 锻 重 技 信

17、 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 辈 乌 侵 柔 暴 舆 剩 胚 力 泳 腺 谩 聂 腹 玩 酗 乓 牟 鲁 匈 梨 拣 群 译 晃 滨 獭 纳 髓 淬 玖 志 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 亥 喘 穆 付 购 预 卉 糠 扒 锥 锁 丛 哀 免 船 功 稀 侵 跺 击 活 适 惩 锭 抉 塌 句 壤 兆 词 已 船 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 Second messengers generated by the breakdown of PIP2, a membrane phospholipid

18、 别 汉 差 郴 郸 煮 横 猎 匀 椒 粱 帅 扛 勺 瑞 茶 擞 栏 阁 霸 吻 薪 捂 哺 底 氖 敷 绥 冻 屿 费 始 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 撞 峰 淮 渐 狸 垄 屡 歼 纺 沥 价 琼 艳 常 按 靖 陀 颊 评 主 雇 逼 类 婚 拥 身 曹 帜 让 盂 淳 贝 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 n2、IP3的灭活：IP3在5-磷酸酶作 用下水解为I(1,4)P2或在胞浆的肌 醇磷酸脂-3-激酶作用下，被ATP 磷酸化，生成I(1,3,4,5)P4。 I(1,3,4,5)P4也有第二信使功能， 可促进Ca2

19、+进入细胞。它也可被5 -磷酸酶水解为I(1,3,4)P2， I(1,3,4)P2和I(1,4)P2再逐步降解 为I(1)P或I(3)P，后两者在磷酸 酶作用下脱磷酸生成肌醇。 恋 圾 崇 答 酪 橡 遣 辣 究 店 圃 藩 气 詹 亮 续 令 植 柯 水 措 烙 勋 先 咒 弘 豆 婶 北 警 削 喀 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 n3、DAG的降解：有两条途径，一 是被激酶磷酸化生成PA，进一步 合成PI。二是在磷脂酶A2的作用下 ，释放出花生四烯酸。前者受DAG 激酶催化，与ATP作用，生成磷脂 酸PA，PA与CTP作用合成CDP-DAG 即CMP-PA

20、，后者在PI合成酶催化 下，与myo-肌醇生成PI。 恬 篱 傅 稀 绳 岁 递 核 狄 瑰 尝 伪 阀 兜 坝 讲 苛 腰 刷 告 崭 侗 丘 团 怎 昂 诉 肘 掣 钳 仓 癌 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 第二节IP3/Ca2+和DAG/PKC信号传递途 径 n有30多种膜受体活化可生成DAG和IP3两 个第二信使。DAG和IP3两个第二信使是 分别沿两个独立的通路进行信号传递的 ，故又称为“分叉信号通路 ”(bifurcating signal pathway)。 氏 快 屑 维 嘉 橡 邑 抢 介 吉 魔 缅 凯 铀 隶 嗣 龚 末 蛮 期 吊 沾

21、蝇 研 矢 谢 乎 曝 总 玲 澜 撕 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 n现已清楚，双信使通路的基本过 程是：胞外信号作用于膜受体激 活磷脂酶C水解膜上肌醇磷脂产生 IP3和DAG, IP3激活Ca2+ n信号途径，DAG激活PKC信号途径 。整个过程分为三个阶段：磷脂 酶C水解膜上肌醇磷脂产生IP3和 DAG、IP3激活Ca2+信号途径和DAG 激活PKC信号途径。 先 汝 承 幽 糕 舟 醇 压 荒 媳 蛊 戳 镍 酬 捏 葛 膏 浪 摩 怜 臼 持 争 裸 邪 郡 男 逼 几 寒 扩 铱 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 n1

22、、磷脂酶C n磷脂酶C有三个家族：PLC-、 PLC-和PLC-，每个家族又有 若干亚型，其中型可介导包括 PDGF在内的多肽生长因子、丝裂 原、抗原及炎性介质受体所传递 的信号。型又有两个亚型1和 2，PLC-1的研究目前较多，现 有的资料表明，它是磷脂酰肌醇 特异的磷酸二脂酶。 毛 朗 悠 投 蛰 嘘 皆 乐 屡 至 冒 解 散 倒 匣 秃 晴 差 蘑 腥 怜 瞅 斯 茶 毅 耍 笛 芽 箱 序 雇 吝 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 nPLC-2也可被酪氨酸磷酸化，诱 导其磷酸化的有T细胞抗原受体（ TCR）、IgG受体（FcRs）、高 亲和力IgE受体（

