右丙亚胺对阿霉素引起的心脏毒性防治效果及其机制研究.pdf

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1、四川大学学焉医学版2010；JS i c h u a nU n i vM e dS c iE d i ) 4 1 ( 1 ) 。2 4 2 8 ( 。一 右丙亚胺对阿霉素引起的心脏毒性 防治效果及其机制研究* 车菲菲1 ”，刘瑜1 ，徐才刚1 1 四川大学华西医院血液科( 成都6 1 0 0 4 1 ) ，2 四川省医学科学院四川省人民医院( 成都6 1 0 0 7 2 ) 【摘要】 目的探讨右丙亚胺对蒽环类药物( 阿霉素) 所致心脏毒性的防治效果及可能作用机制。方法3 1 只新西兰大白兔随机分为阿霉素C 3m g ( k g w e e k ) 1 0 ，i v 3 组和阿霉素+ 右丙亚胺组

2、C 6 0m g ( k g w e e k ) 1 0 ， i v 或i p 3 ，分别于用药前、用药第4 周末及1 0 周末测定血清超氧化物歧化酶( S O D ) 、丙二醛( M D A ) 、肌钙蛋白I ( c T n I ) 和脑钠肽( B N P ) 水平，超声心电图机检测心功能变化，并观察心肌组织病理形态学改变及心肌细胞凋亡情 况。结果阿霉素组实验前后对比，血清S O D 活性降低，M D A 含量升高( P 0 0 5 ) ，c T n l 和B N P 浓度升高( P 0 0 5 ) ，左室射血分数( L V E F ) 和左室短轴缩短率( L V F S ) 下降( P o

3、 0 5 ) ；右丙亚胺可明显降低M D A 、c T n l 和B N P 水平( P O 0 5 ) 。使L V E F 和L V F S 值升高( P o o s ) ，并能减轻一0 肌病理损伤，减少心肌凋亡细胞。结论右丙亚 胺对阿霉素所引起的心脏毒性具有一定的保护作用，其作用机制主要是减少氧自由基的产生、降低脂质过氧化产 物含量和减轻心肌细胞凋亡 【关键词】恶性肿瘤阿霉素右丙亚胺心脏毒性细胞凋亡 【中图分类号】R 9 7 9 1 ，R 5 4 1 6 S e h i s a n d r i nBP r e v e n t sD o x o r u b l c i n - i n d u

4、 c e dC a r d i o t o x i c i t yi nR a b b i t sC H En 扣 f l 2 ，L J U 1 ，X U C a i - g a n 9 1 1 D e p a r t m e n to fH e m a t o l o g y ，W e s tC h i n aH o s p i t a l ，S i c h u a nU n i v e r s i t y ，C h e n g d u6 1 0 0 4 1 ，C h i n a ；2 S i c h u a n A c a d e m yo fM e d i c a lS c i e n

5、c ea n dS i c h u a nP e o p l e SH o s p i t a l 。C h e n g d u6 1 0 0 7 2 ，C h i n a C o r r e s p o n d i n ga u t h o r E - m a i lzx u c g c d l 2 0 c o r n A b s t r a c t 0 b j e c t i v eT os t u d yt h ee f f e c to fd e x r a z o x a n ei np r e v e n t i n gd o x o r u b i c i n - i n d u

6、 c e dc a r d i o t o x i c i t yi n r a b b i t m o d e l sa n di t sm e c h a n i s m M e t h o d s T h i r t yo n eN e wZ e a l a n dw h i t er a b b i t sw e r er a n d o m l yd i v i d e di n t ot w o g r o u p s ，d o x o r u b i e i n ( D O X ) g r o u pa n dd o x o r u b i c i n + d e x r a z

7、 o x a n eg r o u p T h ec a r d i o t o x i c i t yw a sa s s e s s e db y m e a s u r i n gs e r u ms u p e r o x i d ed i s m u t a s e ( S O D ) ，m a l o n d i a l d e h y d e ( M D A ) ， c a r d i a ct r o p o n i nI ( c T n I ) ，b r a i n n a t r i u r e t i cp e p t i d e ( B N P ) ，l e f tv

