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1、产前筛查与产前诊断,2015.6.26,主要内容,一产前诊断的目的,二产前诊断的概念简介,三产前诊断的适用情况,四产前诊断技术与方法,五无创产前DNA检测,六产前诊断伦理学问题,产前诊断的目的,出生缺陷 临床上尚缺乏针对这些出生缺陷的有效治疗措施 至少20%的缺陷儿自然流产 20%出生后很快死亡 存活下来的人群中2%左右会发生重要缺陷 给家庭和社会带来巨大的精神和经济压力,影响了全民素 质的提高。 遗传因素 发生原因 环境因素 两者共同作用 遗传咨询 目前可以通过 产前诊断 选择性终止妊娠 等方法减少缺陷儿出生率。,出生缺陷 影响人的一生 影响一个家庭 影响一个社会,唐氏综合征患儿,三体型21
2、-三体(FISH),der(21;21),唐氏综合征核型图谱,无脑儿,脊柱裂,脑积水,开放性神经管缺陷(NTD),产前诊断,产前诊断又称宫内诊断或 出生前诊断, 是指在胎儿出 生前用各种方法诊断胎儿是 否患有某种遗传病或先天性 疾病的一种手段, 是人类细 胞遗传学、分子遗传学、生 物化学和临床医学实践紧密 结合的一门学科 。,筛查与诊断,胎儿健康状况的检查分为 筛查 两类。 诊断 筛查：是针对胎儿是否有发生某种遗传病 高风险进行的；筛查的方法简单, 结果快速, 成本低廉, 可分析大批量标本, 但其敏感性和特异性均较差。不能作为对所疑问的疾病作最后诊断的依据。筛查的结果分为阳性和阴性, 阳性只能
3、说明病人有可能患病, 而阴性结果也不能彻底排除患病的可能性。,筛查与诊断,诊断：诊断性检测必须建立在先症者确诊基础上, 是有目的性的。敏感性和特异性较高, 结果准确可靠, 但成本高, 时间长。对筛查结果阳性者应提供诊断性的检查,以达到对所疑问的疾病进行最终诊断的目的。产前诊断中应遵从：筛查在先, 诊断在后的原则。,产前筛查,对表型正常的人群进行产前筛查。,产前筛查,筛查出较高可能孕育异常胎儿的高风险人群。,产前诊断,高风险人群最后通过诊断性措施，如绒毛、羊水或脐带血穿刺等方法确诊异常胎儿。,产前诊断适应征,唐氏筛查高风险孕妇 高龄孕妇（分娩年龄35岁） 曾生育过染色体异常患儿者 夫妇之一为某种
4、单基因病患者或携带者（耳聋等） 孕妇有环境致畸因素接触史，尤其是孕妇活动性TORCH感染史的孕妇,妊娠期产前诊断,一. 产前诊断的技术手段目前主要有： 影像学 生化遗传检测 染色体核型分析 基因检测 等方法,妊娠期产前诊断,二. 产前诊断取材途径： 产前诊断取材方法包括两大类 侵入性（创伤性） 非侵入性（非创伤性） 创伤性取材方法包括： 羊膜腔穿刺、 绒毛活检、 脐静脉穿刺、 胎儿镜和胚胎活组织检查等 。 其中羊膜腔穿刺和绒毛取样目前最常用,妊娠期产前诊断,二. 产前诊断取材途径： 非创伤性取材方法包括 植入前诊断、 孕妇外周血分离胎儿细胞、 宫颈黏液冲洗、 孕妇血清筛查、 超声诊断等。 母体
5、,常见产前筛查与诊断技术,血清标志物产前筛查主要手段,母血清标志物的检测来发现怀有先天缺陷胎儿的高危孕妇 产前筛查中最常用的血清标志物是AFP、游离-HCG、游离雌三醇（uE3）和妊娠相关血浆蛋白（PAPP-A）等。,AFP是NTD及先天愚型的标记物,母体血清中升高的AFP全部来自胎儿 唐氏综合征胎儿 母体血清AFP水平比正常妊娠低 NTD胎儿 孕妇血清及羊水中的AFP水平比正常妊娠高,早孕期唐氏筛查（在11-13+6周采血） PAPP-A+-HCG 结合检出率更高 中孕期唐氏筛查（在14-20+6周采血） AFP+游离-HCG+uE3 21-三体、18-三体、神经管缺陷 早、中孕期联合筛查,