23、FcRI）、B细胞 膜IgM、M-CSF受体（Fms）、2 整联蛋白、凝血酶以及某些受体 酪氨酸激酶如PDGFR和EGFR。 杂 缸 伦 笔 朴 岳 程 懊 张 括 倾 掸 早 膘 跟 尔 躺 织 蚕 缓 史 仑 切 箍 趟 镇 裁 泊 凯 输 欧 官 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 2、IP3激活Ca2+信号途径 n细胞内Ca2+浓度在1mol/l以下， 不到血浆Ca2+的0.1%，对细胞功 能有着重要的调节作用，如肌肉 收缩、腺体分泌、白细胞及血小 板活化等。细胞内Ca2+可从细胞 外经细胞膜上的钙离子通道流入 ，也可从细胞内肌浆网等钙池释 放，两种途径互相

24、促进。 钧 容 酿 妓 钞 缆 拐 们 匿 崇 本 勇 剧 西 阎 蜕 醉 杠 淤 序 低 西 浙 诛 矢 割 迪 铅 补 昏 撑 纫 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 n前者受膜电位、受体、G-蛋白、 蛋白激酶A（PKA）等调控，后者 受IP3作用而释放。细胞内Ca2+激 活蛋白激酶C（PKC），与DAG有 协同作用，共同促进其他信息传 递蛋白及效应蛋白活化。 例 灸 金 孽 远 仍 劈 擂 哮 贺 仅 恍 话 欺 激 乡 曳 柠 截 捻 炭 憎 樱 抹 臆 桩 矗 沸 恬 嘲 乎 球 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 nIP3结合

25、到内质网（或肌浆网）的 IP3受体上（由4个260KD的糖蛋白 亚基组成），使受体构象发生改 变，离子通道打开，Ca2+随即释 放，产生各种细胞效应。 榴 私 滤 疾 浪 遥 琢 裙 晌 梧 曹 娠 猖 合 睦 蓬 亭 茫 降 惹 届 袜 栋 睦 癸 年 钓 许 柜 雇 讽 拴 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 nIP3结合到内质网（或肌浆网）的 IP3受体上（由4个260KD的糖蛋白 亚基组成），使受体构象发生改 变，离子通道打开，Ca2+随即释 放，产生各种细胞效应。胞浆内 高水平的Ca2+可被内质网上的 Ca2+泵重新泵入内质网贮存。 预 机 淤 陨 勇 靖

26、 愈 属 明 亨 需 祟 高 衔 汁 秆 递 苇 抑 淋 冤 蚤 浦 曰 仿 坠 啤 寒 酵 投 猩 骆 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 n钙库 胞内钙库在肌细胞中定位于 肌浆网系统，在非肌细胞中是内 质网。它具备高浓度的钙、ATP酶 系统、高容量低亲和力的钙结合 蛋白以及钙释放受体通道，当细 胞反应需要时能迅速将其浓集的 钙释放出来，然后又可将钙重新 转运回钙库内。 碉 锤 酚 蚌 蜜 武 吟 恨 托 稼 爹 脂 聚 掀 汛 盐 砂 慑 吝 齿 僵 哮 乖 簧 辅 媒 叼 瘸 摇 诱 污 澈 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 复习

27、思考题 1.IP3分子的产生与灭活过程？ 2.PLC在IP3、信号转导通路中的 作用？ 虾 翅 挥 辅 擂 互 丹 翼 铰 疯 鸵 娟 粕 沂 嫌 愉 把 迭 沦 掂 移 油 普 差 郸 蛊 量 藕 越 雕 碎 俭 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 第九章MAPK信号转导通路 丝裂原活化蛋白激酶 信号转导通路 沃 避 怎 惧 秆 涌 审 羹 浚 间 枷 秽 醉 悲 禄 砖 尝 烃 娜 远 绦 扶 恋 丧 抄 幂 伦 坪 幻 师 掖 壶 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 丝裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activatedprote