8、e n t r i c u l a re j e c t i o nf u n c t i o n ( L V E F ) ，a n dl e f tv e n t r i c u l a rf r a c t i o n a ls h o r t e n i n g ( L V F S ) ，b e f o r ea n d4a n d1 0w e e k sa f t e ri n t e r v e n t i o n P a t h o l o g i e a lc h a n g e si nc a r d i a ct i s s u e sa n dt h ea p o p t

9、o s i so f m y o c a r d i a lc e l l sw e r ee x a m i n e da tt h ee n do ft h ee x p e r i m e n t R e s u l t s D o x o r u b i c i ni n e r e a s e ds e r u mM D A ，c T n I a n dB N Pa n dd e c r e a s e dS O D ，L V E Fa n dL V F S ( P 0 0 5 ) D e x r a z o x a n e ( D E X ) i n h i b i t e dt

10、h ei n c r e a s eo fM D A ， e T n la n dB N P ，a n dt h ed e c r e a s eo fL V E Fa n dL V F S ( P O 0 5 ) 。 实验前，各组体质量比较差异无统计学意义 ( P O 0 5 ) 。用药后4 周末时，D O X 组较用药前增 加( P 0 0 5 ) ，较用药后4 周末降低( P 0 0 5 ) ，见表1 。 2 2血清s o D 、M D A 、c T B I 和B N P 变化 由表1 可见，用药前两组血清S O D 、M D A 、 c T n I 和B N P 比较差异无统计学意义(

11、 P 0 0 5 ) 。 第1 0 周末时，D O X 组血清S O D 活性降低，M D A 含 量增加( P 0 0 5 ) ；D O X + D E X 组血清S O D 活性 较给药前降低( P 0 0 5 ) ，M D A 含量无明显变化。 第4 周末时，两组血清c T n I 及B N P 均高于给药前 水平( P 均 0 0 5 ) 。第1 0 周末时，两组血清c T n I 和B N P 进一步升高，但D O X + D E X 组血清c T n I 和B N P 浓度升高幅度均低于D O X 组( P 0 0 5 ) 。第4 周末和第8 周末 时，两组超声指标较给药前差异无统

12、计学意义( P 0 0 5 ) ；两组间比较，各指标差异均无统计学意义( P 0 0 5 ) 。第1 0 周末时，D O X 组L V E F 、L V F S 比 给药前降低( P O 0 5 ) ，没有明显的心室扩 张及心包积液的出现。两组间比较，D O X + D E X 组 比D O X 组L V E F 、L V F S 升高( P 0 0 5 ) ，见表2 。 2 4 心肌病理学改变 裹1实验前后两组S O D 、M D A 、c T n l 及B N P 比较 l a b e l1 C o m p a r i s o no fS O D M D A e T n la n dB N

13、 Pb e t w e e nt h et w og r o u p so fr a b b i t s P O 0 5 V Sb e f o r et h ea d m i n i s t r a t i o n , P 0 0 5 ，v 5w e e k4a f t e rt h ea d m l n s t r a t i o n i # P 0 0 5 ，V SD O Xg r o u p 囊2 两组心脏超声指标比较 T a b l e 2C o m p a r i s o no te c h o c a r d i o g r a mb e t w e e nt h et w og

14、r o u p so fr a b b i t s H R lH e a r tr a t e j - P 0 0 5 ，v sb e f o r et h ea d m i n i s t r a t i o n ；# P 0 0 5 ，V BD O Xg r o u p 光镜下，D O X 组大多数心肌细胞出现不同程度 的空泡变性与水肿，细胞间隙明显增宽，大量炎性细 胞浸润；受累较重的心肌细胞溶解消失，呈片状坏 死，可见继发性间质纤维化( 图1 A ) 。D O X + D E X 组可见灶性心肌细胞溶解，有不同程度的空泡变性 与水肿，伴炎性细胞浸润，但病变程度较D O X 组明 显减轻(

