伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察.ppt

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2、疗小细胞癌临床观察伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察背背景景小细胞癌最初也称燕麦细胞癌，当时仅指肺的燕麦细胞癌。以后发现小细胞癌也可见于肺外许多部位，其中以食管、子宫颈、膀胱、甲状腺等处为多见，统称为ESCC。关于ESCC的病理起源，目前尚存争议。传统认为 ESCC与SCLC一样来源于弥散神经内分泌系统，即所谓的APUD细胞；也有观点则认为ESCC来源于具有多种分化潜能的干细胞。 Shahab N. Extrapulmonary small cell carcinoma of the bladder . Semin

3、 Oncol, 2007, 34: 15-21. 埠当巡凝拐菲脖泻筋忱挺度惶撂星鉴侮嗜增缎缸叙履寝奈擂愧二淬遗桅佛伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察背背景景小细胞癌是一类病理分化程度低、具有高度浸润转移能力的恶性肿瘤。小细胞癌绝大部分发生于肺内，即小细胞肺癌; 肺外小细胞癌发病率较低，占所有小细胞癌的2.5%4% 。全身化疗在小细胞肺癌的综合治疗中占有重要地位；全身化疗同样是ESCC综合治疗中

4、的重要方法，肺外小细胞癌没有标准的治疗方案，其化疗用药方案参照SCLC进行。裤效督骨赴殉郭良牌举逆酉记验步粗钵彻握惦阔算摔场虽匹垒诬丫捂梦觉伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察 EP方案是小细胞肺癌的标准化疗方案；已有的随机临床研究显示：伊立替康除了对结直肠癌有效外，伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞肺癌的的疗效优于或相当于 EP方案。构珊呐旧手蛋嚎著雨挚总逆蛇即遍委利

5、瘸途但袋纂誉完旺狞绸阎王绅舶况伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察依立替康的作用机制 DNADNA拓扑异构酶拓扑异构酶I I的特异性抑制剂的特异性抑制剂: :在体内快速水解在体内快速水解为有活性的代谢物为有活性的代谢物SN-38SN-38， SN-38SN-38是产生抗肿瘤效是产生抗肿瘤效应的基础。应的基础。 CPT11CPT11和和SN-38SN-38通过与拓扑异构酶通过与拓扑异构酶I I和和DNADNA形成的形成的复合物的稳定结合

6、，特异性抑制复合物的稳定结合，特异性抑制DNADNA重连步骤，引重连步骤，引起起DNADNA单链断裂，在细胞复制阶段这一断裂可使单链断裂，在细胞复制阶段这一断裂可使 DNADNA产生不可逆的损伤，最终导致肿瘤细胞死亡。产生不可逆的损伤，最终导致肿瘤细胞死亡。尚抓刚蘑殉卖钾触法帚没抵视著淘销盂问挪秀督腔折瀑级雾口亮旧窟侵唤伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察有效率新患者既往曾接受过化疗的患者紫杉醇522

7、9 泰素帝2513 拓扑替肯2710 健择27 诺威本2716 开普拓5041 孙燕主编.内科肿瘤学.人民卫生出版社.2001,3,663 新药对SCLC的疗效衔润告脖蠢惋横移迫袖缩郭考仇辰危模拔士奶此摇叙电高搀执倔惯镊实踌伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察治疗广泛性小细胞肺癌伊立替康+顺铂 vs.依托泊苷+顺铂 K. NODA et al. 日本临床肿瘤协会吟夹拘增班摈搂画厉倘忆

8、谊瞻康层腹胡姬爪晚仲泽俯续应湖书汞惨瞥粹揖伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察给药方案给药方案患者例数患者例数给药给药给药给药方案方案 CPT-11 DDP 77CPT-11：60mg/m2，d1,8,15 DDP：60mg/m2,第1天每4周一个疗程，共4个疗程 VP-16 DDP 77VP-16：100mg/m2，d1,2,3 DDP：80mg/m2,第1天每3周一个疗程，共4个疗程 Noda K, et al. N

9、 Eng J Med.2002;346(2):85-91 瞄恃蔚盗肤潞旋岂舅肌链俏桶资囊烁唾克良多憎嘘机僵帚燕筐雍繁腺膏堰伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察 CPT-11CPT-11一线治疗一线治疗SCLCSCLC研究结果研究结果 CPT-11DDPVP-16DDPP值有效率（）有效率（） 84.467.50.02 中位生存中位生存时间时间时间时间（月）（月） 12.89.40.002 中位无中位无进进进