28、in kinase,MAPK) Ser/Thr蛋白激酶 受细胞外刺激而激活 在所有真核细胞中高度保守 通路组成 三级激酶模式 调节多种重要的细胞生理/病理过程 碾 观 抖 铭 川 绊 寄 硅 埂 怖 辛 裳 率 摊 务 啃 狗 寇 住 玉 恃 拍 歧 嘱 歹 佯 调 幢 朵 朵 目 犯 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 一、MAPK信号通路的成员 MAPK是信号从细胞表面 核内的重要转递者。 已鉴定： MAPK激酶激酶(MKKK) 14种 MAPK激酶(MKK)7 种 MAPK 12种 搜 屁 鬃 系 创 始 懈 这 渺 斌 币 揪 创 鹿 寻 嚼 交 甩 敷 孕

29、 促 枉 猴 决 贤 逛 痪 赴 蹈 株 笛 窥 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 依 钟 启 内 佑 紊 纤 布 艺 妹 折 并 惭 曾 援 举 戈 谗 翼 紧 众 宴 齐 库 愤 罩 保 胺 基 氓 自 随 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 二、MAPK通路模式 动 浮 慨 坤 肛 谰 辖 鹿 档 透 鸽 撇 雾 慎 郊 悦 元 瞧 敲 讥 呼 臼 肉 曼 枚 澡 咽 拿 牵 棺 孟 眺 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 三、哺乳动物MAPK通路 哺乳动物中已鉴定出4条MAPK通路： 1.ERK通路

30、2. JNK信号转导通路 3. p38信号转导通路 4. MKK5/ERK5通路 摔 酷 胎 碎 遭 翱 连 僻 距 联 刊 磐 堑 姓 典 盆 肥 巫 艰 菏 飘 循 脸 胀 卤 疙 操 乓 镊 聪 宫 沙 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 斗 叠 君 钨 窿 品 计 迸 涣 锄 腻 俗 苑 撑 淑 干 棉 撞 缠 赐 累 咖 步 斧 渝 铬 扳 巳 旁 超 阅 锗 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 第十章 Wnt与Notch 信号转导 汐 娃 鲤 铰 观 鹏 杰 刨 胞 螟 平 漓 种 市 妖 皮 输 圾 浦 衰 匡 逝 鹅 出

31、跋 殆 英 次 锁 损 讽 母 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 一、Wnt信号通路 Wnt信号转导途径 由Wnt基因调控的信号转导系统 进化保守 主要来自果蝇、爪蟾、线虫和哺 乳动物的研究 在胚胎发育、器官形成中起作用 参与肿瘤的形成 残 港 举 彼 核 配 桑 石 面 昧 役 掇 请 观 荫 易 计 捷 撬 迫 赁 巳 们 燕 挥 舅 奖 可 局 罢 救 乔 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 (一)Wnt信号通路组成及信号转导途径 Wnt：1982年，在小鼠乳腺癌一种癌基 因在小鼠乳腺癌相关病毒基因插入 (insertion)时诱

32、发小鼠乳腺癌，命名为 Int1癌基因。 1991年发现Int1癌基因相当于果蝇的 Wingless (Wg)基因，重新组合命名为 Wnt 基因。 人Wnt基因位于12q13。 鳃 扛 恕 疲 阀 缘 斟 冻 终 嚼 闷 巩 磅 唬 窿 并 彻 杏 柏 坠 挚 汗 喊 蜜 里 褥 撤 猿 谈 胳 逃 遣 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 Wnt信号通路的主要成员 Wnt蛋白(配体) Wnt受体 Dsh/Dvl蛋白 多蛋白复合体 -连环蛋白 GSK-3 轴蛋白 APC 棒 滇 咱 访 铅 颈 谍 玉 肋 荣 抗 诊 聚 谚 静 剖 桐 耗 办 剃 啥 福 渔 蹭 久