15、 图1 B ) 。D O X 组病理积分为2 0 5 士0 3 2 ， 高于D O X + D E X 组的1 6 1 士0 4 2 ( P o 0 5 ) 。 2 5 心肌细胞凋亡 凋亡细胞的胞核呈红色颗粒状。正常兔心肌细 胞凋亡发生率很低，静脉注射D O X 后，凋亡细胞明 显增加( 图2 A ) 。D O X 组凋亡指数为( 2 0 5 士 0 4 8 ) ；D O X 十D E X 组( 图2 B ) 凋亡指数为( 1 0 4 土0 4 6 ) ，明显低于D O X 组( P 0 0 5 ) 。 田I两组兔用药后l O 周末心肌病理形态学变化既X 4 0 0 啊2 两组兔心肌细胞凋亡T

16、 U N E L 4 0 0 F i g1C o m p a r i s o no fm o r p h o t o g yo fm y o c a r d i a lt W b e t w e e nt h et w og r o u p s H EX4 0 0 F i g2C o m p a r i s o no fa p o p t o s i so fm y o c a r d i a l c e l l sb e t w e e nt h et w og r o u p s T U N E LX 4 0 0 A lD O Xg r o u p ；B lD O X + D E Xg r

17、 o u p 万方数据 JS i c h u a nU n i v ( M e dS c iE d i ) V 0 1 4 1N o 12 0 1 0 3 讨论 阿霉素具有抗肿瘤谱广、作用强的特点。其在 临床肿瘤化疗的地位和作用到目前为止是不可替代 的。但阿霉素的毒性较大，除产生恶心、呕吐、骨髓 抑制等副作用外，还可引起与剂量有关的心脏毒性。 右丙亚胺已被国外大量动物及临床研究证明有明确 的抗心脏毒性作用 2 叫 ，但其作用机制尚不十分清 楚，国内也无文献报道。本研究在建立阿霉素致心 肌损伤的动物模型的基础上，用右丙亚胺干预治疗， 观察其对心肌的保护作用并探讨其作用机制。 本研究发现，D O

18、X 组给药后实验兔逐渐出现精 神变差、进食减少、活动缓慢、毛发脱落、眼分泌物增 多，部分出现腹泻、甚至死亡，尤其是实验前4 周该 组兔子死亡率较高，可能与阿霉素引起的骨髓抑制、 腹泻等毒副作用有关。另外，当时天气寒冷、因检查 搬运也可能是影响因素之一，因解剖这部分兔子并 未发现明显异常。而实验后期尸检则发现部分兔子 出现心腔变大，心室壁变薄，证明该组实验兔后期的 死亡可能与阿霉素引起的扩张性心肌病有关。 D O X 组兔实验中期体质量较前增加，而部分实验兔 进食量却减少，精神变差，推测可能与阿霉素引起心 功能下降，水钠储留有关；实验后期该组兔精神萎 靡，食量进一步减少、活动缓慢，体质量逐渐下降

19、。 D O X + D E X 组在实验前期，部分实验兔有食欲减退 及腹泻现象，死亡主要集中在前4 周，解剖发现部分 兔子有少量腹腔积液，考虑与右丙亚胺腹腔注射引 起腹腔感染有关。自第5 周起将右丙亚胺改为静脉 注射后，该组一般情况好转，腹泻及死亡率明显降 低，精神、食欲、活动能力均优于D O X 组。该组体 质量与给药前比较无明显变化，推测与右丙亚胺减 轻阿霉素所致的心肌损伤有关。两组死亡率比较差 异并无统计学意义。 本研究中，我们采用超声心动图仪检测兔心功 能变化情况，作为判断模型建立成功与否的指标。 我们发现D O X 组兔第4 、8 周末时L V E F 、L V F S 与 实验前对