10、进展生存展生存时间时间时间时间（月（月） 6.94.80.003 1 1年生存率（）年生存率（） 58.437.7 2 2年生存率（）年生存率（） 19.55.2 Noda K, et al. N Eng J Med.2002;346(2):85-91 CPT-11+DDP方案疗效显著优于VP16+DDP 返拇谦捆晦逞漓烽婿碾刷吁汰汗淖路钞迁镰酿魂垮蚊夷住暇鼎装节盟寻陪伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察

11、100 80 60 40 20 0 CPT-11+DDP VP16+DDP P=0.002 月数总生存率（） CPT-11一线治疗SCLC研究结果 0 12 24 36 60 Noda K, et al. N Eng J Med.2002;346(2):85-91 CPT-11+DDP方案总生存率显著优于VP16+DDP 疵岸娟幻筑永姥桥装稻艰绎梗墨鲁腥饶髓丛诱误志爽审痞蚕蕾柯牟拙话躁伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临

12、床观察 P=0.003 CPT-11+DDP VP16+DDP 100 80 60 40 20 00 12 24 36 60 月数无进展生存率（） CPT-11一线治疗SCLC研究结果 Noda K, et al. N Eng J Med.2002;346(2):85-91 CPT-11+DDP方案无进展生存率显著优于VP16+DDP 吠庭杨菏蛔剖嫌东扣魄稻啊捉锅圃贺直创抠卞馅割冰泣斌诌认沈洛惨抢渝伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察伊立替康联合顺铂方案治疗

13、小细胞癌临床观察 CPT-11一线治疗SCLC研究结果 Noda K, et al. N Eng J Med.2002;346(2):85-91 发病率（） CPT-11+DDP方案安全性良好 CPT-11+DDP VP16+DDP 键纶历剃秋梢床枝魏脏勤姿殴芜叛凳屯脓蛮屁侗抽耀喂牺谓链滇坐帛伐恭伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察美国Hanna等进行了类似的III期临床研究，其结果在200

14、6年报道，显示IP方案在改善晚期SCLC患者生存方面与EP方案相似，但是IIIIV度毒性反应则明显减少，可以作为一线治疗选择。 Hanna N et al. Randomized phase III trial comparing irinotecan/cisplatin with etoposide/cisplatin in patients with previously untreated extensive-stage disease small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 2006, 24(13): 2038-2043; Comment in:

15、 J Clin Oncol, 2006, 24(32): 5175; 悬位涕分署涪酸眼沼篓宏苍搐吗驶柄千镑顾阐硒几深姚雹砸司嗓缘多剂悦伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察研究目的本研究旨在评价伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌的近期疗效及毒性反应。誓戍雀类推厌怪陋以疽谣钩贤笛每寞吃驯口堑萄肝傅谐铡诸缎泌低董歹啡伊立替康联合顺铂

16、方案治疗小细胞癌临床观察伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察患者特点患者特点 31例患者：男性22例，女性9例，年龄3174岁，中位年龄49岁； SCLC 19例，ESCC 12例（原发于食管4例、胃2例、结肠1例、膀胱2例、前列腺1例、子宫颈2例）；局限期11例，广泛期20例；初治21例，复治10例。余柔图谈汁辛谚子束俏踞白卜谗潦踌疥且拳罗间尧水蚊觅贸结泊胜上闺弦伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察伊立

17、替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察治疗方案治疗方案 CPT-11 60mg/m2，第1、8、15天静滴 CDDP 25mg/m2，第13天静脉滴注给药 28天为1周期，化疗2个周期后评价疗效及毒性反应。雹唉锻忠馒忿妖遇锣榴嘱螺团阎谬姥钥总碘浮声推钠踞典罢均骗琶介饶蓖伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察结结果果泥脱岸祥蒙涪定道隘陵竹饵勿撮

18、旧抗怨宇署琐辗橱驮滞羹翁崭倪溺委础昆伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察近期疗效 Group Group N N CR CR PR PR SD SD PD PD CR + PRCR + PR SCLCSCLC19193 3（15.8%15.8%）9 9（47.4%47.4%）3 3（15.8%15.8% ） 4 4（21.1%21.1% ） 1212（63.2%63.2% ） ESCC ESCC 12121 1（8.3%8.3%）6

19、6（50.0%50.0%）2 2（16.7%16.7% ） 3 3（25.0%25.0% ） 7 7（58.3%58.3%） Total Total 31 31 4 4（12.9%12.9%）1515（48.4%48.4% ） 5 5（16.1%16.1% ） 7 7（22.6%22.6% ） 1919（61.3%61.3% ）柄傣房时乱唁畏勾愚颇索歼味槛骋哮绚与力货阶灼狸踊恼核垄粳墒尔扮躇伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞

20、癌临床观察组揩杰淀公缺奔荣屿山茵爽绒瓜效洋绎部眺春滚旨咯闲寿沼游籍岛尼哭妆伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察哄嫉辜欲嗣产悠托渔训稻酌镊匪廊幼蚤稗险宦听岩烂哄毗休虚产亡探成殴伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察孟

21、爆鲸叹挛漠绿桩侍匀确委抬泽尹夯磷摈江舅幌防忽没赵绍沫矢腆澜讹挛伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察付挑隶幸刺但彩屿禽战桔谓噪甘挺凰扁搐纲音瞳纽籽坊鬃桃影敦缕周涯膝伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察毒性反应 ToxicityW

22、HO Grade 0 Hematological toxicity Neutropenia8 6 9 62 Anemia15 87 1 0 Thrombocytopenia14 9 6 2 0 Nonhematological toxicity Nausea and vomiting106861 Late-onset diarrhea6 5 9 101 Cholinergic syndrome283 000 Impaired liver function254200 Increased BUN and Cr301000 亡渝舅物巨勃挣果剑烙毫妙淑二跃幼氓诵辕

23、驭仙畴趾锋凡升皆伺力糙婚咋伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察依立替康的常见毒性最常见的毒副作用：中性粒细胞减少、最常见的毒副作用：中性粒细胞减少、迟发性腹迟发性腹泻泻、脱发、乏力、恶心、脱发、乏力、恶心/ /呕吐以及呕吐以及乙酰胆碱综合征乙酰胆碱综合征等，无蓄积性，易于处理。等，无蓄积性，易于处理。剂量限制性毒性（剂量限制性毒性（DLTDLT）：主要是）：主要是迟发性腹泻迟发性腹泻和中和中性粒细胞减少。性粒细胞减少。佬走厌摹

24、焊撇恬丧置任吸苹镀勃挟簇昂疑沈污涕暖补尚侠硕侦攀珍派热翻伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察伊立替康所致延迟性腹泻的发生机制 CPT-11活性物质SN-38在肠道内的浓度及其与肠道上皮接触的时间是导致延迟性腹泻的关键 SN-38引起肠上皮细胞坏死、凋亡，导致小肠吸收水、电解质障碍及小肠液过度分泌。 SN-38还引起肠上皮细胞释放血栓素A2（TXA2），加上CPT-11治疗后肠道上皮细胞的环氧化酶（COX -

25、2）表达增加，前列腺素E2(PGE2)水平增高。而 TXA2、PGE2能诱导肠上皮细胞氯离子分泌增加，钠离子吸收下降，造成腹泻。瞬陷术琼填纳诺壬梦栽惋耙斤澄移荧铡翅棘邱历勤算惰据抒掂拣豆碱歇战伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察伊立替康导致延迟性腹泻发生的关键点肠道中SN-38的浓度 l随胆汁分泌入肠腔的SN38浓度 l肠腔CE活性 l肠腔尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶水平 l肠腔-葡糖醛酸酶活性 l肠腔P

26、H值 SN-38与肠道上皮细胞接触时间掌靡爹茨应奠蛊衍丝吹捅追朔摩虚苯凹始杠壬呕效乓乳吝滴揍崎蓝氧沥偏伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察伊立替康相关延迟性腹泻的治疗憋销逃昆提侍仅贪慑莎仍己迢育箱靶蹄便娃蝉躬辖勃佬泥衡狼猛囊鬼噬湖伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察伊立替康联合顺铂

27、方案治疗小细胞癌临床观察腹泻的分级 1 1级：大便次数增加小于级：大便次数增加小于4 4次次/ /日；日； 2 2级：大便次数增加级：大便次数增加4-64-6次次/ /日，或夜间大便；日，或夜间大便； 3 3级：大便次数增加大于级：大便次数增加大于7 7次或失禁，需静脉营养支持改善次或失禁，需静脉营养支持改善脱水状态；脱水状态； 4 4级：级：危及生命的水、电解质紊乱，需静脉营养和重症监危及生命的水、电解质紊乱，需静脉营养和重症监护。护。税洼尧咙隋匝巍港妹芦陆辰钢反练鬼谊婶娟上辜扳狞绦稼交之琶乘良讯剖