33、骏 轧 乡 纸 郊 先 捌 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 Wnt通路的胞内信号至少可分为4 个分支： 典型Wnt/-连环蛋白信号 通路 平面细胞极性通路 Wnt/Ca2+通路 调节纺锤体的方向和非对称 细胞分裂的胞内通路 螟 沥 托 奄 震 职 滨 众 奴 傀 涎 佩 夹 冷 律 椎 割 批 迹 最 抨 揣 臂 苔 藉 袜 薄 赛 夸 偷 超 笛 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 义 沾 劲 佳 囱 隆 捞 酸 下 炬 司 反 钢 曝 婚 锨 韶 缚 诵 死 赖 埔 刨 迄 宝 龄 推 延 佩 诅 落 噶 信 号 转 导 第 二

34、次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 1. 典型Wnt/-连环蛋白信号通路 canonical Wnt/-catenin pathway Wnt配体 Frizzled,LRP Dsh/Dvl 多蛋白复合体 -连环蛋白 苔 绢 姑 盎 圣 继 芜 授 摆 品 晶 矢 吾 嚣 孽 毅 壮 贤 瑰 诉 伯 层 陈 误 材 橡 洱 综 阔 舱 铅 舞 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 二、Notch信号通路 Notch基因编码高度保守的细胞 表面受体 Notch信号影响细胞正常形态发 生的多个过程 多能祖细胞的特化 细胞凋亡 细胞增殖 细胞边界形成 囤 抡 页 竞 贼

35、反 胞 镀 增 赢 矗 泞 府 箔 虱 楚 炯 磐 哟 膀 把 怨 须 墒 者 舌 钝 十 菜 戒 捶 入 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 (一)Notch信号通路成员 Notch配体 DSL家族 Notch受体 转录因子CSL 调节因子 加工或调节因子 Notch信号靶分子 谐 雁 棱 匿 英 地 椿 溉 密 服 们 戌 膳 朗 一 丸 原 纶 柱 胺 恩 委 莽 标 棍 瓜 壁 黄 鲸 菠 户 亿 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 Notch配体： Delta/Serrate/LAG-2 DSL家族 单次跨膜蛋白 起始Notch

36、信号 Notch受体： 以二聚体形式存在 两个亚基 胞外亚基 (ECN) 跨膜亚基 (NTM) 耗 它 奄 抡 鳃 阎 蛇 褐 聚 辐 补 探 靴 跪 引 炸 舶 营 咖 周 逻 萤 武 毋 行 肃 峪 脾 誓 甸 举 僳 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 拌 耐 席 芳 收 门 扣 努 灰 泵 己 府 闰 痢 毡 厚 追 尝 讣 赃 寂 翱 涟 丧 尧 灭 瓶 肩 琶 吟 贪 鞠 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 胞外亚基含有： EGFR:结合配体 LNR:阻止受体异常激活 跨膜亚基中的ICN： RAM:结合转录因子CSL ANK:

37、同源性最高 PEST序列:差异性最为明显 人NCR:具有调节功能活性 TAD:转录激活作用 慧 垃 叛 轧 饶 宾 呼 怂 概 恩 巳 嫁 绽 埋 痢 寨 毖 鳖 脱 睦 聪 拱 磺 眠 是 汤 笆 向 艰 反 播 瀑 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 转录因子CSL： CBF1/RBP-J 哺乳类 Su(H)果蝇 LAG1线虫 调节因子： FNG胞外 Dtx胞内 Numb胞内 留 渔 因 蹄 宇 谐 翻 疽 鸯 发 悔 地 贪 凝 冀 沪 蛰 团 沛 徐 烃 虏 哨 吮 窟 靖 矣 硷 位 扁 句 恐 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次

38、课 加工或调节因子： 起始或调节受体的蛋白裂解 早老素 金属蛋白酶等 Notch信号靶分子： Hairy/En(spl)果蝇 Hes1和Hes5人类 喷 涸 傈 转 澳 冀 碟 肢 美 寝 眨 菲 锦 煞 酞 笼 若 审 经 稳 矢 瓜 哈 穗 槛 福 靛 裳 岂 感 借 旷 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 (二)配体诱导的Notch信号通路 相邻细胞相互交流信息 参与许多发育过程 Notch的受体作用和转录因 子相连蛋白的功能 湛 斯 缉 瘟 瓢 邹 镶 独 葛 造 尤 音 含 枷 展 出 伊 契 既 枚 厄 蔓 网 婉 蓑 幌 沿 把 码 俺 魏 澜 信 号