20、比均元明显差异，在第1 0 周末时D O X 组 L V E D D 、L V E S D 比给药前增加，而L V E F 、L V F S 与给药前比较则显著降低，并有1 只兔子出现心包 积液，这与最后的心肌病理结果相符，提示阿霉素所 致兔心肌损伤模型成功建立。通过比较发现，D O X + D E X 组无明显的心室扩张，亦无心包积液出现， L V E F 、L V F S 明显高于D O X 组，提示D O X + D E X 组心功能明显优于D O X 组。 近年研究发现，c T n I 及c T n T 作为心肌损伤标 志物，主要用于各种心肌损伤( 急性冠状动脉综合 征、心肌炎、心肌创

21、伤、充血性心力衰竭等) 的诊断和 预后判断。A d a m c o v a 等 5 3 通过动物体内外实验证 明，c T n I 的相对分子质量小于c T n T ，在心肌损伤时 c T n I 比c T n T 更早释放人血；同时，推测c T n l 的蛋 白水解过程可能与心力衰竭的发生有关。所以， c T n I 作为蒽环类药物心脏损伤的监测指标更为适 宜。B N P 是由心脏心室合成分泌的短肽激素，在心 室负荷过重或扩张时分泌增加，可较敏感地反映心 室功能的改变。目前研究证明，患者应用大剂量化 疗后，在左心室功能障碍发生之前，B N P 水平就可 升高 6 。因此，可通过检测血清中B N

22、 P 的水平，了 解患者使用蒽环类化疗药物后早期心脏受损的程 度，评估其治疗效果和判断预后情况。 我们的研究发现，使用阿霉素后第4 周末兔血 清c T n I 和B N P 浓度即出现升高，第1 0 周末时升高 更加明显。提示血清c T n I 和B N P 水平在一定程度 上能反映心功能的变化情况，尤其是它们在心脏损 伤早期即出现升高，以此可将其作为临床上判断蒽 环类化疗药物致心脏损害的早期监测指标。在使用 阿霉素的基础上加用右丙亚胺后，血清c T n I 和 B N P 浓度升高幅度明显低于单用阿霉素，进一步提 示D O X + D E X 组心功能优于D O X 组。 目前，心肌组织活检

23、仍是评价蒽环类药物导致 心脏损害的金标准。本实验中，光镜下观察到D O X 组可见大多数心肌细胞出现不同程度的空泡变性与 水肿，细胞间隙明显增宽，大量炎性细胞浸润；受累 较重的心肌细胞溶解消失，呈片状坏死，可见继发性 间质纤维化，与文献描述一致，完全符合阿霉素性心 肌病的改变E l , r 3 。而D O X + D E X 组光镜下仅见部 分心肌细胞空泡变性和水肿，伴有炎性细胞浸润，心 肌呈小灶性坏死，病理积分明显低于D O X 组。提 示D O X + D E X 组心肌病理损害明显轻于D o X 组。 目前研究认为，蒽环类药物引起的心肌损伤机 制与其产生的氧化应激反应及细胞凋亡有关 8

24、9 。 在本实验中，D O X 组给药后血清S o D 活性明显降 低。M D A 含量明显升高，提示阿霉素可以降低兔体 内清除自由基的能力，产生过多的脂质过氧化产物， 导致心肌细胞损伤。以往的研究发现，右丙亚胺是 一种非极性化合物，易穿透细胞膜，在体内很快水解 产生一种开环螯合剂A D R 一9 2 5 ，这种水解产物能与 多种金属离子产生螯合作用，从而去除蒽环一铁螯合 物中的三价铁离子，减少位点特异性氧自由基的产 万方数据 2 8四川大学学报( 医学版) 2 0 1 0 年第4 I 卷第1 期 生，进而抑制蒽环类药物的心脏毒性 1 们。本实验 中，给予右丙亚胺干预治疗后，血清S O D 活