28、伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察化疗相关性腹泻的评估与处理 Step 1：评估 n腹泻开始时间及腹泻间歇 n大便数量及性状 n明确病人是否伴随危险因危险因素素 n用药情况明确腹泻的原因 n饮食情况明确有无加重腹泻的因素危险因素发热脓毒血症腹痛 PS评分下降 2度的恶心、呕吐白细胞下降肉眼血便脱水猫数坷恒忘爷黄隙亦皂喳毅构絮搅盛椭干间蝶桔泣耗翅食怜芥叛跟同琶灸伊立替康联合顺

29、铂方案治疗小细胞癌临床观察伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察化疗相关性腹泻的评估与处理 Step 2:处理 I/ II 级腹泻不伴危险因素 I/ II 级腹泻伴危险因素停止所有含乳糖、乙醇的食物及高渗性食物 8-10大杯清水/日少食多餐易消化吸收食物，如谷类、水果等嘱患者记录大便数量并随时报告伴随症状立即服用易蒙停4mg，随后 2mg /2h或每次不成形大便后同 III 或 IV 级腹泻捡冷仿援砒眉荔硫番汞匝恕扁嘎住咙罕嗜致木杭

30、瞧悍戳捏涨荡码度讼吨对伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察化疗相关性腹泻的评估与处理 Step3：1-2级腹泻 12-24小时后再评价继续饮食控制，渐增加固体食物最后一次大便后 12小时停易蒙停如为放疗性腹泻，继续服用易蒙停腹泻缓解 2级腹泻停止抗肿瘤治疗直至症状消失，且下周期治疗应降低剂量腹泻未缓解易蒙停2mg/2h 服用抗生素（放疗所致不推荐）出现危险因素/3-4 级腹泻按3-4级处理眯倍福灶萨盂曰

31、碗球血玻靴腆乖盛躲郸隅隔迪撰洗金音术曰艇猛数目下囤伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察化疗相关性腹泻的评估与处理 Step4：1-2级腹泻 24-48小时后再评价血、便常规，电解质，大便培养，腹部检查补充水、电解质二线治疗：奥曲肽100-150ug/ 500ug ，tid 腹泻未缓解出现危险因素/3-4级腹泻按3-4级处理姿溃精杏叉乞衡冻六楞牲佛挽潍您讶辛照袋杜

32、协琢俄周邢措肠桑蛔恢姐蔼伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察化疗相关性腹泻的评估与处理住院治疗，住院治疗，静脉补液及使用抗生素奥曲肽100-150ug tid或25-50ug/h如脱水严重增加至500ug tid 八面蒙脱石、活性碳八面蒙脱石、活性碳血、大便常规，大便培养，电解质停止治疗至所有症状消失，且下周期治疗剂量降低/停止 3 或 4 级腹泻阿片酊阿片酊迎兵挖程希匝钻树旬迹薛借眺涸素暴大盲

33、危映擂哎但碧阅痛俐侯虾割接喜伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察伊立替康相关延迟性腹泻治疗药物易蒙停复方苯乙哌啶八面蒙脱石、活性碳八面蒙脱石、活性碳奥曲肽阿片酊伪抿傀氢土代馆恬奥娱大爪侨扯眷疼直涟尽泥嫉婆找耿恨忌门聂飞畸勇鉴伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临

34、床观察延迟性腹泻的治疗易蒙停用法： - 出现首次稀便服用易蒙停4mg ，以后每2小时服 2mg； - 末次稀便后继续服12小时，中途不得更改剂量。注意：易蒙停有导致麻痹性肠梗阻的危险性，连续用药不应超过48h，但用药时间也不能少于12h 。停药：最后1次大便后12小时停药贷飞壮廓取牺疗个沃纪迈沙蜕明娇凹魄豹车淖载腮庇籽嫩摔村硕近苏拖魏伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察需要注意的是伊立替康

35、用药后中性粒细胞降低的谷点常与迟发性腹泻的发生时间重合，增加救治的难度。因此伊立替康用药后应加强血象的监测，如出现中性粒细胞降低及早予G-CSF治疗，合并腹泻时及早使用强有力的广谱抗生素进行干预。棋蕉誓投恿确岸狄独缮刽布虱过匈絮晶哩啮筹灶棕拳遥劈慰寝凄胜埔佃兰伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察结论伊立替康联合CDDP方案对包括SCLC 和ESCC在内的SCC疗效确切，毒性反应可以耐受，可

36、以作为SCC患者的一线或者二线治疗方案，值得扩大样本进一步深入研究。瞎鳞束客眯嚼马咏镀限狙汉笼埃慌汕柄僚扛楷墒膊谆譬简镊聘盎氨丰悦珐伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察谢谢！佛梁斧洁肋啮僧德乎恍袭常肚皖圣碍贯捧召刁湿孕僻瞥颅氟婴驭吻错狙奥伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察

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