6、唐氏综合征产前筛查,早孕期超声筛查,NT是独立的早孕期筛查指标（3.0mm）,羊膜腔穿刺,最常用的有创性产前诊断技术 方法：孕1830周抽取20ml羊水，进行细胞培养或其他检测。 用途：胎儿染色体病和单基因遗传病的产前诊断 安全：与之相关的流产率0.1-0.2,绒毛活检（CVS）,方法：孕10周-14周抽取胎盘位置的绒毛组织20-40ml，进行细胞培养或生化检查。 用途：胎儿染色体病和单基因遗传病的产前诊断 安全：与之相关的流产率0.2-0.5,脐静脉穿刺,方法：孕18-32周方法与羊水穿刺相似，取样部位不同。 （进入胎儿循环） 用途：羊水或绒毛检查失败补救 快速胎儿核型分析 胎儿宫内感染的诊
7、断 胎儿血液系统疾病产前诊断 安全：流产率1,孕妇外周血分离胎儿细胞,属非侵入性（非创伤性）产前诊断技术。孕妇外周血中存在胎儿细胞(滋养细胞、淋巴细胞、颗粒细胞及有核红细胞)，通过分离、富集这些细胞可用于产前诊断，时间一般为孕7-25周，以15周为最佳，有核红细胞是用于产前诊断的最理想的细胞，但孕妇外周血中胎儿细胞的数目极少，技术要求很高，需要孕妇血量较多，故现已较少用。,定义：抽取孕妇外周血采用高通量测序技术进行 胎儿21-三体、18-三体、13-三体综合征检测 不具有非羊膜腔或绒毛膜穿刺损伤性 准确性： 99.2% （21-三体和18-三体） 高风险孕妇：需要产前诊断验证,无创DNA产前检
8、测-高级筛查,28,理论基础,含量,动态,长度,代谢,孕妇血液中，胎儿游离DNA是细胞DNA的970倍，占母子全部游离DNA含量的3-6,妊娠第5周开始可检出胎儿游离DNA，随孕周增加而增加，但存在个体差异,妊娠后血浆母亲游离DNA长度明显增加，胎儿游离DNA分子片断化，平均长162bp,分娩后2h就无法检出， 平均半衰期为16.3min（4-30min）,胎儿自身DNA可进入母体的外周血 （1997年香港人 Luo Dennis 在牛津大学发现）,29,异常：母体+胎儿共115条,检测原理,总体数量 差异,正常：母体+胎儿共110条,胎儿染色体非整倍体导致母血浆中游离DNA剂量变化,无创性胎
9、儿非整倍体(NTPT)检测,大量临床测试表明，NIPT技术对于21和18三体检测的灵敏度和特异性均接近100%，13三体的检测准确度也在提高，性染色体的准确性需要提高 假阳性和假阴性不能避免,NIPT假阳性,假阳性：误诊，实际无病，但根据筛检 被判为有病 假阳性原因： 1.局限性胎盘嵌合型 21三体假阳性 2.单亲二体 21三体假阳性 3.母亲为非整倍体 X三体假阳性 4.母亲为实质性肿瘤 13三体假阳性,NIPT假阴性,假阴性：漏诊，实际有病，但根据筛检 被判为无病 假阴性原因： 1.孕周过早 2.多胎 3.双胎消失 3.胎盘嵌合 5.标本处理不当,33,99%的准确率 假阳性率极低 只需5
10、-10ml孕妇静脉血 无需空腹采血 无宫内感染和流产风险 孕12周即可检测 10工作日内出报告,60-80%的准确性 假阳性率为5% 需空腹采血 结合B超 只能检测21和18-三体，不能检测13-三体,侵入性取样方式，孕妇心理压力大 有宫内感染和流产风险 存在标本被污染或细胞培养失败的风险 不适宜病毒携带者、胎位特殊者、Rh阴性血者等特殊情况,普通唐筛,产前诊断,无创产前DNA检测,与现有产检技术的比较,产前诊断的伦理问题,（1）不得进行非医学目的的性别鉴定； （2）不建议对非致死性, 以及不严重影响 生活质量和生存能力的畸形终止妊娠； （3）要对患者及其家属告知检查手段的局 限性； （4）采取知情同意原则：发现胎儿异常后, 将继续妊娠可能出现的结局和概率、以及进 一步可选择的处理方案, 以书面形式告知孕 妇或家属。孕妇或家属自行选择处理方案, 二者有矛盾, 应由孕妇决定, 并签署知情同 意书。,Thanks For Watching,The,End,