25、性较给 药前略有降低，M D A 含量无明显改变，并低于D O X 组，说明右丙亚胺在一定程度上能减少氧自由基的 产生，降低脂质过氧化产物含量，但并不能提高体内 清除t l 由基的酶水平。这也提示右丙亚胺保护心肌 的机理并不是通过提高清除自由基的酶的活性实现 的。此外，D O X + D E X 组心肌凋亡指数也明显低于 D O X 组，推测右丙亚胺还能通过调节阿霉索引起的 心肌细胞凋亡机制来改善心肌的病理损伤。 从我们的动物研究中可以看出，右丙亚胺能减 轻或延缓阿霉素产生的心脏毒性，是一个很好的心 脏保护剂。但目前右丙亚胺对心脏保护作用的机制 仍未完全阐明，还有待于进一步的研究。 2 3 参

26、考文献 4 5 6 7 8 D r a g o j e v i c - S i m i cV M 。D o b r i eS L ，B o k o n j i cD R 。e ta 1 9 A m i f o s t i n ep r o t e c t i o na g a i n s td o x o r u b i c i nc a r d i o t o x i c i t yi n r a t s A n t i c a n c e rD r u g s ，2 0 0 4 ；1 5 ( 2 ) ：1 6 9 - 1 7 8 S i m u n e kT ，K l i m t o v

27、al ，K a p l a n o v aJ ，e ta 1 R a b b i tm o d e lf o r 1 0 i n 耐t s t u d yo fa n t h r a c y c l i n e - i n d u c e dh e a r tf a i l u r ea n df o rt h e e v a l u a t i o no fp r o t e c t i v ea g e n t s E u rJH e a r tF a i l ，2 0 0 4 1 6 ( 4 ) l 3 7 7 - 3 8 7 L e b r e c h tD ，G e i s tA 。

28、K e t e l s e nU P “4 Z D e x r a z o x a n e ( 上接第1 4 页) 8H o u c h i n sJ P Y a b eT 。M c S h e r r yC ，e ta 1 D N As e q u e n c e a n a l y s i so fN K G 2 。af a m i l yo fr e l a t e de D N Ac l o n e se n c o d i n g t y p eI Ii n t e g r a lm e m b r a n ep r o t e i n so nh u m a nn a t u r

29、a lk i l l e r c e l l s JE x pM e d ，1 9 9 1l1 7 3 ( 4 ) l1 0 1 7 - 1 0 2 0 9J a m i e s o nA M ，D i e f e n b a c hA ，M c ：M a h o nC W 。e ta 1 T h cr o l e o ft h eN K G 2 Di m m u n o r e c e p t o ri ni m m u n ec e l la c t i v a t i o na n d n a t u r a lk i l l i n g I m m u n i t y ，2 0 0 2

30、 1 1 7 ( 1 ) 1 1 9 - 2 9 1 0 马凌娣蒋纪恺自然杀伤细胞受体家族N K G 2 D 研究进展国 外医学t 生理、病理科学与临床分册2 0 0 3 ，2 3 ( 4 ) , 4 2 5 - 4 2 7 1 1G r o hV ，R h i n e h a r tR ，S e c h i s tH 。e ta 1 B r o a dt u m o r - a s s o c i a t e re x p r e s s i o na n dr e c o g n i t i o nb yt u m o r - d e r i v e dg dT 1 3 1 4 p r e

31、 v e n t sd o x o r u b i c i n - i n d u c e dl o n g - t e r mc a r d i o t o x i c i t ya n d p r o t e c t sm y o c a r d i a lm i t o c h o n d r i af r o mg e n e t i ca n df u n c t i o n a l l e s i o n si nr a t s B rJP h a r m a c o l ，2 0 0 7 1 1 5 1 ( 6 ) 1 7 7 1 - 7 7 8 P l a n d eJ P l