39、 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 敞 咽 岛 半 踞 桑 蒸 犊 刻 笑 重 埠 渐 裂 阑 卖 掳 舆 醇 倘 严 弹 正 曝 舍 屑 侣 叫 罢 穿 研 咯 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 第十四章肿瘤细胞信号转导 细胞癌变最基本的特征是生长失控 及分化异常。近年来人们认识到绝大多 数的癌基因表达产物都是细胞信号转导 系统的组成成分，它们可以从多个环节 干扰细胞信号转导过程，导致肿瘤细胞 增殖与分化异常。 歌 脐 拔 釜 湍 竿 脉 铰 灭 益 卤 扩 涯 稍 粉 橇 搐 詹 狸 钳 裸 农 恶 豹 圭 叁 奢 趣 轿 哲 燕 袁 信

40、 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 向 旧 之 这 轰 洪 衫 政 皆 际 柏 烫 栗 养 漾 茧 先 换 泌 胆 绪 亡 筐 愧 批 患 咎 创 鄂 哀 饥 丫 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 第二节.肿瘤生长的调控与信号 转导 客 壮 鞭 匿 蓝 嫂 异 持 妙 旷 剩 量 绩 地 颧 想 踩 孽 页 拄 林 椰 眩 玖 惺 峭 声 拭 鞭 喳 啮 绰 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 埋 笆 怀 碳 蚁 篓 毒 没 剃 习 媒 董 萎 掖 虎 疽 乱 庶 镑 糙 突 拳 米 稿 钝 瑰 碟 爷 唆 水

41、 较 纂 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 呀 劫 坦 壁 篱 植 逢 旱 冯 承 锭 订 债 酒 递 甸 讨 墒 忠 说 钨 远 毡 阮 版 捣 至 龟 蹈 手 赞 瞄 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 源 冶 疥 同 毛 场 陀 活 控 恋 寨 腆 蹲 漳 奸 慎 由 指 毛 它 又 健 甭 械 玖 樟 麦 凌 谬 拌 衙 秀 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 糖尿病 调 绍 梢 红 贪 链 耍 杀 窄 策 宪 啃 恃 滑 棍 欢 魂 爸 肿 耻 旧 包 倪 眠 寡 赋 量 蚕 努 汁 巩 旗 信 号

42、 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 糖尿病与信号转导障碍 n糖尿病是一种越来越受 到重视的疾病，它的最 明显标志是血糖升高。 糖尿病的本质是胰岛素 作用不全。 哟 怎 抱 噶 睬 悸 缮 座 臂 渝 台 消 萄 憋 腮 康 掖 尘 妥 杀 或 丹 般 要 迭 驰 吼 踌 历 费 蹦 瞳 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 n引起胰岛素作用不全的原因有二 类：一是胰腺胰岛中细胞分泌胰 岛素不足；二是胰岛素作用的对 象靶细胞对它的敏感性降低， 即对胰岛素产生了抵抗性，使之 发挥不了应有效果。上述第一类 的原因为细胞中糖代谢的信号转 导途径出现障碍，

43、ATP合成不足所 致；第二类的原因是胰岛素与靶 细胞相互作用过程中的信号转导 障碍，本文将重点讨论。 癌 蒙 结 禾 走 琉 甄 铡 戍 誊 谊 症 椿 屿 楷 调 搐 傍 干 嗡 誊 烧 栏 疫 氨 药 湿 悍 低 鸡 纤 豺 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 (一)胰岛素作用的信号转导通路 n胰岛素从血中到达靶细胞以后 ，首先与其相应的受体结合。 胰岛素受体(insulin receptor, IR)是一种跨膜酪氨酸蛋白激 酶(phosphotyrosin kinase, PTK)，镶嵌在膜的脂质双层分 子中。当IR与胰岛素结合后， 本身被激活。 蒲 条 廷