32、 a t e lD 。T a r i o s s eL ，e ta 1 E x p e r i m e n t a ls t u d yo f d e x r a z o x a n e - a n t h r a c y c l i n ec o m b i n a t i o n su s i n gt h em o d e lo f i s o l a t e dp e d u s e dr a th e a r t T o x i c o IL e t t 2 0 0 6 1 1 5 1 ( 1 ) 1 3 7 - 4 2 A d a m c o v aM 。S i m u n e k

33、T 。K a i s e r o v aH 。e t a l I nv i t r oa n di n “t 岫e x a m i n a t i o no fc a r d i a ct r o p o n i n sa sb i o c h e m i c a lm a r k e r so f d r u g - i n d u c e dc a r d i o t o x i c i t y T o x i c o l o g y ，2 0 0 7I2 3 7 ( 1 - 3 ) ：2 1 8 2 2 8 Y e hE T T o n gA T 。L e n i h a nD J 甜a

34、 1 C a r d i o v a s c u l a r c o m p l i c a t i o n so fc a n c e rt h e r a p y sd i a g n o s i s p a t h o g e n e s i s 。a n d m a n a g e m e n t C i r c u l a t i o n 2 0 0 4 ，1 0 9 ( 2 5 ) 3 1 2 2 3 1 3 1 H a l eJ P ，L e w i sU A n t h r a e y c l i n e s , c a r d i o t o x i c i t ya n d

35、i t s p r e v e n t i o n A r c hD i sC h i l d ，1 9 9 41 7 1 ( 5 ) 1 4 5 7 - 4 6 2 K w o kJ C R i c h a r d s o nD R A n t h r a c y c l i n e si n d u c ea c c u m u l a t i o n o fi r o ni nf e r r i t i ni nm y o c a r d i a la n dn e o p l a s t i cc e l l sIi n h i b i t i o n o ft h ef e r r

36、i t i ni r o nm o b i l i z a t i o np a t h w a y M o lP h a r m a c o l 2 0 0 3 ；6 3 ( 4 ) 1 8 4 9 8 6 1 W uS ，K oY S T e n gM S ，以a 1 A d r i a m y c i n - i n d u c e d e a r d i o m y o c y t ea n de n d o t h e l i a lc d la p o p t o a i s ：i nv i t r oa n di n v i v os t u d i e s JM o IC e

37、l lC a r d i o l ，2 0 0 2 1 3 4 ( 1 2 ) 1 1 5 9 5 - 1 6 0 7 W e i s sG 。L o y e v s k yM tG o r d e u kV R D e x r a z o x a n e ( I C R F - 1 8 7 ) G e nP h a r m a c 0 1 1 9 9 9 ；3 2 ( 1 ) ：1 5 5 - 1 5 8 ( 2 0 0 9 0 6 1 7 收穑，2 0 0 9 1 0 一1 2 修回) 编辑沈进 c e l l so fM l C Aa n dM 1 C B P r o cN a t lA

38、 c a dS c iUSA ，1 9 9 9 ，9 6 ( 1 2 ) t6 8 7 9 6 8 8 4 丁军颖，王润田人M I C A 基因多态性和表达特性与肿瘤的关 系现代免疫学，2 0 0 7 1 2 7 ( 2 ) 1 1 6 5 - 1 6 8 张彩，冯进渡，王郡甫等膜型分泌型M I C A 对N K 细胞受 体N K G 2 D 的相反调节效应及其对N K 细胞受体谱的影响中 华徽生物学和免疫学杂志，2 0 0 4 ；2 4 ( 2 ) ，1 0 7 - 1 1 1 R a u l e tD H R o l e so ft h eN K G 2 Di m m u n o r e c e p t o ra n di t s f i g a n d s N a tR e vI m m u n o l ，2 0 0 3 1 3 ( 1 ) ：7 8 1 - 7 9 0 ( 2 0 0 9 一0 4 一0 9 收穑。2 0 0 9 一0 8 1 9 修回) 编辑余琳 万方数据