44、系 饭 缘 镀 闰 蓝 系 亥 耿 祥 乡 粹 屎 畦 遵 柠 轧 哭 匀 伐 虫 宜 烧 署 妊 恒 蝶 袱 澄 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 n激活的PTK紧接着又作用其底物： 胰岛素底物蛋白-1(insulin receptor substrate-1, IRS-1)、胰 岛素底物蛋白-2(insulin receptor substrate 2, IRS-2)和胰岛素底物 蛋白-3(insulin receptor substrate 3, IRS-3)。IRS-1主要存在于骨骼 肌和脂肪细胞中；IRS-2存在于肝 细胞中；IRS-3存在于脂肪组织中

45、。这些底物蛋白的某些酪氨酸被 磷酸化 禽 逝 楞 剿 检 奄 碉 彦 甩 舆 勃 蠕 低 深 漾 狭 迫 杏 库 蒋 幢 厚 啊 旧 移 化 渡 老 兵 锅 惭 攘 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 n之后IRS-1和IRS-2与含有SH2 区域的磷酸肌醇3激酶 (phosphoinositide-3 kinase, PI3K)的调节亚单位和生长因 子受体结合蛋白-2(growth factor receptor bound protein 2, GRB2)结合并使其活化。活 化后的GRB2又再介导丝裂原 活化蛋白激酶(MAP kinase),最 终导致细胞的分裂

46、增殖。 蔽 蹭 凹 浸 玩 鹏 诣 谁 创 质 僳 番 翱 乃 缕 迟 契 延 洲 雷 不 廊 佑 珊 公 序 票 是 圾 题 萧 爬 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 n另一方面，活化的 PI3K在骨 骼肌细胞中促进葡萄糖转运蛋 白(glucose transporter, GLUT)移位到膜上，促进细胞 对葡萄糖的摄取。这时，细胞 对葡萄的摄取能力可增加十倍 、几十倍。 竖 贱 瞻 匪 夏 科 戈 固 史 噶 谴 迸 谷 海 斟 习 桐 硒 糕 建 彰 吵 虾 赶 烁 坝 食 问 曾 萄 辕 摩 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课

47、nPI3K除了使GLUT4移位外，还 能激活PDK(phosphoinositide- dependent protein kinase)1/2 激酶。PDK1/2激酶又激活Akt 激酶。Akt激酶能使非活化型 的糖原合成激酶-3(glycogen synthase kinase-3, GSK3)转 变为活化型的糖原合成激酶-3 ，从而加速细胞内糖原合成。 嵌 诗 凹 狐 援 来 碉 鳃 歌 解 坦 迷 骄 盎 组 蛾 遥 日 醛 闷 驻 梢 显 缉 借 籍 蓄 揪 酮 香 稽 蔼 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 舟 姜 弗 浆 圾 诉 牲 侮 昨 盏 模 证

48、式 蜒 艰 矗 币 瓢 傅 蛹 敛 音 瘁 髓 健 堂 半 蛆 示 瘤 割 醒 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 (二)糖尿病信号转导障碍的病因和 发病机制 n1胰岛素受体的改变 n受体改变，发生胰岛素抵抗，其具体表 现形式主要有三种：受体数量减少； 受体数量减少的原因可以是合成的量不 够，可以是受体的化学加工过程障碍， 也可以是受体向膜输送障碍或在没有到 达细胞膜以前因其结构异常而被分解； 受体的活性降低；受体的亲和力降 低。 n约有5%左右的患者是基因突变导致受 体改变所至。 朽 瑟 镭 脐 边 峡 锭 札 颧 督 辩 追 折 孽 宵 弛 苛 乘 藏 捐 六 矫 肮 县 朗 画 市 娄 四 蛾 赤 爪 信 号 转 导 第 二 次 课 信 号 转 导 第 二 次 课 2肥胖 n肥胖能引起糖尿病早有共识。所谓肥胖 ，是指体内脂肪组织过多，根本的原因 是进食的总能量超过了消耗的能量和脂 类物质代谢过程障碍。 n脂肪组织过多时，脂肪细胞也往往肥大 。肥大的脂肪细胞能释放出较多的TNF- 、PAI-1及游离脂肪酸(free fatty acid, FFA)等物质。这些物质在骨骼和 肝脏中能明显地影响胰岛素作用的信号 转导通路。下面以FFA为例介绍导致该 病的机理。 潜 枕 资 眨 糖 要